Relvar ellipta 184 microgrammes / 22 microgrammes de poudre pour inhalation, pré-distribués


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Relvar Ellipta 184 microgrammes / 22 microgrammes de poudre pour inhalation, pré-distribués

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque inhalation unique fournit une dose délivrée (la dose quittant l’embouchure) de 184 microgrammes de furoate de fluticasone et 22 microgrammes de vilantérol (sous forme de trifénatate). Ceci correspond à une dose pré-distribuée de 200 microgrammes de furoate de fluticasone et de 25 microgrammes de vilanterol (sous forme de trifénatate).

Excipients à effet connu :

Chaque dose administrée contient environ 25 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour inhalation, pré-distribuée

(Poudre d’inhalation).

Poudre blanche dans un inhalateur gris clair avec un couvre-bec jaune et un compteur de doses.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Asthme

Relvar Ellipta est indiqué pour le traitement régulier de l’asthme chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus dans les cas où l’utilisation d’un médicament combiné (bêta 2 -agoniste à action prolongée et corticoïde inhalé) est appropriée:

• les patients ne sont pas suffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et «au besoin» par inhalation de bêta- 2 agonistes à courte durée d’action.

• les patients sont déjà suffisamment contrôlés à la fois par les corticostéroïdes inhalés et les bêta 2 -agonistes à longue durée d’action.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Asthme

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Une inhalation de Relvar Ellipta 184/22 microgrammes une fois par jour.

Les patients éprouvent habituellement une amélioration de la fonction pulmonaire dans les 15 minutes suivant l’inhalation de Relvar Ellipta.

Cependant, le patient doit être informé qu’un usage quotidien régulier est nécessaire pour maintenir le contrôle des symptômes de l’asthme et que l’utilisation doit être poursuivie même lorsqu’elle est asymptomatique.

Si des symptômes apparaissent entre les doses, un bêta 2 -agoniste à courte durée d’action inhalé doit être pris pour un soulagement immédiat.

Une dose initiale de Relvar Ellipta de 92/22 microgrammes doit être envisagée chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus qui ont besoin d’une dose faible à moyenne de corticostéroïde inhalé en association avec un bêta 2 -agoniste à longue durée d’action. Si les patients sont insuffisamment contrôlés sur Relvar Ellipta 92/22 microgrammes, la dose peut être augmentée à 184/22 microgrammes, ce qui peut apporter une amélioration supplémentaire dans le contrôle de l’asthme.

Les patients doivent être régulièrement réévalués par un professionnel de la santé afin que la concentration de furoate / vilantérol de fluticasone qu’ils reçoivent reste optimale et ne soit modifiée que sur avis médical. La dose doit être ajustée à la dose la plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace des symptômes.

Relvar Ellipta 184/22 microgrammes devrait être envisagé chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus qui ont besoin d’une dose plus élevée de corticostéroïdes inhalés en association avec un bêta 2 -agoniste à longue durée d’action.

La dose maximale recommandée est Relvar Ellipta 184/22 microgrammes une fois par jour.

Les patients souffrant d’asthme devraient recevoir la dose de Relvar Ellipta contenant la posologie appropriée de furoate de fluticasone (FF) pour la gravité de leur maladie. Les prescripteurs doivent savoir que chez les patients asthmatiques, le furoate de fluticasone (FF) 100 microgrammes une fois par jour équivaut approximativement au propionate de fluticasone (PF) 250 microgrammes deux fois par jour, tandis que 200 microgrammes une fois par jour équivaut approximativement à 500 microgrammes FP deux fois par jour.

Enfants de moins de 12 ans

L’innocuité et l’efficacité de Relvar Ellipta chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies dans l’indication de l’asthme.

Aucune donnée disponible

Populations spéciales

Patients âgés (> 65 ans)

Aucun ajustement de la dose n’est requis dans cette population (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis dans cette population (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Des études chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère ont montré une augmentation de l’exposition systémique au furoate de fluticasone (C max et ASC) (voir rubrique 5.2).

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de corticoïdes aux patients présentant une insuffisance hépatique et présentant un risque plus élevé d’effets indésirables systémiques associés aux corticostéroïdes.

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la dose maximale est de 92/22 microgrammes (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Relvar Ellipta est pour inhalation seulement.

Il devrait être administré à la même heure de la journée, chaque jour.

La décision finale sur le dosage du soir ou du matin devrait être laissée à la discrétion du médecin.

Si une dose est manquée, la prochaine dose doit être prise à l’heure habituelle le jour suivant.

S’il est conservé dans un réfrigérateur, l’inhalateur devrait pouvoir revenir à la température ambiante pendant au moins une heure avant d’être utilisé.

Lorsque l’inhalateur est utilisé pour la première fois, il n’est pas nécessaire de vérifier qu’il fonctionne correctement et de le préparer pour une utilisation particulière. Les instructions étape par étape doivent être suivies.

L’inhalateur Ellipta est conditionné dans un plateau contenant un sachet déshydratant pour réduire l’humidité. Le sachet déshydratant doit être jeté et il ne doit pas être ouvert, mangé ou inhalé.

Le patient doit être avisé de ne pas ouvrir le plateau jusqu’à ce qu’il soit prêt à inhaler une dose.

Lorsque l’inhalateur est sorti de son plateau, il sera en position “fermée”. La date «Rejeter par» doit être inscrite sur l’étiquette de l’inhalateur dans l’espace prévu. La date “Rejeter par” est de 6 semaines à compter de la date d’ouverture du plateau. Après cette date, l’inhalateur ne devrait plus être utilisé. Le plateau peut être jeté après la première ouverture.

Après inhalation, les patients doivent se rincer la bouche avec de l’eau sans avaler.

Les instructions étape par étape indiquées ci-dessous pour l’inhalateur Ellipta à 30 doses (30 jours) s’appliquent également à l’inhalateur Ellipta à 14 doses (14 jours).

Mode d’emploi

1. Lisez ceci avant de commencer

Si le couvercle de l’inhalateur est ouvert et fermé sans inhaler le médicament, la dose sera perdue. La dose perdue sera fermement maintenue à l’intérieur de l’inhalateur, mais il ne sera plus disponible pour être inhalée.

