Premarin 1.25 mg comprimés enrobés


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Premarin 1.25 mg Comprimés enrobés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 1,25 mg d’œstrogènes conjugués.

Excipients à effet connu:

Chaque comprimé contient 120,3 mg de lactose monohydraté, 115 mg de saccharose et 0,0199 mg de jaune soleil (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé enrobé

Comprimé jaune ovale biconvexe enrobé de sucre marqué «1,25» à l’encre noire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

– Hormonothérapie substitutive pour les symptômes de la carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées.

– Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées à haut risque de fractures futures intolérantes ou contre-indiquées à d’autres médicaments homologués pour la prévention de l’ostéoporose.

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes:

Premarin est un œstrogène seulement HRT.

Traitement des symptômes post-ménopausiques

Premarin 0.3-1.25mg par jour est la dose de départ habituelle pour les femmes sans utérus. L’administration continue est recommandée.

Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir rubrique 4.4) doit être utilisée. Le traitement pour contrôler les symptômes de la ménopause doit être initié avec Premarin 0,3 mg. Si les symptômes ne sont pas suffisamment contrôlés, des doses plus élevées de Premarin peuvent être prescrites. Une fois le traitement établi, la dose efficace la plus faible nécessaire pour soulager les symptômes doit être utilisée. Les patients doivent être réévalués périodiquement pour déterminer si le traitement des symptômes est toujours nécessaire.

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique:

Lors de la prescription uniquement pour la prévention de l’ostéoporose postménopausique, le traitement ne doit être envisagé que pour les femmes présentant un risque significatif d’ostéoporose et les médicaments non œstrogéniques doivent être soigneusement pris en compte.

La dose minimale efficace est de 0,625 mg par jour pour la plupart des patients. (voir la section 5.1)

Commencer ou changer de traitement

Chez les femmes qui ne prennent pas de traitement hormonal substitutif ou les femmes qui abandonnent un traitement hormonal substitutif combiné continu, le traitement peut être instauré n’importe quel jour approprié. Chez les femmes qui passent d’un régime de traitement hormonal substitutif séquentiel, le traitement doit commencer le jour suivant l’achèvement du régime antérieur.

Utilisation concomitante de progestatif pour les femmes avec un utérus

Chez les femmes avec un utérus, où l’ajout d’un progestatif est nécessaire, il devrait être ajouté pendant au moins 12-14 jours tous les 28 jours de cycle pour réduire le risque pour l’endomètre.

À moins qu’il n’y ait un diagnostic antérieur d’endométriose, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif chez les femmes hystérectomisées.

Les avantages du faible risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre dû à l’ajout de progestatif doivent être évalués par rapport au risque accru de cancer du sein (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tablette oubliée

Si un comprimé est oublié, il doit être pris dès que le patient se souvient, le traitement doit alors être poursuivi comme avant. Si plus d’un comprimé a été oublié, seul le comprimé le plus récent doit être pris, le patient ne doit pas prendre le double de la dose habituelle pour compenser les comprimés oubliés.

Les pilules oubliées peuvent provoquer des saignements intermenstruels chez les femmes ayant un utérus.

Personnes âgées

Il n’y a pas d’exigences posologiques particulières pour les patients âgés, mais comme pour tous les médicaments, la dose efficace la plus faible doit être utilisée.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Le traitement œstrogénique des jeunes filles prépubères induit un développement mammaire prématuré et une kératinisation vaginale, et peut induire des saignements utérins.

Comme il a été démontré que des doses importantes et répétées d’œstrogènes sur une longue période accélèrent la fermeture épiphysaire, l’hormonothérapie ne doit pas être débutée avant la fermeture de l’épiphyse afin de ne pas compromettre la croissance finale.

Méthode d’administration

Pour l’administration orale

Les comprimés doivent être pris entiers; ne pas diviser, écraser, mâcher ou dissoudre les comprimés dans la bouche.

