Quetiapine 25mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Quetiapine 25 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de quétiapine (sous forme d’hémifumarate de quétiapine).

Excipient (s) avec effet connu:

25 mg

Lactose

4,28 mg

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Les comprimés sont des comprimés pelliculés ronds, de couleur rouge pâle avec un bord biseauté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La quétiapine est indiquée pour:

• le traitement de la schizophrénie.

• traitement du trouble bipolaire:

o pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans le trouble bipolaire,

o pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs du trouble bipolaire,

o pour la prévention de la récurrence des épisodes maniaques ou dépressifs chez les patients atteints de trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitement par la quétiapine.

4.2 Posologie et mode d’administration

Différents programmes de dosage existent pour chaque indication. Il faut donc s’assurer que les patients reçoivent des informations claires sur le dosage approprié pour leur état.

Posologie

Adultes:

Pour le traitement de la schizophrénie

Pour le traitement de la schizophrénie, Quetiapine doit être administré deux fois par jour. La dose quotidienne totale pour les quatre premiers jours de traitement est de 50 mg (jour 1), de 100 mg (jour 2), de 200 mg (jour 3) et de 300 mg (jour 4). À partir du quatrième jour, la dose doit être ajustée à la dose efficace habituelle de 300 à 450 mg / jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient individuel, la dose peut être ajustée dans la plage de 150 à 750 mg / jour.

Pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans le trouble bipolaire

Pour le traitement des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire, Quetiapine doit être administré deux fois par jour. La dose quotidienne totale pour les quatre premiers jours de traitement est de 100 mg (jour 1), de 200 mg (jour 2), de 300 mg (jour 3) et de 400 mg (jour 4). D’autres ajustements posologiques jusqu’à 800 mg / jour au jour 6 devraient être effectués par paliers d’au plus 200 mg / jour.

La dose peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient individuel, dans la plage de 200 à 800 mg / jour. La dose efficace habituelle est comprise entre 400 et 800 mg / jour.

Pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans le trouble bipolaire

La quétiapine devrait être administrée une fois par jour au coucher. La dose quotidienne totale pour les quatre premiers jours de traitement est de 50 mg (jour 1), de 100 mg (jour 2), de 200 mg (jour 3) et de 300 mg (jour 4).

La dose quotidienne recommandée est de 300 mg. Dans les essais cliniques, aucun avantage supplémentaire n’a été observé dans le groupe traité par 600 mg par rapport au groupe recevant 300 mg (voir rubrique 5.1). Les patients individuels peuvent bénéficier d’une dose de 600 mg. Des doses supérieures à 300 mg doivent être instaurées par des médecins expérimentés dans le traitement du trouble bipolaire. Chez les patients individuels, en cas de problèmes de tolérance, des essais cliniques ont indiqué qu’une réduction de la dose jusqu’à un minimum de 200 mg pourrait être envisagée.

Pour prévenir la récidive dans le trouble bipolaire

Pour prévenir la récurrence d’épisodes maniaques, mixtes ou dépressifs dans le trouble bipolaire, les patients qui ont répondu à la quétiapine pour un traitement aigu du trouble bipolaire doivent poursuivre le traitement à la même dose. La dose peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient individuel, dans l’intervalle de 300 à 800 mg / jour administré deux fois par jour. Il est important que la dose efficace la plus faible soit utilisée pour le traitement d’entretien.

Personnes âgées

Comme avec les autres antipsychotiques, Quetiapine doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées, en particulier pendant la première période d’administration. Le taux de titration de la dose peut être plus lent et la dose thérapeutique quotidienne plus faible que celle utilisée chez les patients plus jeunes, en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine a été réduite de 30 à 50% chez les sujets âgés comparativement aux patients plus jeunes.

L’efficacité et la sécurité n’ont pas été évaluées chez les patients de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans le cadre du trouble bipolaire.

Population pédiatrique

La quétiapine n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison d’un manque de données justifiant l’utilisation de ce groupe d’âge. Les preuves disponibles provenant d’essais cliniques contrôlés par placebo sont présentées aux sections 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale:

Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. Par conséquent, la quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique connue, en particulier pendant la période d’administration initiale. Les patients avec une insuffisance hépatique connue doivent être débutés avec 25 mg / jour. La posologie doit être augmentée quotidiennement avec des augmentations de 25-50 mg / jour jusqu’à un dosage efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient individuel.

Méthode d’administration

La quétiapine peut être administrée avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration concomitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH, les agents azolés antifongiques, l’érythromycine, la clarithromycine et la néfazodone, est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme la quétiapine comporte plusieurs indications, le profil de tolérance doit être pris en compte en fonction du diagnostic individuel du patient et de la dose administrée.

Population pédiatrique

La quétiapine n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison d’un manque de données justifiant l’utilisation de ce groupe d’âge. Des essais cliniques avec la quétiapine ont montré qu’en plus du profil d’innocuité connu chez l’adulte (voir rubrique 4.8), certains effets indésirables étaient plus fréquents chez l’enfant et l’adolescent que chez l’adulte (augmentation de l’appétit, élévation du taux sérique de prolactine, vomissements, rhinite). et syncope), ou peuvent avoir des implications différentes pour les enfants et les adolescents (symptômes extrapyramidaux et irritabilité) et on a identifié un qui n’a pas été précédemment vu dans les études pour adultes (augmentation de la pression artérielle). Des changements dans les tests de la fonction thyroïdienne ont également été observés chez les enfants et les adolescents.

De plus, les implications à long terme du traitement par la quétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiées au-delà de 26 semaines. Les implications à long terme pour le développement cognitif et comportemental ne sont pas connues.

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo avec des enfants et des adolescents, la quétiapine a été associée à une incidence accrue de symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patients traités pour schizophrénie, manie bipolaire et dépression bipolaire (voir rubrique 4.8).

Suicide / pensées suicidaires ou aggravation clinique :

La dépression dans le trouble bipolaire est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise.

Comme l’amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration se produise. C’est l’expérience clinique générale que le risque de suicide peut augmenter dans les premiers stades de récupération.

De plus, les médecins devraient tenir compte du risque potentiel d’événements liés au suicide après l’arrêt brusque du traitement par la quétiapine, en raison des facteurs de risque connus de la maladie traitée. D’autres troubles psychiatriques pour lesquels la quétiapine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru d’événements liés au suicide. En outre, ces conditions peuvent être comorbides avec des épisodes dépressifs majeurs. Les mêmes précautions observées lors du traitement de patients présentant des épisodes dépressifs majeurs doivent donc être observées lors du traitement de patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

On sait que les patients ayant des antécédents d’événements suicidaires ou présentant un degré élevé d’idées suicidaires avant le début du traitement courent un plus grand risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide et devraient faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement.

Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur des antidépresseurs chez des patients adultes atteints de troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs comparativement au placebo chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, en particulier des patients à haut risque, doit accompagner la pharmacothérapie, en particulier en début de traitement et après des changements de dose. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, tout comportement suicidaire ou pensées et tout changement de comportement inhabituel et de consulter immédiatement un médecin si ces symptômes se manifestent.

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo à court terme chez des patients présentant des épisodes dépressifs majeurs dans le trouble bipolaire, un risque accru d’événements suicidaires a été observé chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans) traités par la quétiapine comparativement aux patients traités par placebo (3,0% contre 0%, respectivement).