Il n’est pas possible de prendre accidentellement des médicaments supplémentaires ou une double dose en une seule inhalation.

2. Comment préparer une dose

Ouvrez le couvercle lorsque vous êtes prêt à prendre une dose. Ne secouez pas l’inhalateur.

Faites glisser le couvercle vers le bas jusqu’à ce que vous entendiez un « clic ».

Le médicament est maintenant prêt à être inhalé. Le compteur de dose décompte de 1 pour confirmer.

Si le compteur de dose ne décompte pas lorsque vous entendez le ‘ clic ‘, l’inhalateur ne délivrera pas de médicament. Rapportez-le à un pharmacien pour obtenir des conseils.

3. Comment inhaler le médicament

Tenez l’inhalateur loin de votre bouche et expirez autant que possible.

Ne pas expirer dans l’inhalateur.

Mettez l’embouchure entre vos lèvres et fermez vos lèvres fermement autour d’elle.

Ne bloquez pas les bouches d’aération avec vos doigts.

Prenez une respiration longue, régulière et profonde. Maintenez cette respiration aussi longtemps que possible (au moins 3-4 secondes).

• Retirez l’inhalateur de votre bouche.

• Expirez lentement et doucement.

Il peut ne pas être possible de goûter ou de sentir le médicament, même en utilisant correctement l’inhalateur.

Si vous voulez nettoyer l’embouchure, utilisez un mouchoir sec avant de fermer le couvercle.

4. Fermez l’inhalateur et rincez-vous la bouche

Faites glisser le couvercle vers le haut aussi loin que possible pour couvrir l’embouchure.

Rincez-vous la bouche avec de l’eau après avoir utilisé l’inhalateur, ne pas avaler.

Cela le rendra moins susceptible de développer une douleur à la bouche ou à la gorge en tant qu’effets secondaires.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Détérioration de la maladie

Le furoate de fluticasone / vilanterol ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes aigus de l’asthme, pour lesquels un bronchodilatateur à courte durée d’action est requis. L’utilisation croissante de bronchodilatateurs à courte durée d’action pour soulager les symptômes indique une détérioration du contrôle et les patients doivent être examinés par un médecin.

Les patients ne doivent pas interrompre le traitement par le furoate de fluticasone / vilantérol dans l’asthme, sans la supervision d’un médecin, car les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.

Des événements indésirables et des exacerbations liés à l’asthme peuvent survenir pendant le traitement par furoate de fluticasone / vilantérol. Les patients doivent être invités à poursuivre le traitement mais à consulter un médecin si les symptômes d’asthme restent incontrôlés ou s’aggravent après le début du traitement par Relvar Ellipta.

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante après l’administration. Cela devrait être traité immédiatement avec un bronchodilatateur inhalé à action rapide. Relvar Ellipta doit être interrompu immédiatement, le patient doit être évalué et un traitement alternatif doit être instauré si nécessaire.

Effets cardiovasculaires

Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques, par exemple une tachycardie supraventriculaire et des extrasystoles, peuvent être observés avec des médicaments sympathomimétiques tels que Relvar Ellipta. Dans une étude contrôlée contre placebo chez des sujets modérément atteints de BPCO et ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou un risque accru de maladie cardiovasculaire, il n’y a pas eu d’augmentation du risque d’événements cardiovasculaires chez les patients traités par furoate de fluticasone / vilantérol (voir rubrique 5.1). Cependant, le furoate / vilantérol de fluticasone doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère ou des anomalies du rythme cardiaque, une thyrotoxicose, une hypokaliémie non corrigée ou des patients prédisposés à de faibles taux de potassium sérique.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, la dose de 92/22 microgrammes doit être utilisée et les patients doivent être surveillés pour des effets indésirables systémiques liés aux corticoïdes (voir rubrique 5.2).

Effets systémiques corticostéroïdes

Des effets systémiques peuvent survenir avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier à fortes doses prescrites pendant de longues périodes. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire qu’avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles comprennent le syndrome de Cushing, les symptômes cushingoïdes, la suppression des surrénales, la diminution de la densité minérale osseuse, le retard de croissance chez les enfants et les adolescents, la cataracte et le glaucome et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux: hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression. ou agression (en particulier chez les enfants).

Le furoate de fluticasone / vilantérol doit être administré avec prudence chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire ou chez les patients souffrant d’infections chroniques ou non traitées.

Perturbation visuelle

Des troubles visuels peuvent être signalés avec l’utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques. Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision floue ou d’autres troubles visuels, le patient devrait être référé à un ophtalmologiste pour évaluation des causes possibles pouvant inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) qui ont été rapportés après l’utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.

Hyperglycémie

Des cas d’augmentation de la glycémie ont été signalés chez des patients diabétiques, ce qui devrait être pris en compte lors de la prescription à des patients ayant des antécédents de diabète sucré.

Pneumonie chez les patients atteints de BPCO

Une augmentation de l’incidence de la pneumonie, y compris la pneumonie nécessitant une hospitalisation, a été observée chez les patients atteints de BPCO recevant des corticostéroïdes inhalés. Il y a des preuves d’un risque accru de pneumonie avec l’augmentation de la dose de stéroïdes, mais cela n’a pas été démontré de manière concluante dans toutes les études.

Il n’y a aucune preuve clinique concluante pour les différences intra-classe dans l’ampleur du risque de pneumonie entre les corticostéroïdes inhalés.

Les médecins doivent rester vigilants face au développement possible d’une pneumonie chez les patients atteints de MPOC, car les caractéristiques cliniques de ces infections chevauchent les symptômes d’exacerbation de la MPOC.

Les facteurs de risque de pneumonie chez les patients atteints de MPOC comprennent le tabagisme actuel, âge avancé, faible indice de masse corporelle (IMC) et BPCO sévère.