4.3 Contre-indications

1. Connu, soupçonné ou antécédents de cancer du sein

2. Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou soupçonnées (cancer de l’endomètre, par exemple)

3. saignement génital non diagnostiqué

4. Hyperplasie endométriale non traitée

5. Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

6. Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

7. Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (p. Ex. Angine de poitrine, infarctus du myocarde)

8. Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie hépatique lorsque les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale

9. Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

10. Porphyrie

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

1. Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer HRT, une histoire médicale personnelle et familiale complète doit être prise. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements de seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «Cancer du sein» ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

2. Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement par Premarin, en particulier:

– Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

– Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

– Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des oestrogènes (par exemple l’hérédité au premier degré pour le cancer du sein)

– Hypertension

– Troubles hépatiques (par exemple adénome hépatique)

– Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

– Cholélithiase

– Migraine ou maux de tête (sévères)

– Lupus érythémateux systémique (SLE)

– Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

– L’épilepsie

– Asthme

– Otosclérose

3. Raisons du retrait immédiat du traitement

Le traitement doit être interrompu si une contre-indication est découverte et dans les situations suivantes:

– Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

– Augmentation significative de la pression artérielle

– Apparition d’un mal de tête de type migraine

– Grossesse

4. Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

L’ajout d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou d’un traitement œstroprogestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient l’excès de risque associé à l’hormonothérapie substitutive par les œstrogènes.

Pour les doses orales d’œstrogènes équins conjugués> 0,625 mg, l’innocuité de l’endomètre des progestatifs ajoutés n’a pas été démontrée. La réduction du risque pour l’endomètre doit être comparée à l’augmentation du risque de cancer du sein du progestatif ajouté (voir «Cancer du sein» ci-dessous et rubrique 4.8)

Des saignements et des saignements peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si des saignements intermenstruels ou des saignotements apparaissent après un certain temps de traitement, ou se poursuivent après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

La stimulation d’oestrogène sans opposition peut mener à la transformation pré-malin ou maligne dans les foyers résiduels d’endometriosis. Par conséquent, l’ajout de progestatifs à la thérapie de remplacement d’oestrogène devrait être considéré chez les femmes qui ont subi une hystérectomie en raison de l’endométriose, si elles sont connues pour avoir une endométriose résiduelle (mais voir ci-dessus).

5. Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS œstrogénique, qui dépend de la durée de la prise du THS.

L’essai Women’s Health Initiative (WHI) n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant l’hormonothérapie substitutive par des œstrogènes. Les études d’observation ont principalement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

Pour tous les THS, un excès de risque devient apparent après quelques années d’utilisation et augmente avec la durée de l’apport, mais revient au niveau de référence dans les quelques années (au plus cinq) après l’arrêt du traitement.

L’hormonothérapie substitutive, en particulier le traitement combiné œstroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

6. Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les preuves épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou combiné estrogène-progestagène, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt.

Certaines autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

7. Thromboembolie veineuse

Le traitement hormonal substitutif (THS) est associé à un risque de thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois plus élevé, à savoir une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant des antécédents de TEV ou d’états thrombophiliques connus présentent un risque accru de TEV. HRT peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3). Les antécédents familiaux ou familiaux de thromboembolie ou d’avortement spontané récurrent doivent être étudiés afin d’exclure une prédisposition thrombophilique.

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV incluent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (indice de masse corporelle> 30 kg / m 2 ), la grossesse / postpartum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients postopératoires, une attention scrupuleuse doit être accordée aux mesures prophylactiques pour prévenir la TEV après une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée est susceptible de suivre une chirurgie élective, en particulier une chirurgie abdominale ou orthopédique des membres inférieurs, l’arrêt temporaire du THS 4 à 6 semaines plus tôt est recommandé. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV mais ayant un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être offert après un conseil soigneux concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage). Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se dissocie avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique nécessitent un examen attentif du rapport bénéfice / risque de l’utilisation du THS.

Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients des symptômes thromboemboliques potentiels (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

8. Maladie coronarienne (CAD)

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un THS œstrogène-progestatif ou œstrogène seul. Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

9. AVC ischémique

La combinaison d’œstrogène-progestatif et d’œstrogène seul est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Dans la sous-étude WHI œstrogène seul, un risque statistiquement significatif d’AVC a été signalé chez les femmes de 50 à 79 ans recevant un EC quotidien (0,625 mg) comparativement aux femmes recevant un placebo (45 contre 33 par 10 000 femmes-années). L’augmentation du risque a été démontrée la première année et a persisté. Les analyses de sous-groupes de femmes âgées de 50 à 59 ans ne suggèrent aucun risque accru d’AVC chez les femmes recevant l’EC (0,625 mg) par rapport à celles recevant un placebo (18 contre 21 par 10 000 femmes-années).