Risque métabolique

Étant donné le risque d’aggravation de leur profil métabolique, y compris les changements de poids, de glycémie (voir hyperglycémie) et de lipides observés dans les études cliniques, les paramètres métaboliques des patients doivent être évalués au moment de l’instauration du traitement et de leurs paramètres. devrait être régulièrement contrôlé pendant le traitement. L’aggravation de ces paramètres doit être prise en charge de manière cliniquement appropriée (voir également rubrique 4.8).

Symptômes extrapyramidaux:

Lors d’essais cliniques contrôlés contre placebo chez des patients adultes, la quétiapine a été associée à une incidence accrue de symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patients traités pour des épisodes dépressifs majeurs du trouble bipolaire (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’utilisation de la quétiapine a été associée au développement de l’acathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d’une incapacité à s’asseoir ou à rester immobile. Ceci est le plus susceptible de se produire dans les premières semaines de traitement. Chez les patients qui développent ces symptômes, l’augmentation de la dose peut être préjudiciable.

Dyskinésie tardive:

Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent, une réduction de dose ou l’arrêt de la quétiapine doit être envisagée. Les symptômes de la dyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou même apparaître après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Somnolence et vertiges:

Le traitement par la quétiapine a été associé à la somnolence et à des symptômes associés, tels que la sédation (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques pour le traitement des patients atteints de dépression bipolaire, l’apparition était généralement dans les 3 premiers jours de traitement et était principalement d’intensité légère à modérée. Les patients présentant une somnolence d’intensité sévère peuvent nécessiter un contact plus fréquent pendant au moins 2 semaines après l’apparition de la somnolence, ou jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent et que l’arrêt du traitement puisse être envisagé.

Hypotension orthostatique:

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotension orthostatique et à des vertiges apparentés (voir rubrique 4.8) qui, comme la somnolence, survient généralement pendant la période initiale d’ajustement posologique. Cela pourrait augmenter la fréquence des blessures accidentelles (chute), en particulier chez les personnes âgées. Par conséquent, il faut conseiller aux patients de faire preuve de prudence jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets potentiels du médicament.

La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaire ou d’autres conditions prédisposant à l’hypotension. Une réduction de la dose ou une titration plus graduelle doit être envisagée en cas d’hypotension orthostatique, en particulier chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sous-jacente.

Saisies:

Dans les essais cliniques contrôlés, il n’y avait pas de différence dans l’incidence des crises chez les patients traités par la quétiapine ou le placebo. Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des crises chez les patients ayant des antécédents de trouble épileptique. Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patients ayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Syndrome malin des neuroleptiques:

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé à un traitement antipsychotique , y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les manifestations cliniques comprennent l’hyperthermie, l’altération de l’état mental, la rigidité musculaire, l’instabilité autonome et l’augmentation de la créatine phosphokinase. Dans un tel cas, la quétiapine doit être interrompue et un traitement médical approprié doit être administré.

Neutropénie sévère et agranulocytose:

Des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles <0,5 X 10 9 / L) ont été signalées dans des essais cliniques sur la quétiapine. La plupart des cas de neutropénie sévère sont survenus quelques mois après le début du traitement par la quétiapine. Il n’y avait pas de relation dose-effet apparente. Au cours de l’expérience post-commercialisation, certains cas ont été mortels. Les facteurs de risque possibles de neutropénie comprennent une faible numération des globules blancs préexistante (WBC) et des antécédents de neutropénie induite par un médicament. Cependant, certains cas sont survenus chez des patients sans facteurs de risque préexistants. La quétiapine doit être arrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est <1,0 X 10 9 / L. Les patients doivent être surveillés en ce qui concerne les signes et les symptômes d’infection et le nombre de neutrophiles suivis (jusqu’à ce qu’ils dépassent 1,5 X 10 9 / L) (voir rubrique 5.1).

Une neutropénie doit être envisagée chez les patients présentant une infection ou de la fièvre, en particulier en l’absence de facteur (s) prédisposant (s) évident (s), et doit être prise en charge de manière cliniquement appropriée.

On devrait conseiller aux patients de signaler immédiatement l’apparition de signes / symptômes compatibles avec l’agranulocytose ou l’infection (par exemple, la fièvre, la faiblesse, la léthargie, ou le mal de gorge) n’importe quand pendant le traitement de Quetiapine. De tels patients devraient avoir un compte de leucocytes et un nombre absolu de neutrophiles (ANC) effectué rapidement, en particulier en l’absence de facteurs prédisposants

Interactions

Voir aussi la section 4.5

L’utilisation concomitante de la quétiapine et d’un puissant inducteur des enzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, réduit considérablement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui pourrait nuire à l’efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patients recevant un inducteur enzymatique hépatique, le traitement par la quétiapine ne doit être instauré que si le médecin considère que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques d’élimination de l’inducteur de l’enzyme hépatique. Il est important que tout changement dans l’inducteur soit progressif et, si nécessaire, remplacé par un non-inducteur (par exemple le valproate de sodium).

Poids

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par la quétiapine et doit être surveillée et prise en charge de manière cliniquement appropriée, conformément aux recommandations antipsychotiques utilisées (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie et / ou un développement ou une exacerbation du diabète occasionnellement associés à une acidocétose ou à un coma ont été rarement rapportés, y compris certains cas mortels (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée est recommandée conformément aux directives antipsychotiques utilisées. Les patients traités avec un antipsychotique, y compris la quétiapine, doivent être surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’hyperglycémie (polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse). Les patients diabétiques ou présentant un risque de diabète sucré doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation de la glycémie. contrôle. Le poids devrait être surveillé régulièrement.

Lipides

Des augmentations des triglycérides, du LDL et du cholestérol total et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées dans les essais cliniques sur la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de manière cliniquement appropriée.

QT Prolongation

Dans les essais cliniques et l’utilisation conformément au RCP, la quétiapine n’était pas associée à une augmentation persistante des intervalles QT absolus. En post-commercialisation, un allongement de l’intervalle QT a été observé avec la quétiapine aux doses thérapeutiques (voir rubrique 4.8) et en cas de surdosage (voir rubrique 4.9). Comme avec les autres antipsychotiques, il faut faire preuve de prudence lorsque la quétiapine est prescrite à des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou à des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT. Il faut également faire preuve de prudence lorsque la quétiapine est prescrite avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou avec des neuroleptiques concomitants, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. .

Cardiomyopathie et myocardite

Une cardiomyopathie et une myocardite ont été signalées dans des essais cliniques et, au cours de l’expérience post-commercialisation, aucune relation causale avec la quétiapine n’a été établie. Le traitement par la quétiapine doit être réévalué chez les patients présumés atteints de cardiomyopathie ou de myocardite.

Retrait

Des symptômes de sevrage aigus tels qu’insomnie, nausée, céphalée, diarrhée, vomissements, vertiges et irritabilité ont été décrits après l’arrêt brusque de la quétiapine. Un retrait graduel sur une période d’au moins une à deux semaines est recommandé. (voir la section 4.8)

Patients âgés atteints de psychose liée à la démence

La quétiapine n’est pas approuvée pour le traitement de la psychose liée à la démence. Un risque environ trois fois plus élevé d’événements indésirables cérébrovasculaires a été observé dans des essais contrôlés par placebo randomisés dans la population de démence avec certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme de ce risque accru n’est pas connu. Un risque accru ne peut être exclu pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC.