Relvar Ellipta 184/22 microgrammes n’est pas indiqué chez les patients atteints de BPCO. Il n’y a pas d’avantage supplémentaire de la dose de 184/22 microgrammes par rapport à la dose de 92/22 microgrammes et il existe un risque potentiel accru de réactions indésirables systémiques liées aux corticoïdes (voir rubrique 4.8).

Pneumonie chez les patients asthmatiques

L’incidence de la pneumonie chez les patients asthmatiques était courante à la dose la plus élevée. L’incidence de la pneumonie chez les patients asthmatiques prenant du furoate de fluticasone / vilantérol 184/22 microgrammes était numériquement plus élevée que chez ceux recevant du furoate de fluticasone / vilantérol 92/22 microgrammes ou un placebo (voir rubrique 4.8). Aucun facteur de risque n’a été identifié.

Excipients

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les interactions médicamenteuses cliniquement significatives médiées par le furoate de fluticasone / vilantérol à des doses cliniques sont considérées comme improbables en raison des faibles concentrations plasmatiques obtenues après l’administration inhalée.

Interaction avec les bêta-bloquants

Les bêta 2 -adrénergiques peuvent affaiblir ou antagoniser l’effet des agonistes bêta 2 -adrénergiques. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs bêta 2 -adrénergiques non sélectifs et sélectifs doit être évitée, sauf si des raisons impérieuses justifient leur utilisation.

Interaction avec les inhibiteurs du CYP3A4

Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont tous deux éliminés rapidement par un métabolisme de premier passage extensif médié par l’enzyme hépatique CYP3A4.

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (p. Ex. Kétoconazole, ritonavir, produits contenant du cobicistat), car il existe un risque d’exposition systémique accrue au furoate de fluticasone et au vilantérol. L’administration concomitante doit être évitée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque accru d’effets indésirables systémiques liés aux corticostéroïdes, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Une étude d’interaction médicamenteuse CYP3A4 à doses répétées a été réalisée chez des sujets sains avec l’association furoate de fluticasone / vilantérol (184/22 microgrammes) et l’inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg). La co-administration a augmenté l’ASC moyenne (0-24) et la C max du furoate de fluticasone de 36% et de 33%, respectivement. L’augmentation de l’exposition au furoate de fluticasone a été associée à une réduction de 27% du cortisol sérique moyen pondéré de 0-24 heures. La co-administration a augmenté l’ASC moyenne du vilantérol (0-t) et la Cmax 65% et 22%, respectivement. L’augmentation de l’exposition au vilanterol n’a pas été associée à une augmentation des effets systémiques liés à l’agoniste bêta 2 sur la fréquence cardiaque, le potassium sanguin ou l’intervalle QTcF.

Interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P

Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont tous deux des substrats de la glycoprotéine P (P-gp). Une étude de pharmacologie clinique chez des sujets sains avec du vilantérol co-administré et de la P-gp puissante et de l’inhibiteur modéré du CYP3A4 verapamil n’a pas montré d’effet significatif sur la pharmacocinétique du vilantérol. Des études de pharmacologie clinique avec un inhibiteur spécifique de la gp-P et le furoate de fluticasone n’ont pas été menées.

Médicaments sympathomimétiques

L’administration concomitante d’autres médicaments sympathomimétiques (seuls ou en association) peut potentialiser les effets indésirables du furoate de fluticasone / vilantérol. Relvar Ellipta ne doit pas être utilisé en association avec d’autres agonistes bêta 2 -adrénergiques à action prolongée ou des médicaments contenant des agonistes bêta 2 -adrénergiques à action prolongée.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des études chez l’animal ont montré une toxicité reproductive à des expositions qui ne sont pas cliniquement pertinentes (voir section 5.3). Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du furoate de fluticasone et du trifénatate de vilantérol chez la femme enceinte.

L’administration de furoate de fluticasone / vilantérol aux femmes enceintes ne devrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur à tout risque possible pour le fœtus.

Allaitement maternel

Les informations sur l’excrétion du furoate de fluticasone ou du trifénatate de vilantérol et / ou de ses métabolites dans le lait maternel sont insuffisantes. Cependant, d’autres corticoïdes et bêta- 2- agonistes sont détectés dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons allaités ne peut être exclu.

Une décision doit être prise d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par furoate de fluticasone / vilantérol en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur la fertilité chez les humains. Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet du furoate de fluticasone / du trifénatate de vilantérol sur la fertilité (voir rubrique 5.3) .

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le furoate de fluticasone ou le vilantérol n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données provenant de grands essais cliniques sur l’asthme et la MPOC ont été utilisées pour déterminer la fréquence des effets indésirables associés au furoate de fluticasone / au vilantérol. Dans le programme de développement clinique sur l’asthme, un total de 7 034 patients ont été inclus dans une évaluation intégrée des effets indésirables. Dans le programme de développement clinique de la MPOC, 6 237 sujets ont été inclus dans une évaluation intégrée des effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le furoate de fluticasone et le vilantérol ont été les céphalées et la rhinopharyngite. À l’exception de la pneumonie et des fractures, le profil d’innocuité était similaire chez les patients souffrant d’asthme et de MPOC. Au cours des études cliniques, la pneumonie et les fractures étaient plus fréquemment observées chez les patients atteints de MPOC.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par classe d’organe systémique et par fréquence. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences: très fréquente (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rares (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe de système

Effets indésirables)

La fréquence

Infections et infestations

Pneumonie*

Infection des voies respiratoires supérieures

Bronchite

Grippe

Candidose de la bouche et de la gorge

Commun

Troubles du système immunitaire

Les réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie, l’angio-œdème, les éruptions cutanées et l’urticaire.