D’autres conditions

10. Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

11. L’utilisation d’œstrogènes peut influencer les résultats de laboratoire de certains tests endocriniens et d’enzymes hépatiques.

Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunoessai) ou T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées.

D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

Certains patients dépendants de l’hormonothérapie substitutive thyroïdienne peuvent nécessiter des doses plus élevées afin de maintenir leurs taux d’hormones thyroïdiennes libres dans une plage acceptable. Par conséquent, les patients doivent faire surveiller leur fonction thyroïdienne plus fréquemment au début d’un traitement concomitant afin de maintenir leurs taux d’hormones thyroïdiennes libres dans une plage acceptable.

12. Une détérioration de la tolérance au glucose peut survenir chez les patients prenant des œstrogènes et, par conséquent, les patients diabétiques doivent être soigneusement observés pendant le traitement hormonal substitutif.

13. Il y a une augmentation du risque de maladie de la vésicule biliaire chez les femmes recevant un THS (voir Conditions à surveiller).

14. Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques entraînant une pancréatite ont été rapportés avec un traitement œstrogénique dans ces conditions.

15. Les œstrogènes doivent être utilisés avec prudence chez les personnes souffrant d’hypocalcémie grave.

16. L’utilisation de THS n’améliore pas la fonction cognitive. Il y a des preuves de l’essai WHI d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser HRT combiné continu ou œstrogène seulement après l’âge de 65 ans.

17. Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire.

18. Surveillance de laboratoire

L’administration d’œstrogènes devrait être guidée par la réponse clinique plutôt que par les taux d’hormones (p. Ex. Œstradiol, FSH).

19. Ce produit contient du lactose monohydraté et du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, d’intolérance au fructose, de déficit en lactase de Lapp, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme des œstrogènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métabolisant les médicaments, en particulier les enzymes du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Par conséquent, les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent affecter le métabolisme des médicaments œstrogéniques. Les inducteurs du CYP3A4, tels que les préparations de millepertuis ( Hypericum perforatum ), le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, l’éfavirenz et la dexaméthasone, peuvent réduire les concentrations plasmatiques d’œstrogènes, entraînant éventuellement une diminution des effets thérapeutiques et / ou changements dans le profil de saignement utérin. Les inhibiteurs du CYP3A4, tels que la cimétidine, l’érythromycine, la clarithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir et le jus de pamplemousse, peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’œstrogènes et entraîner des effets secondaires.

Interférence avec les tests de laboratoire et autres tests de diagnostic

Interactions de test de laboratoire

L’augmentation de la numération plaquettaire diminue les taux d’antithrombine III et augmente l’activité et l’antigène du plasminogène.

Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG) entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T 4 par colonne ou par radio-immunodosage ou les taux de T 3 par radioimmunodosage. L’absorption de résine T 3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T 4 libre et de T 3 libre sont inchangées.

D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, à savoir la globuline liant les corticostéroïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives peuvent être diminuées.

L’augmentation des concentrations plasmatiques de HDL et HDL 2 sous- fraction de cholestérol, la réduction des concentrations de cholestérol LDL, l’augmentation des niveaux de triglycérides.

Tolérance au glucose altérée.

La réponse à la métyrapone peut être réduite.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Premarin n’est pas indiqué pendant la grossesse.

Pour les femmes avec un utérus

Si une grossesse survient pendant le traitement par Premarin, elle doit être retirée immédiatement. Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition fœtale par inadvertance aux œstrogènes n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Allaitement

Premarin n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’effet de l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Voir aussi la section 4.4

Effets indésirables du médicament (EIM)

Les réactions défavorables énumérées dans le tableau sont basées sur post-marketing spontané (taux de reportage), essais cliniques et effets de classe.

