Ramipril 2.5mg capsules


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1. Nom du médicament

Ramipril 2.5mg Capsules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 2,5 mg de ramipril.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Capsule, dure.

Capsule de gélatine dure (taille 4), corps gris clair et calotte vert clair. Marqué R sur le bouchon et 2,5 sur le corps. La capsule contient de la poudre blanche ou presque blanche.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

– Traitement de l’hypertension.

– Traitement de la maladie rénale.

o Néphropathie diabétique glomérulaire naissante telle que définie par la présence de microalbuminurie,

o néphropathie diabétique glomérulaire manifeste telle que définie par macroprotéinurie chez les patients présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (voir rubrique 5.1),

o Néphropathie glomérulaire non diabétique manifeste telle que définie par une macroprotéinurie ≥ 3g / jour (voir rubrique 5.1).

– Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.

– Prévention secondaire après infarctus aigu du myocarde: réduction de la mortalité de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde chez les patients présentant des signes cliniques d’insuffisance cardiaque au début> 48 heures après un infarctus aigu du myocarde.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Il est recommandé de prendre les capsules de Ramipril chaque jour au même moment de la journée. Les capsules de Ramipril peuvent être prises avant, pendant ou après les repas, car la prise alimentaire ne modifie pas sa biodisponibilité (voir rubrique 5.2). Les capsules de Ramipril doivent être avalées avec du liquide. Il ne doit pas être mâché ou écrasé.

Adultes

Patients traités par diurétiques: Une hypotension peut survenir après l’instauration du traitement par les capsules de ramipril; Cela est plus probable chez les patients traités simultanément par des diurétiques (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1) . La prudence est donc recommandée car ces patients peuvent avoir une perte de volume et / ou de sel.

Si possible, le diurétique doit être arrêté 2 à 3 jours avant le début du traitement par Ramipril Capsules (voir rubrique 4.4).

Chez les patients hypertendus chez lesquels le diurétique n’est pas arrêté, le traitement par Ramipril Capsules doit être initié avec une dose de 1,25 mg. La fonction rénale et le potassium sérique doivent être surveillés. La posologie ultérieure de Ramipril Capsules doit être ajustée en fonction de la cible de tension artérielle.

Hypertension

La dose doit être individualisée en fonction du profil du patient (voir rubrique 4.4) et du contrôle de la pression artérielle.

Les Capsules de Ramipril peuvent être utilisées en monothérapie ou en association avec d’autres classes de médicaments antihypertenseurs.

Dose de départ: Les capsules de Ramipril doivent être démarrées progressivement avec une dose initiale recommandée de 2,5 mg par jour.

Les patients avec un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé peuvent subir une chute excessive de la pression artérielle après la dose initiale. Une dose initiale de 1,25 mg est recommandée chez ces patients et l’instauration du traitement doit être effectuée sous surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Dose de titration et d’entretien: La dose peut être doublée à intervalle de deux à quatre semaines pour atteindre progressivement la tension artérielle cible; la dose maximale autorisée de Ramipril est de 10 mg par jour. Habituellement, la dose est administrée une fois par jour.

Traitement de la maladie rénale

Chez les patients atteints de diabète et de microalbuminurie

Dose initiale : La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de ramipril une fois par jour.

Dose de titration et d’entretien: En fonction de la tolérance du patient à la substance active, la dose est augmentée par la suite. Doubler la dose une fois par jour à 2,5 mg après deux semaines, puis à 5 mg après deux semaines supplémentaires est recommandé.

Chez les patients diabétiques et au moins un risque cardiovasculaire

Dose initiale : La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de ramipril une fois par jour.

Dose de titration et d’entretien: En fonction de la tolérance du patient à la substance active, la dose est augmentée par la suite. Doubler la dose quotidienne à 5 mg de Ramipril après une ou deux semaines et ensuite à 10 mg de Ramipril après deux ou trois semaines supplémentaires est recommandé. La dose quotidienne cible est de 10 mg.

Chez les patients présentant une néphropathie non diabétique définie par une macroprotéinurie ≥ 3 g / jour.