Dans une méta-analyse d’antipsychotiques atypiques, il a été rapporté que les patients âgés atteints de psychose liée à la démence présentaient un risque accru de décès par rapport au placebo. Cependant, dans deux études de quétiapine contrôlées par placebo de 10 semaines dans la même population de patients (n = 710); âge moyen: 83 ans; intervalle: 56-99 ans), l’incidence de la mortalité chez les patients traités par la quétiapine était de 5,5% contre 3,2% dans le groupe placebo. Les patients de ces essais sont morts de diverses causes qui correspondaient aux attentes de cette population. Ces données n’établissent pas de lien de cause à effet entre le traitement par la quétiapine et le décès chez les patients âgés atteints de démence.

Dysphagie

Une dysphagie (voir rubrique 4.8) a été rapportée avec la quétiapine. La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients à risque de pneumonie par aspiration.

Constipation et obstruction intestinale

La constipation représente un facteur de risque d’obstruction intestinale. La constipation et l’obstruction intestinale ont été rapportées avec la quétiapine (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Cela inclut les cas mortels chez les patients présentant un risque plus élevé d’occlusion intestinale, y compris ceux qui reçoivent des médicaments concomitants multiples qui diminuent la motilité intestinale et / ou qui ne rapportent pas les symptômes de la constipation. Les patients présentant une occlusion intestinale / iléus doivent être pris en charge avec une surveillance étroite et des soins urgents.

Thromboembolie veineuse (TEV)

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Étant donné que les patients traités avec des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par la quétiapine et des mesures préventives doivent être prises.

Pancréatite

La pancréatite a été signalée dans des essais cliniques et au cours de l’expérience post-commercialisation. Parmi les rapports de pharmacovigilance, bien que tous les cas n’aient pas été confondus par des facteurs de risque, de nombreux patients présentaient des facteurs connus pour être associés à une pancréatite comme une augmentation des triglycérides (voir rubrique 4.4), calculs biliaires et consommation d’alcool.

Information additionnelle

Les données sur la quétiapine en association avec le divalproex ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères sont limitées; cependant, le traitement combiné a été bien toléré (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données ont montré un effet additif à la semaine 3.

Lactose:

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Compte tenu des effets primaires de la quétiapine sur le système nerveux central, la quétiapine doit être utilisée avec précaution en association avec d’autres médicaments à action centrale et de l’alcool. Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est l’enzyme qui est principalement responsable du métabolisme médié par la cytochrome P450 de la quétiapine. Dans une étude d’interaction chez des volontaires sains, l’administration concomitante de quétiapine (dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 5 à 8 fois de l’ASC de la quétiapine. Sur la base de cela, l’utilisation concomitante de la quétiapine avec les inhibiteurs du CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Dans un essai à doses multiples chez des patients pour évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine administrée avant et pendant le traitement par la carbamazépine (un inducteur enzymatique hépatique connu), l’administration concomitante de carbamazépine a significativement augmenté la clairance de la quétiapine. Cette augmentation de la clairance a réduit l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’ASC) à une moyenne de 13% de l’exposition durant l’administration de la quétiapine seule; bien qu’un effet plus important ait été observé chez certains patients. En conséquence de cette interaction, des concentrations plasmatiques plus faibles peuvent survenir, ce qui pourrait affecter l’efficacité du traitement par la quétiapine. L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autre inducteur enzymatique microsomal) a provoqué une nette augmentation de la clairance de la quétiapine d’env. 450%. Chez les patients recevant un inducteur enzymatique hépatique, le traitement par la quétiapine ne doit être instauré que si le médecin considère que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques d’élimination de l’inducteur de l’enzyme hépatique. Il est important que toute modification de l’inducteur soit graduelle et, si nécessaire, remplacée par un non-inducteur (par exemple le valproate de sodium) (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significativement modifiée par la co-administration des antidépresseurs imipramine (un inhibiteur connu du CYP 2D6) ou de la fluoxétine (un inhibiteur connu du CYP 3A4 et du CYP 2D6).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significativement modifiée par la co-administration de l’antipsychotique rispéridone ou de l’halopéridol. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine a provoqué une augmentation de la clairance de la quétiapine avec env. 70%.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée après la co-administration avec la cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée lors de l’administration concomitante de quétiapine.

Dans une étude randomisée de 6 semaines sur la libération prolongée de lithium et de quétiapine versus placebo et la libération prolongée de quétiapine chez des patients adultes atteints de manie aiguë, une incidence plus élevée d’événements extrapyramidaux (en particulier de tremblements), de somnolence et de prise de poids a été observée. par rapport au groupe placebo additif (voir rubrique 5.1).

La pharmacocinétique du valproate de sodium et de la quétiapine n’a pas été modifiée de façon cliniquement significative lors de l’administration concomitante. Une étude rétrospective portant sur des enfants et des adolescents ayant reçu du valproate, de la quétiapine ou les deux a révélé une incidence plus élevée de leucopénie et de neutropénie dans le groupe de la combinaison que dans le groupe en monothérapie.

Des études d’interactions formelles avec des médicaments cardiovasculaires couramment utilisés n’ont pas été réalisées.

Des précautions doivent être prises lorsque la quétiapine est utilisée en concomitance avec des médicaments connus pour provoquer un déséquilibre électrolytique ou pour augmenter l’intervalle QT.

Des résultats faussement positifs ont été rapportés dans les dosages immuno-enzymatiques de la méthadone et des antidépresseurs tricycliques chez des patients ayant pris de la quétiapine. La confirmation des résultats de dépistage immunologique douteux par une technique chromatographique appropriée est recommandée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Premier trimestre

La quantité modérée de données publiées sur les grossesses exposées (c.-à-d. Entre 300 et 1 000 grossesses) , y compris les rapports individuels et certaines études d’observation ne suggère pas un risque accru de malformations dues au traitement. Cependant, sur la base de toutes les données disponibles, une conclusion définitive ne peut être tirée. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la quétiapine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les avantages justifient les risques potentiels.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

Allaitement maternel

D’après des données très limitées provenant de rapports publiés sur l’excrétion de quétiapine dans le lait maternel humain, l’excrétion de la quétiapine à des doses thérapeutiques semble être incohérente. En raison du manque de données fiables, il faut décider s’il convient d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par Quetiapine en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Les effets de la quétiapine sur la fertilité humaine n’ont pas été évalués. Des effets liés à des taux élevés de prolactine ont été observés chez le rat, bien que ceux-ci ne soient pas directement liés à l’homme (voir rubrique 5.3 Données précliniques).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu de ses principaux effets sur le système nerveux central, la quétiapine peut interférer avec les activités nécessitant une vigilance mentale. Par conséquent, les patients devraient être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines, jusqu’à ce que la sensibilité individuelle à cela soit connue.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la quétiapine (≥10%) sont la somnolence, les étourdissements, les maux de tête, la sécheresse buccale, les symptômes de sevrage, les élévations des taux sériques de triglycérides, les élévations du cholestérol total (cholestérol LDL prédominant) dans le cholestérol HDL, le gain de poids, l’hémoglobine diminuée et les symptômes extrapyramidaux.

Les incidences des réactions indésirables associées au traitement par la quétiapine sont présentées ci-dessous (tableau 1) selon le format recommandé par le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (Groupe de travail CIOMS III, 1995).