Rare

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Tremblement

Très commun

Rare

Troubles oculaires

Vision floue (voir section 4.4)

Rare

Troubles psychiatriques

Anxiété

Rare

Troubles cardiaques

Extrasystoles

Palpitations

Tachycardie

Rare

Rare

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Nasopharyngite

Bronchospasme paradoxal

Douleur oropharyngée

Sinusite

Pharyngite

Rhinite

La toux

Dysphonie

Très commun

Rare

Commun

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Commun

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Mal au dos

Fractures **

Spasmes musculaires

Commun

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

Commun

*, ** Voir ci-dessous «Description des effets indésirables sélectionnés»

* Pneumonie (voir rubrique 4.4)

Dans une analyse intégrée des deux études répétées d’un an chez les patients atteints de BPCO modérée à sévère (VEMS moyen prédite post-bronchodilatateur de 45%, écart-type (ET) de 13%) avec exacerbation l’année précédente (n = 3255), le nombre d’événements de pneumonie pour 1000 patients années était de 97,9 avec FF / VI 184/22, 85,7 dans le FF / VI 92/22 et 42,3 dans le groupe VI 22. Pour la pneumonie grave, le nombre correspondant d’événements pour 1000 années-patients était respectivement de 33,6, 35,5 et 7,6, tandis que pour les pneumonies graves, les événements correspondants pour 1000 années-patients étaient de 35,1 pour FF / VI 184/22, 42,9 avec FF / VI 92/22 , 12,1 avec VI 22. Enfin, les cas de pneumonie mortelle corrigés de l’exposition étaient de 8,8 pour FF / VI 184/22 contre 1,5 pour FF / VI 92/22 et 0 pour VI 22.

Dans une étude contrôlée contre placebo (SUMMIT) chez des sujets présentant une BPCO modérée (pourcentage moyen de dépistage post-bronchodilatateur VEMS de 60%, ET 6%), et des antécédents de maladie cardiovasculaire ou un risque accru de maladie cardiovasculaire, l’incidence de pneumonie avec FF / VI, FF, VI et le placebo étaient: événements indésirables (6%, 5%, 4%, 5%); effets indésirables graves (3%, 4%, 3%, 3%); a statué sur les décès liés au traitement attribuables à la pneumonie (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%); les taux ajustés pour l’exposition (pour 1000 années de traitement) étaient: événements indésirables (39,5, 42,4, 27,7, 38,4); événements indésirables graves (22.4, 25.1, 16.4, 22.2); Décès des décès en cours de traitement attribuables à la pneumonie (1,8, 1,5, 0,9, 1,4) respectivement.

Dans une analyse intégrée de 11 études sur l’asthme (7 034 patients), l’incidence de la pneumonie par 1000 années-patients était de 18,4 pour FF / VI 184/22 contre 9,6 pour FF / VI 92/22 et 8,0 dans le groupe placebo.

** Fractures

Dans deux études répétées de 12 mois sur un total de 3 255 patients atteints de MPOC, l’incidence des fractures osseuses était faible dans tous les groupes de traitement, avec une incidence plus élevée dans tous les groupes Relvar Ellipta (2%) que dans le groupe vilanterol 22 microgrammes. %). Bien qu’il y ait eu plus de fractures dans les groupes Relvar Ellipta que dans le groupe vilanterol 22 microgrammes, des fractures typiquement associées à l’utilisation de corticostéroïdes (compression vertébrale / fractures vertébrales thoraco-lombaires, fractures de la hanche et du cotyle) ont été observées chez <1% des Relvar Ellipta et vilanterol bras de traitement.

Pour l’étude SUMMIT, l’incidence de tous les événements de fracture avec FF / VI, FF, VI et le placebo était de 2% dans chaque bras; les fractures couramment associées à l’utilisation du SCI étaient inférieures à 1% dans chaque bras. Les taux corrigés de l’exposition (pour 1 000 années de traitement) pour tous les événements de fracture étaient respectivement de 13,6, 12,8, 13,2 et 11,5; les fractures couramment associées à l’utilisation du SCI étaient de 3,4, 3,9, 2,4 et 2,1 respectivement.

Dans une analyse intégrée de 11 études sur l’asthme (7 034 patients), l’incidence des fractures était <1%, et généralement associée à un traumatisme.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; e-mail:

4.9 Surdosage

Symptômes et signes

Un surdosage de furoate / vilantérol de fluticasone peut produire des signes et des symptômes dus aux actions de chaque composant, y compris celles observées avec un surdosage d’autres bêta 2 -agonistes et compatibles avec les effets connus de la classe des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Traitement

Il n’y a pas de traitement spécifique pour un surdosage de furoate de fluticasone / vilantérol. Si un surdosage se produit, le patient doit être traité de manière symptomatique avec une surveillance appropriée si nécessaire.

Le bêta-bloquant cardiosélectif ne devrait être envisagé que pour les effets de surdosage profonds du vilanterol qui sont cliniquement préoccupants et ne répondent pas aux mesures de soutien. Les médicaments cardiosélectifs bêta-bloquants doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant des antécédents de bronchospasme.

La prise en charge ultérieure doit être telle que cliniquement indiquée ou recommandée par le centre antipoison national, le cas échéant.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments contre les maladies obstructives des voies respiratoires, adrénergiques et autres médicaments contre les maladies obstructives des voies aériennes, code ATC: R03AK10.

Mécanisme d’action

Le furoate de fluticasone et le vilantérol représentent deux classes de médicaments (un corticostéroïde synthétique et un agoniste sélectif à longue durée d’action des récepteurs bêta 2 ).

Effets pharmacodynamiques

Furoate de fluticasone

Le furoate de fluticasone est un corticostéroïde trifluoré synthétique avec une activité anti-inflammatoire puissante. Le mécanisme précis par lequel le furoate de fluticasone affecte l’asthme et les symptômes de la BPCO n’est pas connu. Il a été démontré que les corticostéroïdes ont un large éventail d’actions sur de multiples types de cellules (par exemple les éosinophiles, les macrophages, les lymphocytes) et les médiateurs (par exemple les cytokines et les chimiokines impliquées dans l’inflammation).

Vilanterol trifénatate

Le trifénatate de vilantérol est un agoniste bêta 2 -adrénergique sélectif à longue durée d’action (BALA).

Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta 2 -adrénergiques, y compris le trifénatate de vilantérol, sont au moins en partie attribuables à la stimulation de l’adénylate cyclase intracellulaire, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en 3 ‘, 5’-adénosine cyclique. monophosphate (AMP cyclique). Des niveaux d’AMP cyclique accrus provoquent une relaxation du muscle lisse bronchique et une inhibition de la libération de médiateurs de l’hypersensibilité immédiate des cellules, en particulier des mastocytes.

