Rebif 22 microgrammes solution injectable en seringue préremplie


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1. Nom du médicament

Rebif 8,8 microgrammes solution injectable en seringue préremplie

Rebif 22 microgrammes solution injectable en seringue préremplie

Rebif 22 microgrammes solution injectable en seringue préremplie

Rebif 44 microgrammes solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

Rebif 8,8 mcg et Rebif 22 mcg:

Chaque seringue préremplie (0,2 mL) contient 8,8 microgrammes (2,4 MUI *) d’interféron bêta-1a **.

Excipient à effet notoire: 1,0 mg d’alcool benzylique

Chaque seringue préremplie (0,5 mL) contient 22 microgrammes (6 MUI *) d’interféron bêta-1a **.

Excipient à effet notoire: 2,5 mg d’alcool benzylique

Rebif 22 mcg:

Chaque seringue préremplie (0,5 mL) contient 22 microgrammes (6 MUI *) d’interféron bêta-1a **.

Excipient à effet notoire: 2,5 mg d’alcool benzylique

Rebif 44 mcg:

Chaque seringue préremplie (0,5 mL) contient 44 microgrammes (12 MUI *) d’interféron bêta-1a **.

Excipient à effet notoire: 2,5 mg d’alcool benzylique

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

* Millions d’unités internationales, mesurées par un test biologique à effet cytopathique (CPE) par rapport à la norme interféron bêta-1a interne qui est étalonnée par rapport à la norme internationale NIH actuelle (GB-23-902-531).

** produit dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO-K1) par la technologie de l’ADN recombinant.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide à opalescente, pH 3,5 à 4,5 et osmolarité 250 à 450 mOsm / L.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Initiation Pack & Rebif 44 microgrammes

Rebif est indiqué pour le traitement de

• patients avec un seul événement démyélinisant avec un processus inflammatoire actif, si des diagnostics alternatifs ont été exclus, et s’il est établi qu’ils présentent un risque élevé de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (voir rubrique 5.1)

• les patients atteints de sclérose en plaques récurrente. Dans les essais cliniques, il s’agissait de deux exacerbations aiguës ou plus au cours des deux années précédentes (voir rubrique 5.1).

L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire sans activité de rechute en cours (voir rubrique 5.1).

Rebif 22 microgrammes

Rebif est indiqué pour le traitement de la sclérose en plaques récurrente.

Dans les essais cliniques, il s’agissait de deux exacerbations aiguës ou plus au cours des deux années précédentes (voir rubrique 5.1).

L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire sans activité de rechute en cours (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie.

Posologie

Rebif est disponible en trois concentrations: 8,8 microgrammes, 22 microgrammes et 44 microgrammes. Pour les patients débutant un traitement par Rebif, Rebif 8,8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes sont disponibles dans un emballage qui correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement.

Le kit d’initiation Rebif correspond aux besoins du patient pour le premier mois de traitement. Lors du début du traitement par Rebif, afin de permettre le développement de la tachyphylaxie, réduisant ainsi les effets indésirables, il est recommandé d’instaurer une dose sous-cutanée de 8,8 microgrammes et d’augmenter la dose sur une période de 4 semaines jusqu’à la dose ciblée. programme:

Titrage recommandé

(% de la dose finale)

Dose de titration pour Rebif 44 microgrammes trois fois par semaine (tiw)

Semaines 1-2

20%

8.8 microgrammes tiw

Semaines 3-4

50%

22 microgrammes tiw

Semaines 5+

100%

44 microgrammes tiw

Premier événement démyélinisant

La posologie pour les patients qui ont eu un premier épisode démyélinisant est de 44 microgrammes de Rebif administrés trois fois par semaine par injection sous-cutanée.

Sclérose en plaques récurrente

La posologie recommandée de Rebif est de 44 microgrammes administrés trois fois par semaine par injection sous-cutanée. Une dose plus faible de 22 microgrammes, également administrée trois fois par semaine par injection sous-cutanée, est recommandée chez les patients qui ne tolèrent pas la dose la plus élevée du point de vue du spécialiste traitant.