Tableau 1 Effets indésirables associés au traitement par la quétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon les critères suivants: Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100, <1/10), peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100, rare (≥1) / 10,000, <1/1000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

diminution de l’hémoglobine 22

Commun:

leucopénie 1,28 , diminution du nombre de neutrophiles, augmentation des éosinophiles 27

Rare:

thrombocytopénie, anémie, diminution du nombre de plaquettes 13

Rare:

agranulocytose 26

Pas connu:

neutropénie 1

Troubles du système immunitaire

Rare:

hypersensibilité (y compris les réactions cutanées allergiques)

Très rare:

réaction anaphylactique 5

Troubles endocriniens

Commun:

hyperprolactinémie 15 , diminution du T 424 total, diminution du T 424 libre, diminution du T 324 total, augmentation du TSH 24

Rare:

diminution du T 324 libre, hypothyroïdie 21

Très rare:

sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Métabolisme et troubles nutritionnels

Très commun:

élévations des taux sériques de triglycérides 10,30 , élévations du cholestérol total (principalement cholestérol LDL) 11,30 , diminution du cholestérol HDL 17,30 , prise de poids 8,30

Commun:

augmentation de l’appétit, la glycémie a augmenté à des niveaux hyperglycémiques 6,30

Rare:

hyponatrémie 19 , diabète sucré 1,5

Rare:

syndrome métabolique 29

Très rare:

exacerbation du diabète préexistant

Troubles psychiatriques

Commun:

rêves anormaux et cauchemars, idées suicidaires et comportement suicidaire 20

Rare:

le somnambulisme et les réactions connexes telles que le sommeil et les troubles de l’alimentation liés au sommeil

Troubles du système nerveux

Très commun:

vertiges 4,16 , maux de tête, somnolence 2,16 , symptômes extrapyramidaux 1,21

Commun:

dysarthrie

Rare:

crise 1 , syndrome des jambes sans repos, dyskinésie tardive 1,5 , syncope 4,16 ,

Troubles cardiaques

Commun:

tachycardie 4 , palpitations 23

Rare:

Allongement de l’ intervalle QT 1,12,18 , bradycardie 32

Troubles oculaires

Commun:

Vision floue

Troubles vasculaires

Commun:

hypotension orthostatique 4,16

Rare:

thromboembolie veineuse 1

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

dyspnée 23

Rare:

rhinite

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

bouche sèche

Commun:

dyspepsie, constipation, vomissements 25

Rare:

dysphagie 7

Rare:

pancréatite 1 , obstruction intestinale / iléus

Troubles hépato-biliaires

Commun:

élévations des transaminases sériques alanine aminotransférase (ALT) 3 , élévations des taux de gamma-GT 3 .

Rare:

élévations du taux sérique d’aspartate aminotransférase (AST) 3

Rare:

jaunisse 5 , hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare:

angioedème 5 , syndrome de Stevens-Johnson 5

Pas connu:

nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rare:

rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

rétention urinaire

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Pas connu:

syndrome de sevrage médicamenteux néonatal 31

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

dysfonction sexuelle

Rare:

priapisme, galactorrhée, gonflement des seins, troubles menstruels

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

symptômes de sevrage (abandon) 1,9

Commun:

asthénie légère, œdème périphérique, irritabilité, pyrexie

Rare:

syndrome malin des neuroleptiques 1 , hypothermie.

Enquêtes

Rare:

élévations de la créatine phosphokinase dans le sang 14

1. Voir la section 4.4.

2. Une somnolence peut survenir, habituellement au cours des deux premières semaines de traitement et se résout généralement avec l’administration continue de quétiapine.

3. Des élévations asymptomatiques (passage de la normale à> 3 fois la LSN à tout moment) des taux sériques de transaminases (ALT, AST) ou de gamma-GT ont été observées chez certains patients recevant de la quétiapine. Ces élévations étaient habituellement réversibles lors d’un traitement continu par la quétiapine.

4. Comme d’autres antipsychotiques avec une activité de blocage alpha-adrénergique, la quétiapine peut fréquemment induire une hypotension orthostatique, associée à des vertiges, une tachycardie et, chez certains patients, une syncope, en particulier pendant la période initiale de titration de la dose. (Voir la section 4.4).

5. Le calcul de la fréquence pour ces ADR a été pris à partir des données post-commercialisation seulement.

6. Glycémie à jeun ≥126 mg / dL (≥7,0 mmol / L) ou glycémie à jeun ≥200 mg / dL (≥11,1 mmol / L) au moins une fois.

7. Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine par rapport au placebo n’a été observée que dans les essais cliniques sur la dépression bipolaire.

8. Basé sur une augmentation de plus de 7% du poids corporel par rapport au départ. Se produit principalement pendant les premières semaines de traitement chez les adultes.

9. Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plus fréquemment dans les essais cliniques en monothérapie, contrôlés par placebo, qui évaluaient les symptômes de sevrage: insomnie, nausées, céphalées, diarrhée, vomissements, vertiges et irritabilité. L’incidence de ces réactions avait diminué significativement après 1 semaine après l’arrêt.

10. Triglycérides ≥ 200 mg / dL (≥2,258 mmol / L) (patients ≥ 18 ans) ou ≥ 150 mg / dL (≥ 1,694 mmol / L) (patients <18 ans) au moins une fois.

11. Cholestérol ≥240 mg / dL (≥6,2064 mmol / L) (patients ≥18 ans) ou ≥200 mg / dL (≥5,172 mmol / L) (patients <18 ans au moins une fois. Une augmentation du cholestérol LDL de ≥ 30 mg / dL (≥ 0,769 mmol / L) a été observée très fréquemment. Le changement moyen chez les patients ayant eu cette augmentation était de 41,7 mg / dL (≥ 1,07 mmol / L).

12. Voir le texte ci-dessous

13. Plaquettes ≤100 x 10 9 / L au moins une fois

14. D’après les rapports d’effets indésirables d’une étude clinique sur l’augmentation de la créatine phosphokinase sanguine non associée au syndrome malin des neuroleptiques

15. Taux de prolactine (patients de plus de 18 ans):> 20 μg / L (> 869,56 pmol / L) mâles; > 30 μg / L (> 1304,34 pmol / L) de femelles à tout moment

16. Peut conduire à des chutes

17. Cholestérol HDL: <40 mg / dL (1,025 mmol / L) de mâles; <50 mg / dL (1,282 mmol / L) de femelles à tout moment.

18. Incidence des patients ayant un décalage QTc de <450 msec à ≥450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Dans les essais contrôlés par placebo portant sur la quétiapine, la variation moyenne et l’incidence des patients ayant atteint un niveau cliniquement significatif sont similaires entre la quétiapine et le placebo.

19. Passez de> 132 mmol / L à ≤ 132 mmol / L au moins une fois.

20. Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la quétiapine ou peu après l’arrêt du traitement (voir les sections 4.4 et 5.1).

21. Voir la section 5.1

22. Des taux d’hémoglobine inférieurs à 13 g / dL (8,07 mmol / L) chez les mâles, ou 12 g / dL (7,45 mmol / L) chez au moins une occasion chez 11% des patients traités par la quétiapine. Chez ces patients, la diminution maximale moyenne de l’hémoglobine à tout moment était de -1,50 g / dL.

23. Ces cas se sont souvent manifestés dans les cas de tachycardie, d’étourdissement, d’hypotension orthostatique et / ou de maladie cardiaque / respiratoire sous-jacente.