Dose initiale : La dose initiale recommandée est de 1,25 mg de ramipril une fois par jour.

Dose de titration et d’entretien: En fonction de la tolérance du patient à la substance active, la dose est augmentée par la suite. Doubler la dose une fois par jour à 2,5 mg après deux semaines, puis à 5 mg après deux semaines supplémentaires est recommandé.

Insuffisance cardiaque symptomatique

Dose initiale : Chez les patients stabilisés sous traitement diurétique, la dose initiale recommandée est de 1,25 mg par jour.

Dose de titration et d’entretien: Les capsules Ramipril doivent être titrées en doublant la dose toutes les une à deux semaines jusqu’à une dose quotidienne maximale de 10 mg. Deux administrations par jour sont préférables.

Prévention secondaire après un infarctus aigu du myocarde et une insuffisance cardiaque

Dose de départ: Après 48 heures, à la suite d’un infarctus du myocarde chez un patient cliniquement et hémodynamiquement stable, la dose initiale est de 2,5 mg deux fois par jour pendant trois jours. Si la dose initiale de 2,5 mg n’est pas tolérée, une dose de 1,25 mg deux fois par jour doit être administrée pendant deux jours avant d’augmenter à 2,5 mg et 5 mg deux fois par jour. Si la dose ne peut pas être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.

Voir aussi la posologie chez les patients traités par diurétiques ci-dessus.

Dose de titration et d’entretien: La dose quotidienne est ensuite augmentée en doublant la dose à intervalles de un à trois jours jusqu’à la dose d’entretien cible de 5 mg deux fois par jour.

La dose d’entretien est divisée en 2 administrations par jour si possible.

Si la dose ne peut pas être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être interrompu. Une expérience suffisante manque encore dans le traitement des patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV) immédiatement après un infarctus du myocarde. Si la décision est prise de traiter ces patients, il est recommandé de commencer le traitement à raison de 1,25 mg une fois par jour et de faire particulièrement attention lors de l’augmentation de la dose.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

La dose quotidienne chez les patients insuffisants rénaux doit être basée sur la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2):

– si la clairance de la créatinine est ≥ 60 ml / min, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale (2,5 mg / jour); la dose quotidienne maximale est de 10 mg;

– si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml / min, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale (2,5 mg / jour); la dose quotidienne maximale est de 5 mg;

– si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml / min, la dose initiale est de 1,25 mg / jour et la dose quotidienne maximale est de 5 mg;

– chez les patients hypertendus hémodialysés: le ramipril est légèrement dialysable; la dose initiale est de 1,25 mg / jour et la dose quotidienne maximale est de 5 mg; le médicament doit être administré quelques heures après l’hémodialyse.

Patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, le traitement par Ramipril Capsules doit être initié uniquement sous étroite surveillance médicale et la dose quotidienne maximale est de 2,5 mg de Ramipril.

Personnes âgées

Les doses initiales devraient être plus faibles et la posologie ultérieure devrait être plus progressive en raison du risque accru d’effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés et fragiles. Une dose initiale réduite de 1,25 mg de ramipril devrait être envisagée.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Ramipril chez les enfants n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sur le ramipril sont décrites aux sections 4.8, 5.1, 5.2 et 5.3, mais aucune recommandation spécifique sur la posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Usage oral.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre inhibiteur de l’ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine).

Antécédents d’oedème angioneurotique (héréditaire, idiopathique ou dû à un angio-œdème antérieur avec des inhibiteurs de l’ECA ou des ARAII)

Traitements extracorporels conduisant au contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5)

Sténose significative de l’artère rénale bilatérale ou sténose de l’artère rénale dans un rein fonctionnant seul

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) Allaitement (voir rubrique 4.6).

Sténose de l’artère rénale hémodynamiquement pertinente, hypotensive ou hémodynamiquement instable.