Population pédiatrique

Aucun essai clinique officiel ou étude pharmacocinétique n’a été mené chez des enfants ou des adolescents. Cependant, une étude de cohorte rétrospective pédiatrique a recueilli des données sur l’innocuité avec Rebif à partir des dossiers médicaux chez les enfants (n = 52) et les adolescents (n = 255). Les résultats de cette étude suggèrent que le profil de tolérance chez les enfants (2 à 11 ans) et chez les adolescents (12 à 17 ans) recevant Rebif 22 microgrammes ou 44 microgrammes par voie sous-cutanée trois fois par semaine est similaire à celui observé chez l’adulte.

L’innocuité et l’efficacité de Rebif chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Rebif ne doit pas être utilisé dans ce groupe d’âge.

Méthode d’administration

Rebif est administré par injection sous-cutanée. Avant l’injection et pendant 24 heures supplémentaires après chaque injection, un analgésique antipyrétique est recommandé pour diminuer les symptômes pseudo-grippaux associés à l’administration de Rebif.

À l’heure actuelle, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités. L’innocuité et l’efficacité de Rebif n’ont pas été démontrées au-delà de 4 ans de traitement. Il est recommandé que les patients soient évalués au moins une fois tous les deux ans dans les 4 ans suivant le début du traitement par Rebif et que le médecin traitant prenne la décision d’un traitement à plus long terme sur une base individuelle.

4.3 Contre-indications

• Initiation du traitement pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

• Hypersensibilité à l’interféron bêta naturel ou recombinant, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Dépression sévère et / ou idées suicidaires en cours (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients doivent être informés des effets indésirables les plus fréquents associés à l’administration d’interféron bêta, y compris les symptômes du syndrome grippal (voir rubrique 4.8). Ces symptômes ont tendance à être plus marqués au début du traitement et diminuent en fréquence et en gravité avec la poursuite du traitement.

Microangiopathie thrombotique (TMA)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se manifestant par un purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) ou un syndrome hémolytique et urémique (SHU), y compris des cas mortels, ont été rapportés avec des produits interféron bêta. Des événements ont été signalés à différents moments au cours du traitement et peuvent survenir plusieurs semaines à plusieurs années après le début du traitement par l’interféron bêta. Les caractéristiques cliniques précoces comprennent une thrombocytopénie, une hypertension d’apparition nouvelle , de la fièvre, des symptômes du système nerveux central (p. Ex. Confusion, parésie) et une altération de la fonction rénale. Les résultats de laboratoire suggérant une AMT comprennent une diminution du nombre de plaquettes, une augmentation de la lactate déshydrogénase sérique (LDH) due à l’hémolyse et des schistocytes (fragmentation érythrocytaire) sur un film sanguin. Par conséquent, si les caractéristiques cliniques du TMA sont observées, il est recommandé de tester davantage les taux de plaquettes sanguines, la LDH sérique, les frottis sanguins et la fonction rénale. Si un TMA est diagnostiqué, un traitement rapide est nécessaire (en considérant l’échange plasmatique) et l’arrêt immédiat de Rebif est recommandé.

Dépression et idéation suicidaire

Rebif doit être administré avec prudence aux patients présentant des troubles dépressifs antérieurs ou actuels, en particulier ceux ayant des antécédents d’idées suicidaires (voir rubrique 4.3). On sait que la dépression et l’idéation suicidaire se produisent de plus en plus fréquemment dans la population de la sclérose en plaques et en association avec l’utilisation de l’interféron. Les patients traités par Rebif doivent être avisés de signaler immédiatement tout symptôme de dépression et / ou d’idées suicidaires à leur médecin prescripteur. Les patients présentant une dépression doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Rebif et traités de manière appropriée. L’arrêt du traitement par Rebif doit être envisagé (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Troubles épileptiques