System Organ Class

ADRs communs

(> 1/100, <1/10)

ADRs peu communs

(> 1/1000, <1/100)

ADR rares

(> 1/10000, <1/1000)

ADR très rares (<1/10000), rapports isolés

Infections et infestations

Vaginite, y compris la candidose vaginale

Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes)

Changements mammaires fibrokystiques; Cancer des ovaires; Potentialisation de la croissance du méningiome bénin

L’élargissement des hémangiomes hépatiques

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, y compris l’urticaire et l’œdème de Quincke

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Intolérance au glucose

Exacerbation de la porphyrie; Hypocalcémie

Troubles psychiatriques

Dépression

Changements dans la libido; Troubles de l’humeur;

Irritabilité

Troubles du système nerveux

Vertiges; Mal de tête; Migraine; Anxiété

Accident vasculaire cérébral; Exacerbation de l’épilepsie

Exacerbation de la chorée

Troubles oculaires

Intolérance aux lentilles de contact

Thrombose vasculaire rétinienne

Troubles cardiaques

Infarctus du myocarde

Troubles vasculaires

La thrombose veineuse; Embolie pulmonaire

Thrombophlébite superficielle

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Exacerbation de l’asthme

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée; Ballonnements; Douleur abdominale

Vomissement; Pancréatite; Colite ischémique

Troubles hépatobiliaires

Maladie de la vésicule biliaire

Ictère cholestatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie

Chloasma / mélasma; Hirsutisme; Prurit; Téméraire

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Arthralgies; Crampes dans les jambes

Système reproducteur et troubles mammaires

Saignements utérins anormaux (saignements intermenstruels / spotting); Douleur mammaire, sensibilité, agrandissement, écoulement; Leucorrhée

Changement dans le flux menstruel; Modification de l’ectropion cervical et de la sécrétion

Dysménorrhée / douleur pelvienne; Galactorrhée; Augmentation de la taille des léiomyomes utérins

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème

Enquêtes

Les changements de poids (augmentation ou diminution); Triglycérides augmentés

Augmentation de la pression artérielle

Cancer du sein

• On signale un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein chez les femmes prenant un traitement combiné œstrogène-progestatif pendant plus de cinq ans.

• Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies contenant uniquement des œstrogènes est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices de combinaisons œstroprogestatives.

• Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir section 4.4).

• Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women study – Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 non-utilisateurs de THS sur une période de 5 ans *

Ratio de risque et IC à 95% #

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT sur 5 ans

(IC à 95%)

Estrogène seulement HRT

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Œstrogène-progestatif combiné

50-65

9-12

1.7

6 (5-7)

#Ratio de risque global. Le rapport de risque n’est pas constant mais augmentera avec l’augmentation de la durée d’utilisation

Note: Étant donné que l’incidence de fond du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge

(ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50-79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0) **

ECO + MPA œstrogène et progestatif ‡

50-79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

* Pris des taux d’incidence de base dans les pays développés

** étude WHI chez les femmes sans utérus, qui n’a pas montré une augmentation du risque de cancer du sein

Cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT.

Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4). En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes uniquement et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer des ovaires

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, il en résulte environ 1 cas supplémentaire pour 2000 utilisateurs. Chez les femmes de 50 à 54 ans qui ne suivent pas d’hormonothérapie substitutive, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable la première année d’utilisation de HT (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT

Oestrogène oral seulement *

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Oestrogène-progestatif combiné oral

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

* Étude chez les femmes sans utérus

Risque de maladie coronarienne

• Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices de THS œstroprogestatives combinées âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

• L’utilisation d’œstrogènes seulement et d’œstrogènes + progestatifs est associée à un risque relatif accru d’accident vasculaire cérébral ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

• Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmente avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Les études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique * sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1 1,6)

3 (1-5)

* aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Autres effets indésirables signalés en association avec un traitement œstrogénique / progestatif, y compris Premarin:

• néoplasmes œstrogénodépendants bénins et malins, par exemple hyperplasie de l’endomètre, cancer de l’endomètre

• La thromboembolie veineuse, c’est-à-dire la thrombose veineuse profonde ou pelvienne et l’embolie pulmonaire, est plus fréquente chez les utilisatrices de traitement hormonal substitutif que chez les non-utilisatrices. Pour plus d’informations, voir les sections 4.3 et 4.4