L’utilisation concomitante de fosinopril avec des produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ). (voir les sections 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Populations spéciales

Grossesse: Les inhibiteurs de l’ECA tels que le ramipril ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être administrés pendant la grossesse. À moins qu’un traitement continu par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine / ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs ECA / ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les patients à risque particulier d’hypotension

– Patients avec un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé

Les patients avec un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé sont à risque de chute prononcée de la tension artérielle et de détérioration de la fonction rénale due à l’inhibition de l’ECA, en particulier lorsqu’un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois ou à la première dose augmenter.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone doit être anticipée et une surveillance médicale incluant la surveillance de la pression artérielle est nécessaire, par exemple:

– les patients souffrant d’hypertension sévère

– patients avec insuffisance cardiaque congestive décompensée

– patients présentant un afflux ventriculaire gauche ou un obstacle à l’écoulement hémodynamique pertinent (par exemple sténose de la valve aortique ou mitrale)

– patients présentant une sténose unilatérale de l’artère rénale avec un second rein fonctionnel

– patients chez lesquels une déplétion hydrique ou saline existe ou peut se développer (y compris les patients avec des diurétiques)

– patients atteints de cirrhose du foie et / ou d’ascite

– les patients subissant une chirurgie majeure ou pendant l’anesthésie avec des agents qui produisent une hypotension.

En général, il est recommandé de corriger la déshydratation, l’hypovolémie ou l’appauvrissement en sel avant de débuter le traitement (chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, ces mesures correctives doivent être soigneusement évaluées en fonction du risque de surcharge volémique).

– Insuffisance cardiaque transitoire ou persistante après IM

– Patients à risque d’ischémie cardiaque ou cérébrale en cas d’hypotension aiguë

La phase initiale du traitement nécessite une surveillance médicale spéciale.

Patients âgés

Voir la section 4.2.

Chirurgie

Il est recommandé d’interrompre le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, tels que le ramipril, si possible un jour avant la chirurgie.

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale doit être évaluée avant et pendant le traitement et la posologie ajustée en particulier dans les premières semaines de traitement. Une surveillance particulièrement attentive est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale.

Angioedème

Un œdème de Quincke a été rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris le ramipril (voir rubrique 4.8).

En cas d’angio-œdème, les capsules de Ramipril doivent être arrêtées.

La thérapie d’urgence devrait être instituée rapidement. Le patient doit être gardé sous observation pendant au moins 12 à 24 heures et doit être libéré après la disparition complète des symptômes.

Un angio-œdème intestinal a été rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris des capsules de Ramipril (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).

Réactions anaphylactiques au cours de la désensibilisation

La probabilité et la gravité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes au venin d’insecte et à d’autres allergènes sont augmentées avec l’inhibition de l’ECA. Un arrêt temporaire des capsules de Ramipril doit être envisagé avant la désensibilisation.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris les capsules de ramipril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie comprennent les insuffisants rénaux, l’âge (> 70 ans), le diabète sucré incontrôlé ou ceux qui utilisent des sels de potassium, des diurétiques potassiques et d’autres substances actives augmentant le potassium, ou des déshydratations, décompensations cardiaques aiguës , acidose métabolique. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie / agranulocytose

Une neutropénie / agranulocytose, ainsi qu’une thrombocytopénie et une anémie, ont été rarement observées et une dépression de la moelle osseuse a également été rapportée. Il est recommandé de surveiller le nombre de globules blancs pour permettre la détection d’une éventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée dans la phase initiale du traitement et chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, ceux atteints de collagénose concomitante (par exemple lupus érythémateux ou sclérodermie) et tous ceux traités par d’autres médicaments susceptibles de modifier le bilan sanguin (voir sections 4.5 et 4.8).

Différences ethniques

Les inhibiteurs de l’ECA provoquent un taux plus élevé d’angiœdème chez les patients noirs que chez les patients non noirs.

Comme avec d’autres inhibiteurs de l’ECA, le ramipril peut être moins efficace pour abaisser la tension artérielle chez les Noirs que chez les patients non noirs, probablement en raison d’une prévalence plus élevée d’hypertension associée à une faible concentration de rénine chez les Noirs.