Des interactions moléculaires se produisent entre les corticostéroïdes et les BALA, les stéroïdes activant le gène bêta 2- récepteur, augmentant le nombre et la sensibilité des récepteurs et les BALA amorce le récepteur glucocorticoïde pour l’activation dépendant des stéroïdes et améliore la translocation nucléaire cellulaire. Ces interactions synergiques sont reflétées dans l’activité anti-inflammatoire accrue, qui a été démontrée in vitro et in vivo dans une gamme de cellules inflammatoires pertinentes à la physiopathologie de l’asthme et de la BPCO. Dans les cellules mononucléées du sang périphérique de sujets atteints de BPCO, un effet anti-inflammatoire plus important a été observé en présence de l’association furoate de fluticasone / vilantérol par rapport au furoate de fluticasone seul à des concentrations atteintes avec des doses cliniques. L’effet anti-inflammatoire amélioré du composant LABA était similaire à celui obtenu avec d’autres combinaisons ICS / LABA.

Efficacité clinique et sécurité

Asthme

Trois études randomisées en double aveugle de phase III (HZA106827, HZA106829 et HZA106837) de durées différentes ont évalué l’innocuité et l’efficacité du furoate de fluticasone / vilantérol chez des patients adultes et adolescents souffrant d’asthme persistant. Tous les sujets utilisaient un CSI (corticostéroïde inhalé) avec ou sans BALA pendant au moins 12 semaines avant la visite 1. Dans HZA106837 tous les patients avaient au moins une exacerbation qui nécessitait un traitement par corticostéroïdes oraux dans l’année précédant la visite 1. HZA106827 était 12 semaines et a évalué l’efficacité du furoate de fluticasone / vilanterol 92/22 microgrammes [n = 201] et FF 92 microgrammes [n = 205]) par rapport au placebo [n = 203], tous administrés une fois par jour. HZA106829 a duré 24 semaines et évalué l’efficacité du furoate de fluticasone / vilanterol 184/22 microgrammes [n = 197] et FF 184 microgrammes [n = 194]) tous les deux administrés une fois par jour comparé à FP 500 microgrammes deux fois par jour [n = 195] .

Dans le test HZA106827 / HZA106829, les paramètres d’efficacité co-primaires ont été modifiés par rapport à la valeur initiale du VEMS de la visite clinique (pré-bronchodilatateur et pré-dose) à la fin de la période de traitement chez tous les sujets et du VEMS moyen pondéré sur 0-24 heures. post-dose calculée dans un sous-groupe de sujets à la fin de la période de traitement. Le changement par rapport aux valeurs initiales du pourcentage de périodes de 24 heures sans secours pendant le traitement était un paramètre secondaire alimenté. Les résultats pour les paramètres primaires et secondaires clés dans ces études sont décrits dans le tableau 1.

Tableau 1 – Résultats des critères primaires et secondaires clés dans les catégories HZA106827 et HZA106829

Numéro d’étude

HZA106829

HZA106827

Dose de traitement de FF / VI * (microgrammes)

FF / VI 184/22 Une fois par jour contre FF 184 Une fois par jour

FF / VI 184/22 Une fois par jour contre FP 500 deux fois par jour

FF / VI 92/22 Une fois par jour contre 92 FF une fois par jour

FF / VI 92/22 Une fois par jour vs placebo une fois par jour

Changement par rapport à la ligne de base dans le creux FEV 1 Dernière observation reportée (LOCF)

Différence de traitement

Valeur P

(IC à 95%)

193 ml

p <0,001

(108, 277)

210mL

p <0,001

(127, 294)

36 ml

p = 0,405

(-48, 120)

172 ml

p <0,001

(87, 258)

VEMS moyen pondéré en série sur 0-24 heures après la dose

Différence de traitement

Valeur P

(IC à 95%)

136 ml

p = 0,048

(1, 270)

206 ml

p = 0,003

(73, 339)

116mL

p = 0,06

(-5, 236)

302 ml

p <0,001

(178, 426)

Changement par rapport au niveau de référence en pourcentage des périodes de 24 heures sans recours

Différence de traitement

Valeur P

(IC à 95%)

11,7%

p <0,001

(4.9, 18.4)

6,3%

p = 0,067

(-0,4, 13,1)

10,6%

p <0,001

(4.3, 16.8)

19,3%

p <0,001

(13,0, 25,6)

Changement par rapport à la référence en pourcentage de périodes sans symptômes de 24 heures

Différence de traitement

Valeur P

(IC à 95%)

8,4%

p = 0,010

(2,0, 14,8)

4,9%

p = 0,137

(-1,6, 11,3)

12,1%

p <0,001

(6.2, 18.1)

18,0%

p <0,001

(12,0, 23,9)

Changement de la ligne de base dans le débit expiratoire de pointe AM

Différence de traitement

Valeur P

(IC à 95%)

33.5L / min

p <0,001

(22.3, 41.7)

32,9 L / min

p <0,001

(24.8, 41.1)

14,6 L / min

p <0,001

(7,9, 21,3)

33.3L / min

p <0,001

(26,5, 40,0)

Changement de la ligne de base dans le débit expiratoire de pointe de PM

Différence de traitement

Valeur P

(IC à 95%)

30,7 L / min

p <0,001

(22,5, 38,9)

26.2L / min

p <0,001

(18,0, 34,3)

12.3L / min

p <0,001

(5.8, 18.8)

28.2L / min

p <0,001

(21,7, 34,8)

* FF / VI = furoate de fluticasone / vilantérol

HZA106837 était de durée de traitement variable (d’un minimum de 24 semaines à un maximum de 76 semaines avec la majorité des patients traités pendant au moins 52 semaines). Dans HZA106837 patients ont été randomisés pour recevoir soit furoate de fluticasone / vilanterol 92/22 microgrammes [n = 1009] ou FF 92 microgrammes [n = 1010] tous les deux administrés une fois par jour. Dans HZA106837, le critère d’évaluation principal était le moment de la première exacerbation grave de l’asthme. Une exacerbation grave de l’asthme a été définie comme une détérioration de l’asthme nécessitant l’utilisation de corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours ou une hospitalisation ou une visite au service des urgences en raison d’un asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques. La variation moyenne ajustée par rapport au départ dans le creux VEMS a également été évaluée en tant que critère d’évaluation secondaire.