Rebif doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents de convulsions, à ceux recevant un traitement antiépileptique, en particulier si leur épilepsie n’est pas suffisamment contrôlée par des antiépileptiques (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Maladie cardiaque

Les patients atteints d’une maladie cardiaque, tels que l’angine de poitrine, l’insuffisance cardiaque congestive ou l’arythmie, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour l’aggravation de leur état clinique au début du traitement par interféron bêta-1a. Les symptômes du syndrome pseudo-grippal associé au traitement par l’interféron bêta-1a peuvent s’avérer stressants pour les patients souffrant d’affections cardiaques.

Nécrose du site d’injection

Une nécrose au site d’injection (NSI) a été rapportée chez des patients traités par Rebif (voir rubrique 4.8). Pour minimiser le risque de nécrose au site d’injection, il faut conseiller aux patients:

• utiliser une technique d’injection aseptique,

• faire pivoter les sites d’injection à chaque dose.

La procédure d’auto-administration par le patient doit être revue périodiquement, en particulier si des réactions au site d’injection se sont produites.

Si le patient subit une lésion de la peau pouvant être associée à un gonflement ou à un écoulement de liquide provenant du site d’injection, il doit être conseillé au patient de consulter son médecin avant de poursuivre les injections avec Rebif. Si le patient a des lésions multiples, Rebif doit être arrêté jusqu’à guérison. Les patients avec des lésions uniques peuvent continuer à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue.

Dysfonction hépatique

Dans les essais cliniques avec Rebif, les élévations asymptomatiques des transaminases hépatiques (en particulier l’alanine aminotransférase (ALT)) étaient courantes et 1-3% des patients ont développé des élévations des transaminases hépatiques au-dessus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). En l’absence de symptômes cliniques, les taux sériques d’ALT doivent être surveillés avant le début du traitement, aux mois 1, 3 et 6 du traitement et périodiquement par la suite. Une réduction de la dose de Rebif doit être envisagée si l’ALT dépasse 5 fois la limite supérieure de la normale, et ré-augmente graduellement lorsque les niveaux d’enzymes se sont normalisés. Rebif doit être instauré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique significative, des signes cliniques de maladie hépatique évolutive, d’abus d’alcool ou d’augmentation des ALAT sériques (> 2,5 fois la LSN). Le traitement par Rebif doit être arrêté si un ictère ou d’autres symptômes cliniques d’un dysfonctionnement hépatique apparaissent.

Rebif, comme d’autres interférons bêta, peut entraîner des lésions hépatiques sévères, y compris une insuffisance hépatique aiguë (voir rubrique 4.8). La majorité des cas de lésions hépatiques sévères sont survenus au cours des six premiers mois de traitement. Le mécanisme de la dysfonction hépatique symptomatique rare n’est pas connu. Aucun facteur de risque spécifique n’a été identifié.

Troubles rénaux et urinaires

Le syndrome néphrotique

Des cas de syndrome néphrotique avec différentes néphropathies sous-jacentes incluant glomérulosclérose segmentaire focale effondrée (FSGS), maladie à changement minimal (MCD), glomérulonéphrite membranoproliférative (MPGN) et glomérulopathie membraneuse (MGN) ont été rapportés pendant le traitement par interféron-bêta. Des événements ont été signalés à différents moments au cours du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par l’interféron bêta. Une surveillance périodique des signes ou symptômes précoces, par exemple un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, est recommandée, en particulier chez les patients présentant un risque plus élevé de maladie rénale. Un traitement rapide du syndrome néphrotique est nécessaire et l’arrêt du traitement par Rebif doit être envisagé.