La toux

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA. De manière caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît après l’arrêt du traitement. La toux induite par un inhibiteur de l’ECA doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel de la toux.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Avertissement de soja

La lécithine de soja purifiée peut contenir des protéines de soja. Le Ph.Eur. la monographie ne contient pas de test pour la protéine résiduelle.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Combinaisons contre-indiquées

Traitements extracorporels conduisant au contact du sang avec des surfaces négativement chargées comme la dialyse ou l’hémofiltration avec certaines membranes à haut flux (p.ex. membranes en polyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec du sulfate de dextran en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est nécessaire, il faut envisager d’utiliser un type différent de membrane de dialyse ou une classe différente d’antihypertenseur.

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Précautions d’emploi

Sels de potassium, héparine, diurétiques potassiques et autres substances actives augmentant le taux plasmatique de potassium (y compris les antagonistes de l’angiotensine II, triméthoprime, tacrolimus, ciclosporine): Une hyperkaliémie peut survenir, une surveillance étroite du potassium sérique s’impose donc.

Triméthoprime et en association à dose fixe avec le sulfaméthoxazole (cotrimoxazole): Une incidence accrue d’hyperkaliémie a été observée chez les patients prenant des inhibiteurs de l’ECA et du triméthoprime et en association à dose fixe avec le sulfaméthoxazole (cotrimoxazole)

Inhibiteurs de mTOR: Un risque accru d’œdème de Quincke est possible chez les patients prenant des médicaments concomitants tels que les inhibiteurs de la mTOR (par ex. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus). La prudence devrait être utilisée en commençant le traitement.

Antihypertenseurs (ex.: Diurétiques) et autres substances pouvant diminuer la tension artérielle (par ex. Nitrates, antidépresseurs tricycliques, anesthésiques, consommation d’alcool aiguë, baclofène, alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine): Potentialisation du risque d’hypotension (voir rubrique 4.2 pour les diurétiques).

Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (p. Ex. Isoprotérénol, dobutamine, dopamine, adrénaline [adrénaline]) pouvant réduire l’effet antihypertenseur des capsules de Ramipril: La surveillance de la pression artérielle est recommandée.

Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier le nombre de globules sanguins: Augmentation de la probabilité de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).

Sels de lithium: L’élimination du lithium peut être réduite par les inhibiteurs de l’ECA et, par conséquent, la toxicité du lithium peut être augmentée. Le niveau de lithium doit être surveillé.

Antidiabétiques incluant l’insuline: Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. La surveillance de la glycémie est recommandée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique: Il faut s’attendre à une réduction de l’effet antihypertenseur des capsules de Ramipril. De plus, le traitement concomitant des inhibiteurs de l’ECA et des AINS peut entraîner une augmentation du risque d’aggravation de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

L’utilisation d’IEC n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. À moins qu’un traitement continu aux inhibiteurs de l’ECA ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

L’exposition à un inhibiteur de l’ECA / Antagoniste des Récepteurs de l’Angiotensine II (ARAII) au cours des deuxième et troisième trimestres est connue pour induire une foetotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). section 5.3). En cas d’exposition à des inhibiteurs de l’ECA à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée. Les nourrissons dont les mères ont pris des inhibiteurs de l’ECA doivent être étroitement surveillés pour l’hypotension, l’oligurie et l’hyperkaliémie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement maternel

Le ramipril est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 5.2), le ramipril n’est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement sont préférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un prématuré.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets indésirables (symptômes de réduction de la tension artérielle tels que vertiges) peuvent altérer la capacité de concentration et de réaction du patient et constituent donc un risque dans les situations où ces capacités revêtent une importance particulière (par exemple, utilisation d’un véhicule ou d’une machine).

Cela peut arriver surtout au début du traitement ou lors du passage d’autres préparations. Après la première dose ou l’augmentation subséquente de la dose, il est déconseillé de conduire ou d’utiliser des machines pendant plusieurs heures.