24. Basé sur des changements de la valeur initiale normale à une valeur potentiellement importante sur le plan clinique à n’importe quel moment post-référence dans tous les essais. Les variations du T 4 total, du T 4 libre, du T 3 total et du T 3 libre sont définies comme <0,8 x LLN (pmol / L) et le décalage de la TSH est> 5 mUI / L à tout moment.

25. Basé sur l’augmentation du taux de vomissements chez les patients âgés (≥ 65 ans).

26. Basé sur un décalage des neutrophiles de> = 1,5 x 10 9 / L au départ à <0,5 x 10 9 / L à tout moment pendant le traitement et basé sur les patients avec neutropénie sévère (<0,5 x 10 9 / L) et tous les essais cliniques sur la quétiapine (voir la section 4.4).

27. D’après les changements de la valeur initiale normale à une valeur potentiellement importante sur le plan clinique à tout moment après l’inclusion dans toutes les études. Les changements dans les éosinophiles sont définis comme étant> 1×10 9 cellules / L à tout moment.

28. D’après les changements de la valeur initiale normale à une valeur potentiellement importante sur le plan clinique à n’importe quel moment après l’inclusion dans toutes les études. Les changements de WBC sont définis comme ≤ 3X10 9 cellules / L à tout moment.

29. D’après les rapports d’effets indésirables du syndrome métabolique provenant de tous les essais cliniques sur la quétiapine.

30. Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteurs métaboliques du poids, de la glycémie et des lipides a été observée dans les études cliniques (voir rubrique 4.4).

31. Voir la section 4.6.

32. Peut survenir au début ou à la fin du traitement et être associé à une hypotension et / ou une syncope. Fréquence basée sur les rapports d’effets indésirables de la bradycardie et d’événements connexes dans toutes les études cliniques sur la quétiapine.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT, d’arythmie ventriculaire, de mort subite inexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont été rapportés avec l’utilisation de neuroleptiques et sont considérés comme des effets de classe.

Population pédiatrique

Les mêmes réactions indésirables décrites ci-dessus pour les adultes devraient être envisagées chez les enfants et les adolescents. Le tableau suivant résume les réactions indésirables qui se produisent dans une catégorie de fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescents (de 10 à 17 ans) que dans la population adulte ou les réactions indésirables qui n’ont pas été identifiées dans la population adulte.

Tableau 2: Effets indésirables associés chez les enfants et les adolescents associés à la thérapie par la quétiapine, survenant plus fréquemment que les adultes ou non identifiés dans la population adulte

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon les critères suivants: Très fréquent (> 1/10), commun (> 1/100, <1/10), peu fréquent (> 1/1000, <1/100), rare (> 1/10 000, <1/1000) et très rare (<1/10 000).

Troubles endocriniens

Très commun

élévations de la prolactine 1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Augmentation de l’appétit

Troubles vasculaires

Très commun:

augmente la pression artérielle 2

Troubles du système nerveux

Très commun:

symptômes extrapyramidaux 3

Commun:

syncope

Troubles respiratoires

Commun:

rhinite

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Vomissement

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Irritabilité 3

1. Niveaux de prolactine (patients <18 ans):> 20 μ g / L (> 869,56 pmol / L) mâles; > 26 μ g / L (> 1130,428 pmol / L) femelles à tout moment. Moins de 1% des patients présentaient une augmentation du taux de prolactine> 100 μ g / L.

2. Basé sur des changements au-dessus des seuils cliniquement significatifs (adaptés des critères des National Institutes of Health) ou augmente> 20 mmHg pour la pression systolique ou> 10 mmHg pour la pression artérielle diastolique à tout moment dans deux essais contrôlés par placebo aigus (3-6 semaines) chez les enfants et les adolescents.

3. Remarque: La fréquence est conforme à celle observée chez les adultes, mais pourrait être associée à des implications cliniques différentes chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.

4. Voir la section 5.1

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Symptômes

En général, les signes et les symptômes signalés étaient ceux résultant d’une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active, soit la somnolence et la sédation, la tachycardie et l’hypotension.

Un surdosage peut entraîner un allongement de l’intervalle QT, des convulsions, un état de mal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, une rétention urinaire, une confusion, un délire et / ou une agitation, un coma et la mort. Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire grave préexistante peuvent être exposés à un risque accru de surdosage. (Voir rubrique 4.4, Hypotension orthostatique).

Prise en charge du surdosage

Il n’y a pas d’antidote spécifique à la quétiapine. En cas de signes graves, la possibilité d’une multirésistance doit être envisagée et des procédures de soins intensifs sont recommandées, y compris l’établissement et le maintien d’une voie aérienne brevetée, l’oxygénation et la ventilation adéquates, ainsi que la surveillance et le soutien du système cardiovasculaire.

Basé sur la littérature publique, les patients atteints de delerium et d’agitation et d’un syndrome anticholinergique clair peuvent être traités avec de la physostigmine, 1-2 mg (sous surveillance continue d’ECG). Ceci n’est pas recommandé comme traitement standard, en raison de l’effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conductance cardiaque. La physostigmine peut être utilisée s’il n’y a pas d’aberrations d’ECG. Ne pas utiliser physostigmine en cas de dysrythmie, tout degré de blocage cardiaque ou élargissement de QRS.

Alors que la prévention de l’absorption en cas de surdosage n’a pas été étudiée, un lavage gastrique peut être indiqué dans les intoxications sévères et si possible à effectuer dans l’heure suivant l’ingestion. L’administration de charbon actif devrait être envisagée.

En cas de surdosage en quétiapine, l’hypotension réfractaire doit être traitée par des mesures appropriées telles que des injections intraveineuses et / ou des agents sympathomimétiques. L’épinéphrine et la dopamine doivent être évitées, car la stimulation bêta peut aggraver l’hypotension dans le cadre du blocage alpha induit par la quétiapine.

La surveillance médicale étroite et la surveillance doivent être poursuivies jusqu’à ce que le patient récupère.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: psycholeptiques. Les diazépines, les oxazépines, les thiazépines et les oxépines; Code ATC: N05AH04.

Mécanisme d’action:

La quétiapine est un agent antipsychotique atypique. La quétiapine et le métabolite plasmatique humain actif, la norquétiapine, interagissent avec un large éventail de récepteurs neurotransmetteurs.

La quétiapine et la norquétiapine présentent une affinité pour les récepteurs de la sérotonine cérébrale (5HT 2 ) et de la dopamine D 1 – et D 2 -. C’est cette combinaison d’antagonisme des récepteurs avec une sélectivité plus élevée pour 5HT 2 par rapport aux récepteurs D 2 , qui est censée contribuer aux propriétés cliniques antipsychotiques et faible effet secondaire extrapyramidal (EPS) de la quetipaïne par rapport aux antispychotiques typiques. La quétiapine et la norquétiapine n’ont pas d’affinité appréciable aux récepteurs des benzodiazépines, mais une affinité élevée pour les récepteurs alpha-1 et histaminergiques, une affinité modérée pour les récepteurs alpha2 adrénergiques et une affinité modérée à élevée pour plusieurs récepteurs muscariniques. L’inhibition de l’action agoniste NET et partielle sur les sites 5HT 1A par la norquétiapine pourrait contribuer à l’efficacité thérapeutique de la quétiapine en tant qu’antidépresseur.