Anomalies de laboratoire

Des anomalies de laboratoire sont associées à l’utilisation d’interférons. L’incidence globale de ceux-ci est légèrement plus élevée avec Rebif 44 qu’avec Rebif 22 microgrammes. Par conséquent, en plus des tests de laboratoire habituellement requis pour surveiller les patients atteints de sclérose en plaques, la surveillance des enzymes hépatiques et la numération globulaire et plaquettaire complète et différentielle sont recommandées à intervalles réguliers (1, 3 et 6 mois) après l’introduction du traitement par Rebif. périodiquement par la suite en l’absence de symptômes cliniques. Ceux-ci devraient être plus fréquents lors de l’initiation de Rebif 44 microgrammes.

Troubles thyroïdiens

Les patients traités par Rebif peuvent occasionnellement développer des anomalies thyroïdiennes nouvelles ou aggravantes. Le test de la fonction thyroïdienne est recommandé au départ et s’il est anormal, tous les 6 à 12 mois après le début du traitement. Si les tests sont normaux au départ, les tests de routine ne sont pas nécessaires mais doivent être effectués si des signes cliniques de dysfonction thyroïdienne apparaissent (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale ou hépatique sévère et myélosuppression sévère

Des précautions doivent être prises et une surveillance étroite doit être envisagée lors de l’administration d’interféron bêta-1a à des patients présentant une insuffisance rénale et hépatique sévère et à des patients présentant une myélosuppression sévère.

Anticorps neutralisants

Des anticorps neutralisant le sérum contre l’interféron bêta-1a peuvent se développer. L’incidence précise des anticorps est encore incertaine. Les données cliniques suggèrent qu’après 24 à 48 mois de traitement par Rebif 22 microgrammes, environ 24% des patients développent des anticorps sériques persistants contre l’interféron bêta-1a et après 24 à 48 mois de traitement par Rebif 44 microgrammes, environ 13 à 14% des patients développer des anticorps sériques persistants contre l’interféron bêta-1a. Il a été démontré que la présence d’anticorps atténue la réponse pharmacodynamique à l’interféron bêta-1a (bêta-2 microglobuline et néoptérine). Bien que la signification clinique de l’induction d’anticorps n’ait pas été complètement élucidée, le développement d’anticorps neutralisants est associé à une efficacité réduite sur les variables cliniques et d’IRM. Si un patient répond faiblement au traitement par Rebif et qu’il a des anticorps neutralisants, le médecin traitant doit réévaluer le rapport bénéfice / risque de la poursuite du traitement par Rebif.

L’utilisation de divers dosages pour détecter les anticorps sériques et différentes définitions de la positivité des anticorps limite la capacité de comparer l’antigénicité entre différents produits.

Autres formes de sclérose en plaques

Seules des données d’innocuité et d’efficacité clairsemées sont disponibles auprès de patients non ambulatoires atteints de sclérose en plaques. Rebif n’a pas encore été étudié chez des patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire et ne doit pas être utilisé chez ces patients.

L’alcool benzylique

Ce médicament contient 2,5 mg d’alcool benzylique par dose.

Il ne doit pas être administré aux bébés prématurés ou aux nouveau-nés. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu’à l’âge de 3 ans.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec l’interféron bêta-1a chez l’homme.

Il a été rapporté que des interférons réduisent l’activité des enzymes hépatiques cytochromes P450 dépendantes chez l’homme et l’animal. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de Rebif en association avec des médicaments dont l’index thérapeutique est étroit et qui dépendent largement du système hépatique du cytochrome P450 pour la clairance, par exemple les antiépileptiques et certaines classes d’antidépresseurs.

L’interaction de Rebif avec les corticostéroïdes ou l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) n’a pas été étudiée systématiquement. Des études cliniques indiquent que les patients atteints de sclérose en plaques peuvent recevoir Rebif et des corticostéroïdes ou de l’ACTH au cours des rechutes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives appropriées. Si la patiente tombe enceinte ou envisage de devenir enceinte pendant le traitement par Rebif, elle doit être informée des risques potentiels et l’arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 5.3). Chez les patients ayant un taux de rechute élevé avant le début du traitement, le risque de rechute sévère suite à l’arrêt du traitement par Rebif en cas de grossesse doit être évalué par rapport à un risque accru d’avortement spontané.