4.8 Effets indésirables

Le profil de tolérance du ramipril comprend la toux sèche persistante et les réactions dues à l’hypotension. Les effets indésirables graves comprennent un angioedème, une hyperkaliémie, une insuffisance rénale ou hépatique, une pancréatite, des réactions cutanées graves et une neutropénie / agranulocytose.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante:

Très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles cardiaques

Ischémie myocardique incluant angine de poitrine ou infarctus du myocarde, tachycardie, arythmie, palpitations, œdème périphérique

Troubles du système sanguin et lymphatique

Éosinophilie

La numération des globules blancs a diminué (y compris neutropénie ou agranulocytose), le nombre de globules rouges a diminué, l’hémoglobine a diminué, la numération plaquettaire a diminué

Insuffisance de la moelle osseuse, pancytopénie, anémie hémolytique

Troubles du système nerveux

Maux de tête, vertiges

Vertige, paresthésie, ageusie, dysgueusie,

Tremblement, trouble de l’équilibre

Ischémie cérébrale incluant un AVC ischémique et une attaque ischémique transitoire, une altération des capacités psychomotrices, une sensation de brûlure, une parosmie

Troubles oculaires

Perturbation visuelle incluant une vision floue

Conjonctivite

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Malentendants, acouphènes

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux chatouillante non-productive, bronchite, sinusite, dyspnée

Bronchospasme incluant l’asthme aggravé, congestion nasale

Problèmes gastro-intestinaux

Inflammation gastro-intestinale, troubles digestifs, gêne abdominale, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements

Pancréatite (les cas d’issue fatale ont été très exceptionnellement rapportés avec les inhibiteurs de l’ECA), augmentation des enzymes pancréatiques, angioedème de l’intestin grêle, douleur abdominale supérieure incluant gastrite, constipation, sécheresse de la bouche

Glossite

Stomatite aphteuse

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale, y compris insuffisance rénale aiguë, augmentation de la production d’urine, aggravation d’une protéinurie préexistante, augmentation de l’urémie sanguine, augmentation de la créatininémie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rash en particulier maculo-papulaire

Angioedème; très exceptionnellement, l’obstruction des voies respiratoires résultant d’un œdème de Quincke peut avoir une issue fatale; prurit, hyperhidrose

Dermatite exfoliatrice, urticaire, onycholyse,

Réaction de photosensibilité

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pemphigus, psoriasis aggravé, dermatite psoriasiforme, exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichénoïde, alopécie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires, myalgie

Arthralgie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Potassium sanguin augmenté

Anorexie, diminution de l’appétit,

Le sodium sanguin a diminué

Troubles vasculaires

Hypotension, pression artérielle orthostatique diminuée, syncope

Flushing

Sténose vasculaire, hypoperfusion, vascularite

Phénomène de raynaud

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur thoracique, fatigue

Pyrexie

Asthénie

Troubles du système immunitaire

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, augmentation des anticorps antinucléaires

Troubles hépatobiliaires

Enzymes hépatiques et / ou conjugués à la bilirubine augmentés,

Jaunisse cholestatique, atteinte hépatocellulaire

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite cholestatique ou cytolytique (l’issue fatale a été très exceptionnelle).

Système reproducteur et troubles mammaires

Impuissance érectile transitoire, diminution de la libido

Gynécomastie

Troubles psychiatriques

Humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil, y compris la somnolence

État confus

Perturbation dans l’attention

Troubles endocriniens

Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Population pédiatrique

L’innocuité du ramipril a été surveillée chez 325 enfants et adolescents âgés de 2 à 16 ans au cours de 2 essais cliniques. Alors que la nature et la sévérité des événements indésirables sont similaires à celles des adultes, la fréquence de ce qui suit est plus élevée chez les enfants:

• Tachycardie, congestion nasale et rhinite, «communes» (≥ 1/100 à <1/10) en pédiatrie et «inhabituelles» (≥ 1/1 000 à <1/100) dans la population adulte.

• Conjonctivite «commune» (≥ 1/100 à <1/10) en pédiatrie et «rare» (≥ 1/10 000 à <1/1 000) dans la population adulte.

• Tremblements et urticaire «peu fréquents» (c’est-à-dire ≥ 1/1 000 à <1/100) dans la population pédiatrique alors qu’ils sont «rares» (≥ 1/10 000 à <1/1 000) dans la population adulte.