Effets pharmacodynamiques :

La quétiapine est active dans les tests d’activité antipsychotique, tels que l’évitement conditionné. Il bloque également l’action des agonistes de la dopamine, mesurés soit comportementalement ou électrophysiologiquement, et élève les concentrations de métabolites dopaminergiques, un indice neurochimique du blocage des récepteurs D 2 .

Dans les tests pré-cliniques prédictifs d’EPS, la quétiapine est différente des antipsychotiques typiques et présente un profil atypique. La quétiapine ne produit pas de supersensibilité aux récepteurs dopaminergiques D 2 après administration chronique. La quétiapine ne produit qu’une catalepsie faible à des doses efficaces de blocage des récepteurs dopaminergiques D 2 . La quétiapine démontre une sélectivité pour le système limbique en produisant un blocage de dépolarisation des neurones contenant de la dopamine mésolimbique mais non nigrostriatale après une administration chronique. La quétiapine présente une responsabilité dystonique minimale chez les singes Cebus sensibilisés à l’halopéridol ou naïfs après l’administration aiguë et chronique. (Voir la section 4.8)

Efficacité clinique

Schizophrénie

Dans trois essais cliniques contrôlés contre placebo, chez des patients schizophrènes utilisant des doses variables de quétiapine, il n’y avait pas de différence entre les groupes traités par quétiapine et placebo dans l’incidence de SPE ou l’utilisation concomitante d’anticholinergiques. Un essai contrôlé par placebo évaluant des doses fixes de quétiapine dans l’intervalle de 75 à 750 mg / jour n’a montré aucune preuve d’une augmentation de l’EPS ou de l’utilisation d’anticholinergiques concomitants. L’efficacité à long terme de la libération immédiate de quétiapine dans la prévention des rechutes schizophréniques n’a pas été vérifiée dans les essais cliniques en aveugle. Dans les essais en ouvert, chez les patients atteints de schizophrénie, la quétiapine a été efficace pour maintenir l’amélioration clinique pendant la poursuite du traitement chez les patients ayant présenté une réponse initiale au traitement, ce qui suggère une efficacité à long terme.

Trouble bipolaire

Dans quatre études cliniques contrôlées versus placebo évaluant des doses de quétiapine allant jusqu’à 800 mg / jour pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, deux en monothérapie et en association au lithium ou au divalproex, il n’y avait pas de différence entre la quétiapine et le placebo. groupes de traitement dans l’incidence de l’EPS ou l’utilisation concomitante d’anticholinergiques.

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, la quétiapine a démontré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques à 3 et 12 semaines, dans deux essais en monothérapie. Il n’y a pas de données provenant d’études à long terme pour démontrer l’efficacité de la quétiapine dans la prévention des épisodes maniaques ou dépressifs subséquents. Les données sur la quétiapine en association avec le divalproex ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées; Cependant, la thérapie combinée a été bien tolérée. Les données ont montré un effet additif à la semaine 3. Une deuxième étude n’a pas démontré d’effet additif à la semaine 6.

La dose moyenne médiane de quétiapine administrée la semaine dernière chez les répondeurs était d’environ 600 mg / jour et environ 85% des répondeurs se situaient dans l’intervalle de dose de 400 à 800 mg / jour.

Dans 4 essais cliniques d’une durée de 8 semaines chez des patients présentant des épisodes dépressifs modérés à sévères dans le trouble bipolaire I ou bipolaire II, la libération immédiate de quétiapine à 300 mg et 600 mg était significativement supérieure aux patients traités par placebo pour les mesures de résultats pertinentes. MADRS et pour la réponse définie comme une amélioration d’au moins 50% du score total MADRS par rapport à la ligne de base. Il n’y avait aucune différence dans l’ampleur de l’effet entre les patients qui ont reçu 300 mg de quétiapine à libération immédiate et ceux qui ont reçu une dose de 600 mg.

Dans la phase de continuation dans deux de ces études, il a été démontré que le traitement à long terme des patients ayant répondu à la libération immédiate de quétiapine à 300 ou 600 mg était efficace par rapport au traitement placebo en ce qui concerne les symptômes dépressifs, mais pas symptômes.

Dans deux études de prévention des récidives évaluant la quétiapine en association avec des stabilisateurs de l’humeur chez les patients présentant des épisodes maniaques, déprimés ou mixtes, la combinaison avec la quétiapine était supérieure à celle des monothérapeutiques en période de récidive (maniaque, mixte ou déprimée). ). Quetiapine a été administré deux fois par jour totalisant 400 mgs à 800 mgs par jour comme thérapie de combinaison au lithium ou au valproate.

Dans une étude randomisée de 6 semaines sur la libération prolongée de lithium et de quétiapine versus placebo et libération prolongée de quétiapine chez des patients adultes atteints de manie aiguë, la différence d’amélioration moyenne entre le groupe YMRS et le groupe placebo était de 2,8 les points et la différence de% répondeurs (définie comme une amélioration de 50% par rapport aux valeurs initiales sur le YMRS) était de 11% (79% dans le groupe additionné de lithium contre 68% dans le groupe placebo add-on).

Lors d’une étude à long terme évaluant la prévention des récidives chez des patients présentant des épisodes maniaques, déprimés ou mixtes, la quétiapine a été supérieure au placebo en augmentant le délai de récurrence de tout épisode d’humeur (maniaque, mixte ou déprimée), les patients atteints de trouble bipolaire I. Le nombre de patients présentant un trouble de l’humeur était de 91 (22,5%) dans le groupe quétiapine, de 208 (51,5%) dans le groupe placebo et de 95 (26,1%) dans le groupe traitement au lithium, respectivement. Chez les patients qui ont répondu à la quétiapine, en comparant le traitement continu par la quétiapine au passage au lithium, les résultats ont indiqué qu’un passage au traitement au lithium ne semble pas être associé à une augmentation du délai de récurrence d’un épisode d’humeur.

Des essais cliniques ont démontré que la quétiapine est efficace dans la schizophrénie et la manie lorsqu’elle est administrée deux fois par jour, bien que la quétiapine ait une demi-vie pharmacocinétique d’environ 7 heures. Les résultats d’une étude par tomographie par émission de positrons (TEP) ont permis d’établir que, pour la quétiapine, l’occupation des récepteurs 5HT 2 et D 2 est maintenue jusqu’à 12 heures. L’innocuité et l’efficacité de doses supérieures à 800 mg / jour n’ont pas été évaluées.

Sécurité clinique

Dans les essais cliniques à court terme contrôlés par placebo sur la schizophrénie et la manie bipolaire, l’incidence agrégée des symptômes extrapyramidaux était similaire à celle du placebo (schizophrénie: 7,8% pour la quétiapine et 8,0% pour le placebo, manie bipolaire: 11,2% pour la quétiapine et 11,4% pour le placebo). ). Des taux plus élevés de symptômes extrapyramidaux ont été observés chez des patients traités par la quétiapine comparativement à ceux traités par placebo dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo à court terme sur la TDM et la dépression bipolaire. Dans les essais de dépression bipolaire à court terme contrôlés par placebo, l’incidence agrégée des symptômes extrapyramidaux était de 8,9% pour la quétiapine comparativement à 3,8% pour le placebo. Lors d’essais cliniques en monothérapie à court terme contrôlés par placebo sur le trouble dépressif majeur, l’incidence globale des symptômes extrapyramidaux était de 5,4% pour la libération prolongée de quétiapine et de 3,2% pour le placebo. Dans une étude de courte durée en monothérapie contrôlée par placebo chez des patients âgés souffrant d’un trouble dépressif majeur, l’incidence agrégée des symptômes extrapyramidaux était de 9,0% pour la libération prolongée de quétiapine et de 2,3% pour le placebo. Dans la dépression bipolaire et le TDM, l’incidence des événements indésirables individuels (p. Ex. Akathisie, trouble extrapyramidal, tremblement, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions musculaires involontaires, hyperactivité psychomotrice et rigidité musculaire) n’a pas dépassé 4% dans aucun groupe de traitement.