Grossesse

Les informations sur l’utilisation de Rebif pendant la grossesse sont limitées. Les données disponibles indiquent qu’il peut y avoir un risque accru d’avortement spontané. L’initiation du traitement est donc contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si Rebif est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, il convient de prendre la décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par Rebif.

La fertilité

Les effets de Rebif sur la fertilité n’ont pas été étudiés.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les événements indésirables liés au système nerveux central associés à l’utilisation de l’interféron bêta (par exemple des étourdissements) peuvent influencer la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’incidence la plus élevée d’effets indésirables associés au traitement par Rebif est liée au syndrome grippal. Les symptômes pseudo-grippaux ont tendance à être les plus marqués au début du traitement et leur fréquence diminue avec la poursuite du traitement. Environ 70% des patients traités par Rebif peuvent s’attendre à avoir le syndrome typique de la grippe d’interféron dans les six premiers mois après le début du traitement. Environ 30% des patients auront également des réactions au site d’injection, principalement une légère inflammation ou un érythème. Des augmentations asymptomatiques des paramètres biologiques de la fonction hépatique et des diminutions des globules blancs sont également fréquentes.

La majorité des effets indésirables observés avec l’interféron bêta-1a sont habituellement légers et réversibles et répondent bien aux réductions de dose. En cas d’effets indésirables graves ou persistants, la dose de Rebif peut être temporairement diminuée ou interrompue, à la discrétion du médecin.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables présentés ont été identifiés à partir d’études cliniques ainsi que de rapports de pharmacovigilance (un astérisque [*] indique les effets indésirables observés lors de la surveillance post-commercialisation) . Les définitions suivantes s’appliquent à la terminologie de fréquence utilisée ci-après:

• très commun (≥1 / 10)

• commun (≥1 / 100 à <1/10)

• rare (≥1 / 1000 à <1/100)

• rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

• très rare (<1/10 000)

• fréquence non connue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Sang et les troubles du système lymphatique

Très fréquent: Neutropénie, lymphopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie

Rare: microangiopathie thrombotique incluant purpura thrombocytopénique thrombotique / syndrome hémolytique et urémique * (étiquette de classe pour les produits interféron bêta, voir rubrique 4.4), pancytopénie *

Troubles endocriniens

Peu fréquent: Dysfonction thyroïdienne, se présentant le plus souvent comme une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie

Troubles du système immunitaire

Rare: Réactions anaphylactiques *

Troubles hépatobiliaires

Très fréquent: Augmentation transaminase asymptomatique

Fréquent: élévations sévères des transaminases

Peu fréquent: Hépatite avec ou sans ictère *

Rare: Insuffisance hépatique * (voir rubrique 4.4), hépatite auto-immune *

Troubles psychiatriques

Fréquent: Dépression, insomnie

Rare: tentative de suicide *

Troubles du système nerveux

Très commun: Maux de tête

Peu fréquent: Saisies *

Fréquence indéterminée: Symptômes neurologiques transitoires (p. Ex. Hypoesthésie, spasme musculaire, paresthésie, difficulté à marcher, raideur musculo-squelettique) qui peuvent imiter les exacerbations de la sclérose en plaques *

Troubles oculaires

Peu fréquent: Troubles vasculaires rétiniens (c.-à-d. Rétinopathie, taches de coton, obstruction de l’artère ou de la veine de la rétine) *

Troubles vasculaires

Peu fréquent: événements thromboemboliques *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquent: Dyspnée *

Fréquence indéterminée: Hypertension artérielle pulmonaire * (étiquette de classe pour les produits à base d’interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire)

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: Diarrhée, vomissement, nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: Prurit, éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculo-papuleuse, alopécie *

Peu fréquent: Urticaire *

Rares: œdème de Quincke (angio-œdème) *, érythème polymorphe *, réactions cutanées de type érythème polymorphe *, syndrome de Stevens-Johnson *