Le profil de sécurité global pour le ramipril chez les patients pédiatriques ne diffère pas significativement du profil de tolérance chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Les symptômes associés au surdosage d’inhibiteurs de l’ECA peuvent inclure une vasodilatation périphérique excessive (hypotension marquée, choc), une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale. Le patient doit être étroitement surveillé et le traitement doit être symptomatique et de soutien. Les mesures suggérées comprennent une désintoxication primaire (lavage gastrique, administration d’adsorbants) et des mesures pour restaurer la stabilité hémodynamique, y compris l’administration d’agonistes alpha 1 adrénergiques ou l’administration d’angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, le métabolite actif du ramipril, est mal éliminé de la circulation générale par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs de l’ECA, simple, code ATC C09AA05.

Mécanisme d’action

Le ramiprilate, le métabolite actif du promédicament ramipril, inhibe l’enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes: enzyme de conversion de l’angiotensine, kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l’angiotensine I en substance active vasoconstrictrice angiotensine II, ainsi que la dégradation de la vasodilatateur active bradykinine. La réduction de la formation d’angiotensine II et l’inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.

Puisque l’angiotensine II stimule également la libération d’aldostérone, le ramiprilat entraîne une réduction de la sécrétion d’aldostérone. La réponse moyenne à la monothérapie par l’inhibiteur de l’ECA était plus faible chez les patients hypertendus noirs (afro-caribéens) (généralement une population hypertensive à faible rénine) que chez les patients non-noirs.

Effets pharmacodynamiques

Propriétés antihypertensives

L’administration de ramipril provoque une réduction marquée de la résistance artérielle périphérique. Généralement, il n’y a pas de changements majeurs dans le débit plasmatique rénal et le taux de filtration glomérulaire. L’administration de ramipril à des patients souffrant d’hypertension conduit à une réduction de la pression artérielle en décubitus et debout sans augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, le début de l’effet antihypertenseur d’une seule dose devient apparent 1 à 2 heures après l’administration orale. L’effet maximal d’une dose unique est habituellement atteint 3 à 6 heures après l’administration orale. L’effet antihypertenseur d’une dose unique dure généralement 24 heures.

L’effet antihypertenseur maximal du traitement continu par le ramipril est généralement apparent après 3 à 4 semaines. Il a été démontré que l’effet antihypertenseur est maintenu sous traitement à long terme pendant 2 ans.

L’arrêt brusque du ramipril ne produit pas une augmentation rapide et excessive du rebond de la pression artérielle.

Arrêt cardiaque

En plus de la thérapie conventionnelle avec des diurétiques et des glycosides cardiaques optionnels, le ramipril s’est montré efficace chez les patients avec les classes fonctionnelles II-IV de la New-York Heart Association. Le médicament avait des effets bénéfiques sur l’hémodynamique cardiaque (diminution des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit, réduction de la résistance vasculaire périphérique totale, augmentation du débit cardiaque et amélioration de l’indice cardiaque). Il a également réduit l’activation neuroendocrine.

Efficacité clinique et sécurité

Néphroprotection;

L’étude MICRO-HOPE a étudié l’effet de l’addition de 10 mg de ramipril au régime médical actuel contre placebo chez 3 577 patients âgés d’au moins 55 ans (sans limite d’âge), avec une majorité de diabète de type 2 (et au moins un autre facteur de risque CV), normotendu ou hypertendu.

L’analyse principale a montré que 117 (6,5%) participants sur le ramipril et 149 (8,4%) sur le placebo ont développé une néphropathie manifeste, ce qui correspond à un RRR de 24%; IC à 95% [3-40], p = 0,027.

L’étude REIN, étude multicentrique randomisée, en double aveugle, en double aveugle, contrôlée par placebo, visait à évaluer l’effet du traitement par ramipril sur le taux de diminution du débit glomérulaire chez 352 patients normotendus ou hypertendus (18-70 ans). vieux) souffrant d’une excrétion urinaire légère (> 1 et <3 g / 24h) ou d’une protéinurie sévère (≥ 3 g / 24h) due à une néphropathie chronique non diabétique. Les deux sous-populations ont été stratifiées prospectivement.