À court terme, dose fixe (5 mg / j à 800 mg / j), études contrôlées contre placebo (de 3 à 8 semaines), le gain de poids moyen pour les patients traités par la quétiapine variait de 0,8 kg pour la dose quotidienne de 50 mg à 1,4 kg pour la dose quotidienne de 600 mg (avec un gain plus faible pour la dose quotidienne de 800 mg), comparativement à 0,2 kg pour les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités par la quétiapine ayant pris ≥7% du poids corporel variait de 5,3% pour la dose quotidienne de 50 mg à 15,5% pour la dose quotidienne de 400 mg (avec un gain moindre pour les doses quotidiennes de 600 et 800 mg). % pour les patients traités par placebo.

Une étude randomisée de 6 semaines sur la libération prolongée de lithium et de quétiapine versus placebo et la libération prolongée de quétiapine chez des patients adultes atteints de manie aiguë a indiqué que la combinaison de quétiapine prolongée avec le lithium entraînait davantage d’effets indésirables (63% contre quetiapine prolongée). libération en combinaison avec un placebo). Les résultats sur l’innocuité ont révélé une incidence plus élevée de symptômes extrapyramidaux chez 16,8% des patients du groupe de traitement au lithium et chez 6,6% des patients du groupe placebo, dont la majorité consistait en un tremblement, chez 15,6% des patients le groupe d’addition de lithium et 4,9% dans le groupe additionnel de placebo. L’incidence de la somnolence était plus élevée chez les patients ayant une libération prolongée de quétiapine avec un groupe de lithium (12,7%) que chez ceux recevant de la quétiapine avec un groupe placebo (5,5%). De plus, un pourcentage plus élevé de patients traités dans le groupe de supplémentation au lithium (8,0%) a présenté une prise de poids (≥ 7%) à la fin du traitement comparativement aux patients du groupe placebo (4,7%).

Les essais de prévention des rechutes à plus long terme avaient une période ouverte (de 4 à 36 semaines) durant laquelle les patients étaient traités par la quétiapine, suivis d’une période d’attente aléatoire durant laquelle les patients étaient randomisés en quétiapine ou en placebo. Chez les patients randomisés sous quetiapine, le gain pondéral moyen durant la période d’ouverture était de 2,56 kg et, à la semaine 48 de la période randomisée, le gain pondéral moyen était de 3,22 kg, comparativement à la ligne de base ouverte. Pour les patients randomisés en placebo, le gain de poids moyen durant la période d’ouverture était de 2,39 kg, et à la semaine 48 de la période randomisée, le gain de poids moyen était de 0,89 kg, comparé à la ligne de base ouverte.

Dans les études contrôlées par placebo chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence, l’incidence des effets indésirables vasculaires cérébraux par 100 années-patients n’était pas plus élevée chez les patients traités par la quétiapine que chez les patients traités par placebo.

Dans tous les essais de courte durée contrôlés par placebo en monothérapie chez des patients dont le nombre initial de neutrophiles était supérieur ou égal à 1,5 X 10 9 / L, l’incidence d’au moins un changement du nombre de neutrophiles <1,5 X 10 9 / L était de 1,9% patients traités par la quétiapine contre 1,5% chez les patients sous placebo. L’incidence des changements à> 0,5 – <1,0 x 10 9 / L était la même (0,2%) chez les patients traités par la quétiapine que chez les patients traités par placebo. Dans tous les essais cliniques (comparateur actif, ouvert, contrôlé contre placebo) chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles était supérieur ou égal à 1,5 X 10 9 / L, l’incidence d’au moins un changement de nombre de neutrophiles <1,5 x 10 9 / L était de 2,9% et <0,5 X 10 9 / L était de 0,21% chez les patients traités par la quétiapine.

Le traitement par la quétiapine était associé à des diminutions liées à la dose des taux d’hormones thyroïdiennes. L’incidence des changements de TSH était de 3,2% pour la quétiapine contre 2,7% pour le placebo. L’incidence des changements réciproques, potentiellement cliniquement significatifs de T 3 ou de T 4 et de TSH dans ces essais était rare, et les changements observés dans les niveaux d’hormone thyroïdienne n’étaient pas associés à l’hypothyroïdie cliniquement symptomatique.

La réduction de la T 4 totale et libre était maximale au cours des six premières semaines du traitement par la quétiapine, sans réduction supplémentaire au cours du traitement à long terme. Pour environ les 2/3 de tous les cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine était associé à une inversion des effets sur la T 4 totale et libre, quelle que soit la durée du traitement.

Cataractes / opacités de la lentille

Dans un essai clinique visant à évaluer le potentiel cataractogène de la quétiapine (200-800 mg / jour) par rapport à la rispéridone (2-8 mg / jour) chez les patients schizophréniques ou schizo-affectifs, le pourcentage de patients présentant une opacité oculaire accrue n’était pas plus élevé. la quétiapine (4%) par rapport à la rispéridone (10%), chez les patients ayant au moins 21 mois d’exposition.

Population pédiatrique

Efficacité clinique

L’efficacité et la tolérance de la quétiapine ont été étudiées dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo de 3 semaines pour le traitement de la manie (n = 284 patients américains âgés de 10 à 17 ans). Environ 45% de la population de patients avait un diagnostic supplémentaire de TDAH. En outre, une étude contrôlée par placebo de 6 semaines pour le traitement de la schizophrénie (n = 222 patients, âgés de 13-17 ans) a été réalisée. Dans les deux études, les patients ayant un manque connu de réponse à la quétiapine ont été exclus. Le traitement par la quétiapine a été initié à 50 mg / jour et le jour 2 à 100 mg / jour; par la suite, la dose a été ajustée à une dose cible (manie 400-600 mg / jour, schizophrénie 400-800 mg / jour) en utilisant des augmentations de 100 mg / jour deux ou trois fois par jour.

Dans l’étude de manie, la différence de variation moyenne de LS par rapport à la valeur initiale du score total YMRS (actif moins le placebo) était de -5,21 pour la quétiapine 400 mg / jour et de -6,56 pour la quétiapine 600 mg / jour. Les taux de répondeurs (amélioration de 50%) étaient de 64% pour la quétiapine 400 mg / jour, de 58% pour 600 mg / jour et de 37% dans le bras placebo.

Dans l’étude sur la schizophrénie, la différence de variation moyenne de la LS par rapport au score total PANSS (actif moins placebo) était de -8,16 pour la quétiapine 400 mg / jour et de -9,29 pour la quétiapine 800 mg / jour. Ni la dose faible (400 mg / jour) ni la posologie élevée (800 mg / jour) de quétiapine n’étaient supérieures au placebo par rapport au pourcentage de patients ayant obtenu une réponse, définie comme une réduction ≥ 30% du score total PANSS. Dans les cas de manie et de schizophrénie, des doses plus élevées ont entraîné des taux de réponse numériquement inférieurs.