• Infarctus du myocarde

• Maladie de la vésicule biliaire

• Troubles cutanés et sous-cutanés: érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

• Démence probable avant l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4)

• Exacerbation de l’otosclérose

• Gynécomastie chez les hommes

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Les symptômes de surdosage de produits contenant des œstrogènes chez les adultes et les enfants peuvent inclure des nausées, des vomissements, une sensibilité des seins, des étourdissements, des douleurs abdominales, de la somnolence / fatigue et des saignements de retrait chez les femmes. Il n’y a pas d’antidote spécifique, et un traitement complémentaire devrait être symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC: G03C A57

Oestrogènes conjugués

Les ingrédients actifs sont principalement les esters sulfates d’estrone, les sulfates d’équiline, le 17α-estradiol et le 17β-estradiol. Ceux-ci remplacent la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténuent les symptômes de la ménopause. Les œstrogènes préviennent la perte osseuse après la ménopause ou l’ovariectomie.

Mécanisme d’action

Les œstrogènes endogènes sont largement responsables du développement et du maintien du système reproducteur féminin et des caractéristiques sexuelles secondaires. Bien que les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d’interconversions métaboliques, l’œstradiol est le principal œstrogène intracellulaire humain et est beaucoup plus puissant que ses métabolites, l’œstrone et l’œstriol, au niveau des récepteurs.

La principale source d’œstrogènes chez les femmes adultes qui font du vélo est le follicule ovarien, qui sécrète 70 à 500 mcg d’œstradiol par jour, selon la phase du cycle menstruel. Après la ménopause, la plupart des œstrogènes endogènes sont produits par la conversion de l’androstènedione, qui est sécrétée par le cortex surrénal, en estrone dans les tissus périphériques. Ainsi, l’œstrone et la forme conjuguée au sulfate, le sulfate d’œstrone, sont les œstrogènes circulants les plus abondants chez les femmes ménopausées.

Les œstrogènes agissent par liaison aux récepteurs nucléaires dans les tissus sensibles aux œstrogènes. À ce jour, deux récepteurs d’œstrogènes ont été identifiés. Ceux-ci varient en proportion du tissu au tissu. Les œstrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire des gonadotrophines, de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), grâce à un mécanisme de rétroaction négative. Les œstrogènes agissent pour réduire les niveaux élevés de ces gonadotrophines chez les femmes ménopausées.

Effets sur les symptômes de la carence en œstrogènes (vasomoteurs)

Au cours de la première année de l’étude sur la santé et l’ostéoporose, progestérone et œstrogène (HOPE), 2 805 femmes ménopausées (âge moyen: 53,3 ± 4,9 ans) ont été assignées au hasard à l’un des huit groupes traités par placebo ou œstrogènes conjugués. ou sans acétate de médroxyprogestérone. L’efficacité des symptômes vasomoteurs a été évaluée au cours des 12 premières semaines de traitement chez un sous-groupe de femmes symptomatiques (n = 241) ayant au moins sept bouffées de chaleur modérées à sévères par jour, ou au moins 50 bouffées de chaleur modérées à sévères. la semaine avant la randomisation. Avec les œstrogènes conjugués (0,3 mg, 0,45 mg et 0,625 mg comprimés), la diminution de la fréquence et de la gravité des symptômes vasomoteurs modérés à sévères a été statistiquement améliorée par rapport au placebo aux semaines 4 et 12.

Le tableau 1 montre le nombre moyen observé de bouffées de chaleur dans les groupes de traitement CE 0,3 mg, 0,45 mg et 0,625 mg et placebo au cours de la période initiale de 12 semaines.