Dans HZA106837, le risque de survenue d’une exacerbation sévère de l’asthme chez les patients recevant 92/22 microgrammes de furoate de fluticasone / vilanterol a été réduit de 20% par rapport à 92 microgrammes de FF seul (hazard ratio 0,795, p = 0,036 95% CI 0,642, 0,985). Le taux d’exacerbations sévères de l’asthme par patient et par an était de 0,19 dans le groupe FF 92 (environ 1 fois tous les 5 ans) et de 0,14 dans le groupe 92/22 furoate de fluticasone / vilanterol (environ 1 tous les 7 ans). Le rapport du taux d’exacerbation pour le furoate de fluticasone / vilantérol 92/22 microgrammes versus FF 92 était de 0,755 (IC à 95% 0,603, 0,945). Cela représente une réduction de 25% du taux d’exacerbations sévères de l’asthme chez les sujets traités par furoate de fluticasone / vilanterol 92/22 microgrammes comparativement à FF 92 (p = 0,014). L’effet bronchodilatateur 24 heures sur 24 du furoate de fluticasone / vilantérol a été maintenu pendant une période de traitement d’un an sans signe de perte d’efficacité (pas de tachyphylaxie). Le furoate de fluticasone / vilanterol 92/22 microgrammes a démontré une amélioration constante de 83 à 95 ml dans le creux VEMS aux semaines 12, 36 et 52 et au point final comparé à 92 microgrammes (p <0,001 IC 95% 52, 126 ml au point final). Quarante-quatre pour cent des patients du groupe furoate de fluticasone / vilanterol 92/22 étaient bien contrôlés (ACQ7 ≤ 0,75) à la fin du traitement contre 36% des sujets du groupe FF 92 microgrammes (p <0,001 IC 95% 1,23, 1,82) .

Etudes versus associations salmétérol / propionate de fluticasone

Dans une étude de 24 semaines (HZA113091) chez des patients adultes et adolescents atteints d’asthme persistant incontrôlé, le furoate de fluticasone et le vilantérol 92/22 microgrammes administrés une fois par jour le soir et le salmétérol / FP 50/250 microgrammes deux fois par jour ont démontré une amélioration de la fonction pulmonaire. . Le traitement moyen ajusté augmente par rapport à la valeur initiale moyenne pondérée de 0-24 heures. Le VEMS de 341 mL (furoate de fluticasone / vilantérol) et de 377 mL (salmétérol / FP) a démontré une amélioration globale de la fonction pulmonaire pendant 24 heures pour les deux traitements. La différence de traitement moyenne ajustée de -37 mL entre les groupes n’était pas statistiquement significative (p = 0,162). Pour le creux VEMS sujets dans le groupe furoate de fluticasone / vilanterol obtenu un changement moyen de LS par rapport à la ligne de base de 281 ml et les sujets dans le groupe salmétérol / FP un changement de 300 ml; (La différence dans la moyenne ajustée de -19 mL (IC à 95%: -0,073, 0,034) n’était pas statistiquement significative (p = 0,485).

Une étude randomisée, en double aveugle, en groupe parallèle de 24 semaines (201378) a été menée pour démontrer la non-infériorité (en utilisant une marge de -100 mL pour le creux VEMS) du furoate de fluticasone / vilantérol 92/22 une fois par jour au salmétérol / FP 50/250 deux fois par jour chez les adultes et les adolescents dont l’asthme était bien contrôlé après 4 semaines de traitement par salmétérol en ouvert / FP 50/250 deux fois par jour (N = 1504). Les sujets randomisés à FF / VI une fois par jour ont maintenu la fonction pulmonaire comparable à ceux randomisés à deux fois par jour salmétérol / FP [différence dans le creux VEMS de +19 mL (IC à 95%: -11, 49)].

Aucune étude comparative par rapport au salmétérol / PF ou à d’autres associations ICS / BALA n’a été menée pour comparer de manière appropriée les effets des exacerbations de l’asthme.

Furoate de fluticasone en monothérapie

Une étude randomisée en double aveugle contre placebo de 24 semaines (FFA112059) a évalué l’innocuité et l’efficacité de FF 92 microgrammes une fois par jour [n = 114] et FP 250 microgrammes deux fois par jour [n = 114] versus placebo [n = 115] et les patients adolescents souffrant d’asthme persistant. Tous les sujets devaient avoir reçu une dose stable de CSI pendant au moins 4 semaines avant la visite 1 (visite de dépistage) et l’utilisation de BALA était interdite dans les 4 semaines suivant la visite 1. Le critère principal d’efficacité était le changement par rapport aux valeurs initiales. Visite clinique au creux (pré-bronchodilatateur et pré-dose) VEMS à la fin de la période de traitement. Le changement par rapport à la ligne de base du pourcentage de périodes de 24 heures sans secours durant la période de traitement de 24 semaines était secondaire. Au temps de 24 semaines, FF et FP augmentaient le VEMS de 146 mL (IC à 95%: 36, 257 mL, p = 0,009) et de 145 mL (IC à 95% 33, 257 mL, p = 0,011) respectivement comparativement au placebo . FF et FP ont tous deux augmenté de 14,8% (IC à 95% 6,9, 22,7, p <0,001) et de 17,9% (IC à 95%: 10,0, 25,7, p <0,001) le pourcentage de périodes sans secours de 24 heures par rapport au placebo.