Troubles musculo-squelettiques et connectifs

Fréquent: Myalgie, arthralgie

Rare: Lupus érythémateux induit par les médicaments *

Troubles rénaux et urinaires

Rares: Syndrome néphrotique *, glomérulosclérose * (voir rubrique 4.4)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent: Inflammation au site d’injection, réaction au site d’injection, symptômes pseudogrippaux

Fréquent: Douleur au site d’injection, fatigue, rigueurs, fièvre

Peu fréquent: nécrose au site d’injection, masse au site d’injection, abcès au site d’injection, infections au site d’injection *, transpiration accrue *

Rare: cellulite au site d’injection *

Population pédiatrique

Aucun essai clinique officiel ou étude pharmacocinétique n’a été mené chez des enfants ou des adolescents. Des données d’innocuité limitées suggèrent que le profil de tolérance chez les enfants et les adolescents (âgés de 2 à 17 ans) recevant Rebif 22 microgrammes ou 44 microgrammes trois fois par semaine est similaire à celui observé chez les adultes.

Effets de classe

L’administration d’interférons a été associée à l’anorexie, au vertige, à l’anxiété, aux arythmies, à la vasodilatation et à la palpitation, à la ménorragie et à la métrorragie.

Une augmentation de la formation d’auto-anticorps peut survenir pendant le traitement par interféron bêta.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été rapportés avec des produits interféron bêta. Des événements ont été signalés à divers moments, y compris plusieurs années après le début du traitement par l’interféron bêta.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, les patients doivent être hospitalisés pour observation et un traitement de soutien approprié doit être administré.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: immunostimulants, interférons, code ATC: L03AB07.

Les interférons sont un groupe de glycoprotéines endogènes dotées de propriétés immunomodulatrices, antivirales et antiprolifératives.

Rebif (interféron bêta-1a) partage la même séquence d’acides aminés avec l’interféron bêta humain endogène. Il est produit dans des cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois) et est donc glycosylé comme la protéine naturelle.

Indépendamment de la voie d’administration, des modifications pharmacodynamiques prononcées sont associées à l’administration de Rebif. Après une dose unique, l’activité intracellulaire et sérique de la 2’5’OAS synthétase et les concentrations sériques de bêta-2 microglobuline et de néoptérine augmentent dans les 24 heures, et commencent à diminuer dans les 2 jours. Les administrations intramusculaires et sous-cutanées produisent des réponses entièrement superposables. Après une administration sous-cutanée répétée toutes les 48 heures pour 4 doses, ces réponses biologiques restent élevées, sans signe de développement de tolérance.

Les marqueurs de réponse biologique (par exemple, activité 2 ‘, 5’-OAS, néoptérine et bêta 2-microglobuline) sont induits par l’interféron bêta-1a après des doses sous-cutanées administrées à des sujets volontaires sains. Les durées de pic de concentration après une seule injection sous-cutanée étaient de 24 à 48 heures pour la néoptérine, la bêta-2-microglobuline et 2’5’OAS, 12 heures pour MX1 et 24 heures pour l’expression du gène OAS1 et OAS2. Des pics de hauteur et de temps similaires ont été observés pour la plupart de ces marqueurs après la première et la sixième administration.

Le mécanisme d’action précis de Rebif dans la sclérose en plaques est encore à l’étude.

Événement clinique unique évocateur de sclérose en plaques

Un essai clinique contrôlé de 2 ans avec Rebif a été réalisé chez des patients présentant un seul événement clinique évocateur d’une démyélinisation due à la sclérose en plaques. Les patients inclus dans l’essai présentaient au moins deux lésions cliniquement silencieuses sur l’IRM pondérée en T2, d’une taille d’au moins 3 mm, dont au moins une est ovoïde ou périventriculaire ou infratentorielle. Toute maladie autre que la sclérose en plaques qui pourrait mieux expliquer les signes et les symptômes du patient doit être exclue.