TABLEAU 1. TABULATION SOMMAIRE DU NOMBRE DE CHUTEURS PAR VALEURS JOURNALIÈRES ET COMPARAISONS ENTRE LES GROUPES DE TRAITEMENT CE ET LE GROUPE PLACEBO: PATIENTS AVEC AU MOINS 7 DÉCHETS MODÉRÉS À GRAVES PAR JOUR OU AU MOINS 50 PAR SEMAINE À LA BASE, EFFICACITÉ ÉVOLUABLE (EE) POPULATION

Traitement

(Nombre de patients)

————— Nombre de bouffées de chaleur / Jour ——————

Période de temps

(la semaine)

Baseline

Moyenne ± SD

Observé

Moyenne ± SD

Signifier

Changer ± SE a

p-Valeurs

vs. Placebo a

0.625 mg CE

4 (n = 27)

12,29 ± 3,89

1,95 ± 2,77

-10,34 ± 0,90

<0,001

12 (n = 26)

12,03 ± 3,73

0,45 ± 0,95

-11,58 ± 0,88

<0,001

0,45 mg CE

4 (n = 32)

12.25 ± 5.04

5,04 ± 5,31

-7,21 ± 0,83

<0,001

12 (n = 30)

12,49 ± 5,11

2,33 ± 3,39

-10,16 ± 0,82

<0,001

0,3 mg CE

4 (n = 30)

13,77 ± 4,78

4,65 ± 3,71

-9.12 ± 0.85

<0,001

12 (n = 29)

13,83 ± 4,86

2,20 ± 2,73

-11,63 ± 0,83

<0,001

Placebo

4 (n = 28)

11,69 ± 3,87

7,89 ± 5,28

-3,80 ± 0,88

12 (n = 25)

11,61 ± 3,79

5,27 ± 4,97

-6,34 ± 0,89

une. Erreurs-types basées sur l’hypothèse de variances égales.

Prévention de l’ostéoporose

À l’heure actuelle, il n’existe aucun programme de dépistage établi pour déterminer les femmes à risque de développer une fracture ostéoporotique. Des études épidémiologiques suggèrent un certain nombre de facteurs de risque individuels qui contribuent au développement de l’ostéoporose post-ménopausique. Ceux-ci comprennent: la ménopause précoce; antécédents familiaux d’ostéoporose; mince, petit cadre; utilisation de cigarettes; utilisation prolongée prolongée de corticostéroïdes systémiques.

La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à un renouvellement osseux croissant et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse dépend de la dose. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

Les résultats de l’essai WHI et des essais méta-analysés montrent que l’utilisation actuelle de THS, seul ou en association avec un progestatif – administré à des femmes en bonne santé – réduit le risque de fractures de la hanche, vertébrales et autres ostéoporoses. HRT peut également aider à prévenir les fractures chez les femmes ayant une densité osseuse faible et / ou ostéoporose établie, mais la preuve de cela est limitée.

Effet sur la densité minérale osseuse

Étude sur la santé et l’ostéoporose, les progestatifs et les œstrogènes (HOPE)

L’étude HOPE était une étude multicentrique, à double insu, randomisée, contrôlée contre placebo / médicament actif, portant sur des femmes ménopausées en bonne santé dont l’utérus était intact. Les sujets (âge moyen 53,3 ± 4,9 ans) étaient en moyenne de 2,3 ± 0,9 ans depuis la ménopause et prenaient un comprimé de 600 mg de calcium élémentaire (Caltrate ™) par jour. Les sujets n’ont pas reçu de suppléments de vitamine D. Ils ont été traités avec 0,625 mg d’œstrogène conjugué, 0,45 mg, 0,3 mg ou un placebo. La prévention de la perte osseuse a été évaluée par la mesure de la densité minérale osseuse (DMO), principalement au niveau du rachis lombaire antéro-postérieur (L2 à L4). Secondairement, des mesures de DMO du corps entier, du col fémoral et du trochanter ont également été analysées. L’ostéocalcine sérique, le calcium urinaire et le télopeptide N ont été utilisés comme marqueurs du remodelage osseux (BTM) aux cycles 6, 13, 19 et 26.

Intention de traiter des sujets

Tous les groupes de traitement actifs présentaient des différences significatives par rapport au placebo dans chacun des quatre paramètres de la DMO aux cycles 6, 13, 19 et 26. Les changements en pourcentage entre l’évaluation initiale et l’évaluation finale sont présentés dans le tableau 2.

TABLEAU 2. VARIATION PERCENT DE LA DENSITÉ MINÉRALE OSSEUSE: COMPARAISON ENTRE LES GROUPES CE ET PLACEBO DANS LA POPULATION INTENTIONNELLE À TRAITER, LOCF.