Étude de provocation allergénique

L’effet bronchoprotecteur du furoate de fluticasone / vilanterol 92/22 microgrammes sur la réponse asthmatique précoce et tardive à l’allergène inhalé a été évalué dans une étude croisée à quatre voies contrôlée par placebo (HZA113126) chez des patients souffrant d’asthme léger. Les patients ont été randomisés pour recevoir du furoate de fluticasone / vilanterol 92/22 microgrammes, FF 92 microgrammes, vilanterol 22 microgrammes ou un placebo une fois par jour pendant 21 jours suivi d’une provocation avec allergène 1 heure après la dernière dose. L’allergène était l’acarien de la poussière domestique, les squames de chat ou le pollen de bouleau; la sélection était basée sur des tests de dépistage individuels. Les mesures du VEMS en série ont été comparées aux valeurs de provocation pré-allergène prises après inhalation de solution saline (référence). Dans l’ensemble, les effets les plus importants sur la réponse asthmatique précoce ont été observés avec le furoate de fluticasone / vilantérol 92/22 microgrammes comparativement à 92 microgrammes FF ou 22 microgrammes vilanterol seul. Le furoate de fluticasone / vilanterol 92/22 microgrammes et 92 microgrammes FF ont pratiquement aboli la réponse asthmatique tardive par rapport au vilantérol seul. Le furoate de fluticasone / vilanterol 92/22 microgrammes a fourni une protection significativement plus grande contre l’hyperréactivité bronchique induite par l’allergène comparé aux monothérapies FF et au vilantérol évaluées au jour 22 par provocation à la méthacholine.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Relvar Ellipta dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’asthme (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité absolue du furoate de fluticasone et du vilantérol administrée par inhalation sous forme de furoate de fluticasone / vilantérol était respectivement de 15,2% et de 27,3% en moyenne. La biodisponibilité orale du furoate de fluticasone et du vilantérol était faible, en moyenne de 1,26% et <2%, respectivement. Compte tenu de cette faible biodisponibilité orale, l’exposition systémique au furoate de fluticasone et au vilantérol après inhalation est principalement due à l’absorption de la partie inhalée de la dose administrée aux poumons.

Distribution

Après administration intraveineuse, le furoate de fluticasone et le vilantérol sont largement distribués avec des volumes moyens de distribution à l’état d’équilibre de 661 L et 165 L, respectivement.

Le furoate de fluticasone et le vilantérol ont une faible association avec les globules rouges. La fixation in vitro des protéines plasmatiques du furoate de fluticasone et du vilantérol dans le plasma humain était élevée, en moyenne> 99,6% et 93,9%, respectivement. Il n’y avait pas de diminution de l’étendue de la liaison aux protéines plasmatiques in vitro chez les sujets atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Le furoate de fluticasone et le vilantérol sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), mais l’administration concomitante de furoate de fluticasone et de vilantérol avec les inhibiteurs de la P-gp est peu susceptible d’altérer l’exposition systémique au furoate de fluticasone ou au vilantérol.

Biotransformation

D’après des données in vitro , les principales voies de métabolisation du furoate de fluticasone et du vilantérol chez l’humain sont principalement médiées par le CYP3A4.

Le furoate de fluticasone est principalement métabolisé par l’hydrolyse du groupe S-fluorométhylcarbothioate en métabolites avec une activité corticostéroïde significativement réduite. Le vilantérol est principalement métabolisé par O-désalkylation en une gamme de métabolites avec une activité β 1 et β 2 -agoniste significativement réduite.

Élimination

Après administration orale, le furoate de fluticasone a été éliminé chez les humains principalement par métabolisme, les métabolites étant excrétés presque exclusivement dans les fèces, et moins de 1% de la dose radioactive récupérée a été éliminée dans l’urine.

Après l’administration orale, le vilanterol a été éliminé principalement par le métabolisme suivi de l’excrétion des métabolites dans l’urine et les fèces, respectivement d’environ 70% et 30% de la dose radioactive dans une étude radiomarquée humaine réalisée par voie orale. La demi-vie d’élimination plasmatique apparente du vilantérol à la suite d’une administration unique de furoate de fluticasone / vilantérol par inhalation était en moyenne de 2,5 heures. La demi-vie effective pour l’accumulation de vilantérol, déterminée par l’administration par inhalation de doses répétées de 25 microgrammes de vilantérol, est de 16,0 heures chez les sujets asthmatiques et de 21,3 heures chez les sujets atteints de MPOC.

Population pédiatrique

Chez les adolescents (12 ans ou plus), il n’y a aucune modification de dose recommandée.

La pharmacocinétique du furoate de fluticasone / vilantérol chez les patients de moins de 12 ans n’a pas été étudiée. L’innocuité et l’efficacité du furoate de fluticasone / vilantérol chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies.

Populations spéciales

Patients âgés (> 65 ans)

Les effets de l’âge sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone et du vilantérol ont été déterminés dans des études de phase III sur la MPOC et l’asthme. Il n’y avait aucune preuve de l’âge (12-84) pour modifier la pharmacocinétique du furoate de fluticasone et du vilantérol chez les sujets asthmatiques.

Chez les sujets souffrant d’asthme et les sujets atteints de BPCO, il n’y a pas de modifications de dose recommandées.

Insuffisance rénale

Une étude pharmacologique clinique du furoate de fluticasone / vilantérol a montré qu’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min) n’entraînait pas d’exposition significativement plus importante au furoate de fluticasone ou au vilantérol ni d’effets systémiques plus marqués sur les corticostéroïdes ou le bêta 2 -agoniste.

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Les effets de l’hémodialyse n’ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Après une administration répétée de furoate de fluticasone / vilantérol pendant 7 jours, on a noté une augmentation de l’exposition systémique au furoate de fluticasone (jusqu’à trois fois mesuré par l’ASC (0-24) ) chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique (Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux sujets sains. L’augmentation de l’exposition systémique au furoate de fluticasone chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, furoate de fluticasone / vilantérol 184/22 microgrammes) a été associée à une réduction moyenne de 34% du cortisol sérique par rapport aux sujets sains. L’exposition systémique au furoate de fluticasone à dose normalisée était semblable chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée ou grave (Child-Pugh B ou C).