Les patients ont été randomisés en double aveugle soit Rebif 44 microgrammes administrés trois fois par semaine, Rebif 44 microgrammes une fois par semaine, ou un placebo. En cas de survenue d’un second événement clinique démyélinisant confirmant une sclérose en plaques définie, les patients sont passés à la posologie recommandée de Rebif 44 microgrammes trois fois par semaine, de manière ouverte, tout en conservant le caractère aveugle de la randomisation initiale. Les résultats d’efficacité de Rebif 44 microgrammes administrés trois fois par semaine par rapport au placebo de cette étude sont les suivants:

Statistiques des paramètres

Traitement

Comparaison de traitement

Rebif 44 mcg tiw contre Placebo

Placebo

(n = 171)

Rebif 44 mcg tiw *

(n = 171)

Réduction de risque

Rapport de risque proportionnel de Cox [IC à 95%]

Log-Rank

valeur p

McDonald (2005) Conversion

Nombre d’événements

Estimation KM

144

85,8%

106

62,5%

51%

0,49 [0,38; 0,64]

<0,001

Conversion CDMS

Nombre d’événements

60

33

52%

0,48 [0,31; 0,73]

<0,001

Estimation KM

37,5%

20,6%

Lésions moyennes de l’AUC par sujet par analyse pendant la période de double insu

Moyens les moins carrés (SE)

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14; 0,26]

<0,001

* tiw – trois fois par semaine

Pour le moment, il n’existe pas de définition bien établie d’un patient à haut risque, bien qu’une approche plus prudente consiste à accepter au moins neuf lésions hyperintense T2 sur le scanner initial et au moins une nouvelle T2 ou une nouvelle lésion -up scan effectué au moins 1 mois après le scan initial. Dans tous les cas, le traitement ne doit être envisagé que pour les patients classés à haut risque.

Sclérose en plaques récurrente-rémittente

L’innocuité et l’efficacité de Rebif ont été évaluées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente à des doses allant de 11 à 44 microgrammes (3-12 millions d’UI), administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine. En posologie autorisée, il a été démontré que Rebif 22 microgrammes et Rebif 44 microgrammes diminuent l’incidence (environ 30% sur 2 ans) et la sévérité des rechutes cliniques chez les patients ayant au moins 2 exacerbations au cours des 2 années précédentes et avec un EDSS de 0- 5.0 à l’entrée. La proportion de patients présentant une progression de l’invalidité, définie par une augmentation d’au moins un point de l’EDSS confirmée trois mois plus tard, a été réduite de 39% (placebo) à 30% (Rebif 22 microgrammes) et 27% (Rebif 44 microgrammes). Sur 4 ans, la réduction du taux moyen d’exacerbation était de 22% chez les patients traités par Rebif 22 microgrammes et de 29% chez les patients traités par Rebif 44 microgrammes par rapport à un groupe de patients traités par placebo pendant 2 ans puis Rebif 22 ou Rebif 44 microgrammes pendant 2 ans.

Sclérose en plaques progressive secondaire

Dans une étude de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (EDSS 3-6.5) avec des signes de progression clinique au cours des deux années précédentes et n’ayant pas connu de rechute au cours des 8 semaines précédentes, Rebif n’a eu aucun effet significatif sur la progression du handicap. , mais le taux de rechute a été réduit d’environ 30%. Si la population de patients était divisée en deux sous-groupes (ceux avec et sans rechute dans la période de 2 ans précédant l’entrée dans l’étude), il n’y avait aucun effet sur l’incapacité chez les patients sans rechute, mais chez les patients en rechute. l’incapacité à la fin de l’étude a été réduite de 70% (placebo) à 57% (Rebif 22 microgrammes et 44 microgrammes combinés). Ces résultats obtenus dans un sous-groupe de patients a posteriori doivent être interprétés avec prudence.