Région évaluée Groupe de traitement a

Nombre de sujets

Ligne de base (g / cm 2 )

Moyenne ± SD

Changement par rapport à la ligne de base (%)

Moyenne ajustée ± SE

p-Value vs Placebo

L 2 à L 4 BMD

0.625

83

1,17 ± 0,15

2,32 ± 0,35

<0,001

0,45

91

1,13 ± 0,15

2,08 ± 0,34

<0,001

0,3

87

1,14 ± 0,15

1,24 ± 0,34

<0,001

Placebo

85

1,14 ± 0,14

-2,46 ± 0,35

Densité totale du corps

0.625

84

1,15 ± 0,08

0,66 ± 0,17

<0,001

0,45

91

1,14 ± 0,08

0,71 ± 0,16

<0,001

0,3

87

1,14 ± 0,07

0,37 ± 0,16

<0,001

Placebo

85

1,13 ± 0,08

-1,52 ± 0,16

Col fémoral BMD

0.625

84

0,91 ± 0,14

1,74 ± 0,43

<0,001

0,45

91

0,89 ± 0,13

1,95 ± 0,41

<0,001

0,3

87

0,86 ± 0,11

0,57 ± 0,42

<0,001

Placebo

85

0,88 ± 0,14

-1,81 ± 0,43

Trochanter fémoral BMD

0.625

84

0,78 ± 0,13

3,78 ± 0,57

<0,001

0,45

91

0,76 ± 0,12

3,46 ± 0,54

<0,001

0,3

87

0,75 ± 0,10

3,19 ± 0,55

0,003

Placebo

85

0,75 ± 0,12

0,93 ± 0,56

une. Identifié par la dose (mg) de CE ou le placebo.

BMD = densité minérale osseuse; L 2 à L 4 = rachis lombaire antéropostérieur; LOCF = Dernière observation reportée; SD = écart-type; SE = erreur standard.

Les marqueurs du remodelage osseux, l’ostéocalcine sérique et le N-télopeptide urinaire ont significativement diminué (p <0,001) dans tous les groupes de traitement actif aux cycles 6, 13, 19 et 26 par rapport au groupe placebo. Des diminutions moyennes plus importantes par rapport au départ ont été observées avec les groupes actifs qu’avec le groupe placebo. Des différences significatives par rapport au placebo ont été observées moins fréquemment dans le calcium urinaire.

WHI Estrogen-Seule Substudy

Le moment de l’initiation de la thérapie d’oestrogène par rapport au début de la ménopause peut affecter le profil global de bénéfice de risque. La sous-étude WHI œstrogène seule stratifiée par âge a montré chez les femmes de 50-59 ans une tendance non significative à réduire le risque de maladie coronarienne et la mortalité globale comparée au placebo chez les femmes ayant initié un traitement hormonal plus proche de la ménopause de la ménopause.

Le tableau 3 décrit les principaux résultats de la sous-étude des œstrogènes seuls stratifiés par âge au départ.

TABLEAU 3. INITIATIVE DE SANTÉ DES FEMMES RÉSULTATS DE SUBSTANCES SEULEMENT ESTROGÈNES STRATIFIÉS PAR ÂGE À LA BASE

ÂGE

Endpoint

50-59 ans

60-69 ans

70-79 ans

CE

(N = 1637)

Placebo

(N = 1673)

CE

(N = 2387)

Placebo

(N = 2465)

CE

(N = 1286)

Placebo

(N = 1291)

CHD a, b

Nombre de cas

21

34

96

106

84

77

Risque absolu (N) c

17

27

58

62

98

88

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,63 (0,36-1,09)

0,94 (0,71-1,24)

1,13 (0,82-1,54)

AVC b

Nombre de cas

18

21

84

54

66

52

Risque absolu (N) c

15

17

51

31

76

59

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,89 (0,47-1,69)

1,62 (1,15-2,27)

1,21 (0,84-1,75)

DVT b

Nombre de cas

16

dix

39

29

30

20

Risque absolu (N) c

13

8

23

17

34

22

Rapport de risque d

(IC à 95%)

1,64 (0,74-4,60)

3,02 (1,51-6,06)

4,54 (2,22-9,31)

VTE b [16]