Après une administration répétée de furoate de fluticasone / vilantérol pendant 7 jours, il n’y a pas eu d’augmentation significative de l’exposition systémique au vilantérol (C max et ASC) chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (Child-Pugh A, B ou C).

Aucun effet cliniquement significatif de l’association furoate de fluticasone / vilantérol sur les effets systémiques bêta-adrénergiques (fréquence cardiaque ou potassium sérique) chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (vilantérol, 22 microgrammes) ou d’insuffisance hépatique sévère (vilantérol, 12,5 microgrammes). ) par rapport aux sujets sains.

D’autres populations spéciales

Chez les sujets asthmatiques, les estimations de l’ASC (0-24) du furoate de fluticasone chez les sujets asiatiques, japonais et sud-asiatiques (12-13% des sujets) étaient en moyenne 33% à 53% supérieures à celles des autres groupes raciaux. Cependant, il n’y avait aucune évidence que l’exposition systémique plus élevée dans cette population soit associée à un plus grand effet sur l’excrétion urinaire de cortisol de 24 heures. En moyenne, la Cmax du vilanterol devrait être de 220 à 287% plus élevée et l’ASC (0-24) comparable chez les sujets d’origine asiatique que chez les sujets d’autres groupes raciaux. Cependant, il n’y avait aucune preuve que ce vilanterol Cmax supérieur a entraîné des effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque.

Sexe, poids et IMC

Il n’y avait aucune preuve que le sexe, le poids ou l’IMC (indice de masse corporelle) influent sur la pharmacocinétique du furoate de fluticasone d’après une analyse pharmacocinétique de population de données de phase III chez 1213 sujets asthmatiques (712 femmes).

Il n’y avait aucune preuve que le sexe, le poids ou l’IMC influençaient la pharmacocinétique du vilantérol d’après une analyse pharmacocinétique de population chez 856 sujets asthmatiques (500 femmes).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe, du poids ou de l’IMC.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets pharmacologiques et toxicologiques observés avec le furoate de fluticasone ou le vilantérol dans les études non cliniques étaient généralement associés aux glucocorticoïdes ou aux bêta- 2- agonistes. L’administration de furoate de fluticasone associé au vilantérol n’a entraîné aucune nouvelle toxicité significative.

Génotoxicité et cancérogénicité

Furoate de fluticasone

Le furoate de fluticasone n’était pas génotoxique dans une batterie d’études standard et n’était pas cancérogène dans les études d’inhalation à vie chez le rat ou la souris à des expositions similaires à celles de la dose maximale recommandée chez l’humain, basée sur l’ASC.

Vilanterol trifénatate

Dans les études de toxicité génétique, le vilantérol (sous forme d’alpha-phénylcinnamate) et l’acide triphénylacétique n’étaient pas génotoxiques, ce qui indique que le vilantérol (sous forme de trifénatate) ne représente pas un risque génotoxique pour les humains.

Conformément aux résultats obtenus avec d’autres agonistes bêta- 2 , dans les études sur l’inhalation à vie, le trifénatate de vilanterol a provoqué des effets prolifératifs chez les rats femelles et les souris, ainsi que dans la glande pituitaire du rat. Il n’y avait pas d’augmentation de l’incidence des tumeurs chez les rats ou les souris à des expositions de 2 ou 30 fois, respectivement, à la dose maximale recommandée chez l’humain, basée sur l’ASC.

Toxicité pour la reproduction

Furoate de fluticasone

Les effets observés après l’inhalation du furoate de fluticasone en association avec le vilantérol chez le rat étaient similaires à ceux observés avec le furoate de fluticasone seul.

Le furoate de fluticasone n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais retardait le développement chez le rat et provoquait un avortement chez le lapin à des doses toxiques pour la mère. Il n’y a pas eu d’effets sur le développement chez le rat à des expositions environ trois fois supérieures à celles à la dose maximale recommandée chez l’humain, selon l’ASC.

Vilanterol trifénatate

Le trifénatate de vilantérol n’était pas tératogène chez le rat. Dans les études d’inhalation chez le lapin, le trifénatate de vilantérol a provoqué des effets similaires à ceux observés avec d’autres agonistes bêta 2 (fente palatine, paupières ouvertes, fusion stébrale et flexion / malrotation des membres). Lors d’une administration sous-cutanée, il n’y a eu aucun effet à des expositions 84 fois supérieures à celles à la dose maximale recommandée chez l’humain, en fonction de l’ASC.

Ni le furoate de fluticasone ni le trifénatate de vilantérol n’ont eu d’effets indésirables sur la fertilité ou le développement pré- et post-natal chez le rat.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Durée de conservation en service après l’ouverture du plateau: 6 semaines.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. S’il est conservé au réfrigérateur, laisser l’inhalateur revenir à la température ambiante pendant au moins une heure avant de l’utiliser.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

A utiliser dans les 6 semaines suivant la première ouverture du bac

Inscrivez la date à laquelle l’inhalateur doit être jeté sur l’étiquette dans l’espace prévu. La date doit être ajoutée dès que l’inhalateur a été retiré du plateau.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

L’inhalateur se compose d’un corps gris clair, d’un couvercle d’embouchure jaune et d’un compteur de dose, emballés dans un plateau en feuille d’aluminium contenant un sachet déshydratant. Le plateau est scellé avec un couvercle en feuille pelable.

L’inhalateur contient deux bandes de feuilles de papier aluminium de 14 ou 30 doses.

L’inhalateur est un dispositif à plusieurs composants composé de polypropylène, de polyéthylène haute densité, de polyoxyméthylène, de polybutylène téréphtalate, d’acrylonitrile butadiène styrène, de polycarbonate et d’acier inoxydable.

Conditionnements de 14 ou 30 doses d’inhalateurs. Multipack de 3 x 30 doses d’inhalateurs.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Pour les instructions d’utilisation, voir la section 4.2.

7. Titulaire de l’autorisation

Groupe Glaxo Limitée

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/886/004

EU / 1/13/886/005

EU / 1/13/886/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 13 novembre 2013

10. Date de révision du texte

5 mars 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.