L’analyse principale des patients avec la protéinurie la plus sévère (strate prématurément perturbée en raison du bénéfice dans le groupe ramipril) a montré que le taux moyen de déclin du TFG par mois était plus faible avec le ramipril qu’avec le placebo; -0,54 (0,66) contre -0,88 (1,03) ml / min / mois, p = 0,038. La différence intergroupe était ainsi de 0,34 [0,03-0,65] par mois, et d’environ 4 ml / min / an; 23,1% des patients du groupe ramipril ont atteint le critère secondaire combiné de doublement de la concentration sérique initiale de créatinine et / ou d’insuffisance rénale terminale (besoin de dialyse ou de transplantation rénale) contre 45,5% dans le groupe placebo (p = 0,02).

Prévention secondaire après un infarctus aigu du myocarde

L’étude AIRE a inclus plus de 2 000 patients présentant des signes cliniques transitoires / persistants d’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde documenté. Le traitement au ramipril a débuté 3 à 10 jours après l’infarctus aigu du myocarde. L’étude a montré qu’après un temps de suivi moyen de 15 mois, la mortalité était de 16,9% chez les patients traités par le ramipril et de 22,6% chez les patients traités par placebo. Cela signifie une réduction absolue de la mortalité de 5,7% et une réduction du risque relatif de 27% (IC à 95% [11-40%]).

Population pédiatrique

Dans une étude clinique randomisée en double aveugle portant sur 244 patients pédiatriques hypertendus (73% d’hypertension primaire), âgés de 6 à 16 ans, les patients ont reçu une faible dose, une dose moyenne ou une forte dose de ramipril pour atteindre les concentrations plasmatiques de ramiprilat gamme de dose adulte de 1,25 mg, 5 mg et 20 mg sur la base du poids corporel. Au bout de 4 semaines, le ramipril était inefficace sur le plan de l’abaissement de la pression artérielle systolique, mais abaissait la pression artérielle diastolique à la dose la plus élevée. Les doses moyennes et élevées de ramipril ont montré une réduction significative de la TA systolique et diastolique chez les enfants présentant une hypertension confirmée.

Cet effet n’a pas été observé lors d’une étude de sevrage randomisée en double aveugle de 4 semaines chez 218 patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans (75% d’hypertension primaire), où les pressions artérielles diastoliques et systoliques ont légèrement rebondi, mais pas retour statistiquement significatif à la valeur initiale, dans les trois doses analysées: faible dose (0,625 mg – 2,5 mg), dose moyenne (2,5 mg – 10 mg) ou dose élevée (5 mg – 20 mg) de ramipril en fonction du poids. Le ramipril n’a pas présenté de réponse linéaire à la dose dans la population pédiatrique étudiée.

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique et métabolisme

Absorption

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal: les concentrations plasmatiques maximales de ramipril sont atteintes en une heure. Basé sur la récupération urinaire, le degré d’absorption est d’au moins 56% et n’est pas significativement influencé par la présence de nourriture dans le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité du métabolite actif ramiprilate après administration orale de 2,5 mg et 5 mg de ramipril est de 45%.

Les concentrations plasmatiques maximales de ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, sont atteintes 2 à 4 heures après la prise de ramipril. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du ramiprilate après une administration quotidienne unique avec les doses habituelles de ramipril sont atteintes vers le quatrième jour de traitement.

Distribution

La liaison aux protéines sériques du ramipril est d’environ 73% et celle du ramiprilat d’environ 56%.

Métabolisme

Le ramipril est presque entièrement métabolisé en ramiprilate et en ester de dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine et en glucuronides de ramipril et de ramiprilate.

Élimination

L’excrétion des métabolites est principalement rénale.

Les concentrations plasmatiques de ramiprilate diminuent de manière polyphasique. En raison de sa liaison puissante et saturable à l’ECA et de sa dissociation lente de l’enzyme, le ramiprilate présente une phase d’élimination terminale prolongée à de très faibles concentrations plasmatiques.