Dans un troisième essai de courte durée en monothérapie contrôlé par placebo avec une libération prolongée de quétiapine chez des enfants et des adolescents (10-17 ans) atteints de dépression bipolaire, l’efficacité n’a pas été démontrée.

Aucune donnée n’est disponible sur le maintien de l’effet ou la prévention des récidives dans ce groupe d’âge.

Sécurité clinique

Dans les essais pédiatriques à court terme avec la quétiapine décrits ci-dessus, les taux d’EPS dans le bras actif vs placebo étaient de 12,9% contre 5,3% dans l’essai de schizophrénie, 3,6% contre 1,1% dans l’essai de manie bipolaire et 1,1% vs 0% dans l’essai de dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥ 7% du poids corporel initial dans le bras actif par rapport au placebo étaient de 17% contre 2,5% dans les essais de schizophrénie et de manie bipolaire et de 12,5% contre 6% dans l’essai de dépression bipolaire. Les taux d’événements liés au suicide dans le bras actif vs placebo étaient de 1,4% contre 1,3% dans l’essai de schizophrénie, 1,0% contre 0% dans l’essai de manie bipolaire et 1,1% contre 0% dans l’essai de dépression bipolaire. Au cours d’une phase prolongée de suivi post-traitement de l’essai de dépression bipolaire, il y avait deux autres événements liés au suicide chez deux patients; l’un de ces patients était sous quetiapine au moment de l’événement.

Sécurité à long terme

Une prolongation ouverte de 26 semaines des essais cliniques aigus (n = 380 patients), avec de la quétiapine dosée de manière flexible à 400-800 mg / jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression artérielle ont été rapportées chez les enfants et les adolescents et une augmentation de l’appétit, des symptômes extrapyramidaux et des élévations de la prolactine sérique ont été rapportés plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (voir rubriques 4.4 et 4.8). En ce qui concerne le gain de poids, en ajustant la croissance normale à long terme, une augmentation d’au moins 0,5 écart-type par rapport à l’indice de masse corporelle (IMC) a été utilisée comme mesure d’un changement cliniquement significatif; 18,3% des patients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines répondaient à ce critère.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La quétiapine est bien absorbée et largement métabolisée après administration orale. La biodisponibilité de la quétiapine n’est pas significativement affectée par l’administration de nourriture. Les concentrations molaires maximales à l’état d’équilibre du métabolite actif norquétiapine sont de 35% de celles observées avec la quétiapine.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaire dans l’intervalle posologique approuvé.

Distribution

La quétiapine est liée à environ 83% aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, le composé d’origine représentant moins de 5% des substances médicamenteuses inchangées dans l’urine ou les fèces après l’administration de quétiapine radiomarquée. Les études in vitro ont établi que le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine médiée par le cytochrome P450. La norquétiapine est principalement formée et éliminée par le CYP3A4.

Environ 73% de la radioactivité est excrétée dans l’urine et 21% dans les fèces. La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris la norquétiapine) se sont révélés être de faibles inhibiteurs des activités du cytochrome P450 humain 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 in vitro . In vitro, l’ inhibition du CYP n’est observée qu’à des concentrations environ 5 à 50 fois plus élevées que celles observées à une dose comprise entre 300 et 800 mg / jour chez l’homme. Sur la base de ces résultats in vitro , il est peu probable que l’administration concomitante de quétiapine et d’autres médicaments entraîne une inhibition cliniquement significative du métabolisme induit par le cytochrome P450 de l’autre médicament. D’après des études chez l’animal, il semble que la quétiapine puisse induire des enzymes du cytochrome P450. Dans une étude d’interaction spécifique chez des patients psychotiques, cependant, aucune augmentation de l’activité du cytochrome P450 n’a été observée après l’administration de la quétiapine.

Élimination

Les demi-vies d’élimination de la quétiapine et de la norquetiapine sont d’environ 7 et 12 heures, respectivement. La dose molaire moyenne de quétiapine libre et de norquétiapine, métabolite plasmatique humain actif, est <5% excrétée dans l’urine.

Populations spéciales

Le genre

La cinétique de la quétiapine ne diffère pas entre les hommes et les femmes.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les personnes âgées est d’environ 30 à 50% inférieure à celle observée chez les adultes âgés de 18 à 65 ans.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine a été réduite d’environ 25% chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min / 1,73 m 2 ), mais les valeurs de clairance individuelle sont dans la plage des sujets normaux.

Insuffisance hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue avec env. 25% chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique connue (cirrhose alcoolique stable). La quétiapine étant largement métabolisée par le foie, des taux plasmatiques élevés sont attendus dans la population atteinte d’insuffisance hépatique. Des ajustements de dose peuvent être nécessaires chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfants âgés de 10 à 12 ans et 12 adolescents, qui recevaient 400 mg de quétiapine deux fois par jour à l’état d’équilibre. À l’état d’équilibre, les taux plasmatiques normalisés en dose du composé d’origine, la quétiapine, chez les enfants et les adolescents (10-17 ans) étaient en général similaires à ceux des adultes, bien que la Cmax chez les enfants se situait à l’extrémité supérieure de la fourchette chez les adultes. L’ASC et la Cmax du métabolite actif, la norquétiapine, étaient plus élevées, respectivement d’environ 62% et 49% chez les enfants (10-12 ans) et de 28% et 14% chez les adolescents (13-17 ans), par rapport à adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas eu de preuve de génotoxicité dans une série d’études de génotoxicité in vitro et in vivo . Chez les animaux de laboratoire à un niveau d’exposition cliniquement pertinent, les déviations suivantes ont été observées, ce qui n’a pas encore été confirmé dans la recherche clinique à long terme:

Chez les rats, des dépôts de pigments dans la glande thyroïde ont été observés; chez les singes cynomolgus , une hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes , une diminution des taux plasmatiques de T 3 , une diminution de la concentration en hémoglobine et une diminution du nombre de globules rouges et blancs ont été observées; et chez les chiens l’opacité du cristallin et les cataractes. (Pour les cataractes / opacités de la lentille, voir rubrique 5.1).

Dans une étude de toxicité embryofœtale chez le lapin, l’incidence fœtale de la flexion carpienne / tarsienne a été augmentée. Cet effet s’est produit en présence d’effets maternels manifestes tels qu’un gain de poids corporel réduit. Ces effets étaient apparents à des niveaux d’exposition maternelle similaires ou légèrement supérieurs à ceux observés chez les humains à la dose thérapeutique maximale. La pertinence de cette découverte pour les humains est inconnue.

Dans une étude de fertilité chez le rat, on a observé une réduction marginale de la fertilité et de la pseudo-gestation des mâles, des périodes prolongées de diestrus, une augmentation de l’intervalle précoital et une réduction du taux de gestation. Ces effets sont liés à des taux élevés de prolactine et ne sont pas directement liés à l’homme en raison des différences entre les espèces dans le contrôle hormonal de la reproduction.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Le noyau de la tablette:

Lactose monohydraté

Hydrogénophosphate de calcium, dihydraté

La cellulose microcristalline

Povidone

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Le pelliculage:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 4000

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

5 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister (PVC / Al): 6, 10, 20, 30, 30 x 1, 50, 60, 90, 100 ou 100 x 1 comprimés dans une boîte.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

KRKA, dd

Novo mesto, Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovénie

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 01656/0082

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19/3/2010

Date du dernier renouvellement: 06/03/2013

10. Date de révision du texte

19/12/2014