Sclérose en plaques progressive primaire

Rebif n’a pas encore été étudié chez des patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire et ne doit pas être utilisé chez ces patients.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Chez les volontaires sains après l’administration intraveineuse, l’interféron bêta-1a présente une forte baisse multi-exponentielle, avec des taux sériques proportionnels à la dose. Les administrations sous-cutanées et intramusculaires de Rebif produisent une exposition équivalente à l’interféron bêta.

Distribution

Après des injections sous-cutanées répétées de 22 et 44 microgrammes, des doses maximales de Rebif étaient généralement observées après 8 heures, mais cela était très variable.

Élimination

Après des doses sous-cutanées répétées chez des volontaires sains, les paramètres PK principaux (AUC tau et Cmax ) ont augmenté proportionnellement à l’augmentation de la dose de 22 microgrammes à 44 microgrammes. La demi-vie apparente estimée est de 50 à 60 heures, ce qui correspond à l’accumulation observée après plusieurs doses.

Métabolisme

L’interféron bêta-1a est principalement métabolisé et excrété par le foie et les reins.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité.

Rebif n’a pas fait l’objet d’une étude de cancérogénicité.

Une étude sur la toxicité embryonnaire / fœtale chez les singes n’a montré aucun signe de troubles de la reproduction. Sur la base d’observations avec d’autres interférons alpha et bêta, un risque accru d’avortement ne peut être exclu. Aucune information n’est disponible sur les effets de l’interféron bêta-1a sur la fertilité masculine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol

Poloxamer 188

L-méthionine

L’alcool benzylique

L’acétate de sodium

Acide acétique pour l’ajustement du pH

Hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

18 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C) à l’écart de l’élément de refroidissement. Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Dans le but d’une utilisation ambulatoire, le patient peut retirer Rebif du réfrigérateur et le conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C pendant une période unique pouvant aller jusqu’à 14 jours. Rebif doit ensuite être retourné au réfrigérateur et utilisé avant la date d’expiration.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Pack d’initiation

Pour les patients débutant un traitement par Rebif, Rebif 8,8 microgrammes et Rebif 22 microgrammes sont disponibles dans un coffret d’initiation. L’emballage contient 6 doses individuelles de 0,2 ml de Rebif 8,8 microgrammes solution injectable dans une seringue en verre de 1 ml type 1 avec une aiguille en acier inoxydable et 6 doses individuelles de 0,5 ml de Rebif 22 microgrammes solution injectable dans un verre de 1 ml type 1 seringue avec une aiguille en acier inoxydable.

Ce pack correspond aux besoins individuels du patient pour le premier mois de traitement.

Rebif 22 microgrammes

Seringue de 1 ml en verre de type 1 avec une aiguille en acier inoxydable contenant 0,5 ml de solution.

Rebif 22 microgrammes est disponible en paquet de 1, 3, 12 ou 36 seringues.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Rebif 44 microgrammes

Seringue de 1 ml en verre de type 1 avec une aiguille en acier inoxydable contenant 0,5 ml de solution.

Rebif 44 microgrammes est disponible en paquet de 1, 3, 12 ou 36 seringues.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution injectable dans une seringue préremplie est prête à l’emploi. Il peut également être administré avec un auto-injecteur approprié.

Pour usage unique seulement. Seule une solution claire à opalescente sans particules doit être utilisée et sans signes visibles de détérioration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Serono Europe Limited

56, mur des marais

Londres E14 9TP

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Rebif 22 mcg:

EU / 1/98/063/001

EU / 1/98/063/002

EU / 1/98/063/003

EU / 1/98/063/020

Rebif 44 mcg:

EU / 1/98/063/004

EU / 1/98/063/005

EU / 1/98/063/006

EU / 1/98/063/021

Rebif 8.8. mcg et Rebif 22 mcg:

EU / 1/98/063/007

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 04 mai 1998

Date du dernier renouvellement: 04 mai 2008

10. Date de révision du texte

12/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.