Après plusieurs doses quotidiennes de ramipril, la demi-vie effective des concentrations de ramiprilate était de 13 à 17 heures pour les doses de 5 à 10 mg et plus longtemps pour les doses plus faibles de 1,25 à 2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de l’enzyme à lier le ramiprilate.

Une dose orale unique de ramipril a induit un taux indétectable de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. Cependant, l’effet de doses multiples n’est pas connu.

Patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L’excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, et la clairance du ramiprilate rénal est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Cela entraîne des concentrations plasmatiques élevées de ramiprilate, qui diminuent plus lentement que chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

Patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, le métabolisme du ramipril en ramiprilate a été retardé en raison de la diminution de l’activité des estérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril chez ces patients ont augmenté. Cependant, les concentrations maximales de ramiprilate chez ces patients ne sont pas différentes de celles observées chez les sujets ayant une fonction hépatique normale.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du ramipril a été étudié chez 30 patients hypertendus pédiatriques, âgés de 2 à 16 ans, pesant> 10 kg. Après des doses de 0,05 à 0,2 mg / kg, le ramipril a été métabolisé rapidement et abondamment en ramiprilate. Les concentrations plasmatiques maximales de ramiprilate sont survenues dans les 2 à 3 heures. La clairance du ramiprilate est fortement corrélée avec le log du poids corporel (p <0,01) ainsi que la dose (p <0,001). La clairance et le volume de distribution augmentent avec l’âge des enfants pour chaque groupe de dose.

La dose de 0,05 mg / kg chez les enfants a atteint des niveaux d’exposition comparables à ceux observés chez les adultes traités par le ramipril 5 mg. La dose de 0,2 mg / kg chez les enfants a entraîné des niveaux d’exposition supérieurs à la dose maximale recommandée de 10 mg par jour chez les adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’administration orale de ramipril s’est révélée dépourvue de toxicité aiguë chez les rongeurs et les chiens.

Des études impliquant une administration orale chronique ont été menées chez le rat, le chien et le singe. Des indications de déplacements d’électrolytes plasmatiques et de changements dans l’image du sang ont été trouvées chez les 3 espèces.

En tant qu’expression de l’activité pharmacodynamique du ramipril, un élargissement prononcé de l’appareil juxtaglomérulaire a été observé chez le chien et le singe à partir de doses quotidiennes de 250 mg / kg / j. Les rats, les chiens et les singes ont toléré des doses quotidiennes de 2, 2,5 et 8 mg / kg / j respectivement sans effets nocifs.

Les études de toxicologie de la reproduction chez le rat, le lapin et le singe n’ont révélé aucune propriété tératogène. La fertilité n’était pas altérée chez les rats mâles ou femelles.

L’administration de ramipril à des rats femelles pendant la période fœtale et la lactation a produit des dommages rénaux irréversibles (dilatation du bassin rénal) chez les descendants à des doses quotidiennes de 50 mg / kg de poids corporel ou plus.

Des lésions rénales irréversibles ont été observées chez de très jeunes rats recevant une dose unique de ramipril.

Des essais extensifs de mutagénicité utilisant plusieurs systèmes de test n’ont révélé aucune indication que le ramipril possède des propriétés mutagènes ou génotoxiques.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Amidon prégélatinisé.

Coquille de capsule :

Gélatine,

eau,

oxyde de fer noir (E172),

carmin d’indigo FD & C bleu 2 (E132),

dioxyde de titane (E171),

oxyde de fer jaune (E172).

Encre à imprimer:

Shellac (E904),

oxyde de fer noir (E172),

lécithine de soja (E322),

anti-mousse DC 1510.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

24mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Stocker dans le récipient d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blisters (AI / AI).

Conditionnements: 7, 10, 14, 21, 28, 30.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis UK Limited

(Style de trading: Actavis)

Whiddon Valley

BARNSTAPLE

N Devon

EX32 8NS

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 0142/0529

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

1er mars 2004

Autorisation de renouvellement: 01.03.2009

10. Date de révision du texte

27/05/2016