Nombre de cas

20

15

54

43

37

28

Risque absolu (N) c

16

12

32

25

42

31

Rapport de risque d

(IC à 95%)

1,37 (0,70-2,68)

2,82 (1,59-5,01)

3,77 (2,07-6,89)

Embolie pulmonaire b

Nombre de cas

12

8

28

17

12

14

Risque absolu (N) c

dix

6

17

dix

14

16

Rapport de risque d

(IC à 95%)

1,54 (0,63-3,77)

2,80 (1,28 à 6,16)

2,36 (0,96-5,80)

Cancer du sein invasif

Nombre de cas

25

35

42

60

27

29

Risque absolu (N) c

21

29

26

36

32

34

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,72 (0,43-1,21)

0,72 (0,49-1,07)

0,94 (0,56-1,60)

Cancer colorectal

Nombre de cas

8

14

26

31

27

13

Risque absolu (N) c

7

12

16

19

32

15

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,59 (0,25-1,41)

0,88 (0,52-1,48)

2,09 (1,08-4,04)

Fracture de la hanche b

Nombre de cas

5

1

9

20

32

52

Risque absolu (N) c

4

1

5

12

37

58

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

5,02 (0,59-43,02)

0,47 (0,22-1,04)

0,64 (0,41-0,99)

Fractures totales b

Nombre de cas

153

173

220

348

167

240

Risque absolu (N) c

126

139

132

201

191

269

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,90 (0,72-1,12)

0,63 (0,53-0,75)

0,70 (0,57-0,85)

Mortalité globale b

Nombre de cas

34

48

129

131

134

113

Risque absolu (N) c

28

38

77

75

153

127

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,71 (0,46-1,11)

1,02 (0,80-1,30)

1,20 (0,93-1,55)

une. CHD définie comme un infarctus du myocarde ou une mort coronaire

b. Basé sur des données jugées sur une durée moyenne de traitement de 7,1 ans

c. Le risque absolu est de 10 000 personnes-années.

ré. Rapports de risque de TEV comparés aux femmes de 50-59 ans prenant un placebo

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les œstrogènes conjugués sont solubles dans l’eau et sont bien absorbés par le tractus gastro-intestinal après leur libération de la formulation du médicament. Les comprimés de Premarin libèrent des œstrogènes conjugués lentement pendant plusieurs heures. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 6 à 10 heures après l’administration. Les œstrogènes sont généralement éliminés de manière quasi-parallèle, avec des demi-vies allant de 10 à 20 heures, lorsque corrigées pour les concentrations endogènes au besoin.

Le profil pharmacodynamique des œstrogènes conjugués et non conjugués après une dose de 2 x 0,625 mg est présenté au tableau 1.

Tableau 1 – Paramètres pharmacocinétiques de Premarin

Profil pharmacocinétique des œstrogènes non conjugués après 2 x 0,625 mg

Premarin 0.625mg

Drogue

Paramètre PK

Moyenne arithmétique

(%CV)

C max

(pg / ml)

t max

(h)

t 1/2

(h)

AUC

(pg.h / mL) *

estrone

139 (37)

8,8 (20)

28,0 (13)

5016 (34)

estrone ajustée à la ligne de base

120 (42)

8,8 (20)

17,4 (37)

2956 (39)

Equilin

66 (42)

7,9 (19)

13,6 (52)

1210 (37)

Profil pharmacocinétique des œstrogènes conjugués après une dose de 2 x 0,625 mg

Premarin 0.625mg

Drogue

Paramètre PK

Moyenne arithmétique

(%CV)

C max

(ng / ml)

t max

(h)

t 1/2

(h)

AUC

(pg.h / mL) *

total d’estrone

7,3 (41)

7,3 (51)

15,0 (25)

134 (42)

l’estrone totale ajustée à la ligne de base

7,1 (41)

7,3 (25)

13,6 (27)

122 (39)

equilin total

5,0 (42)

6,2 (26)

10,1 (27)

65 (45)

* t 1/2 = demi-vie d’élimination en phase terminale (0,693 / γ)

Distribution

La distribution des œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se retrouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les œstrogènes circulent dans le sang en grande partie liés à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et à l’albumine.

Biotransformation

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans l’équilibre dynamique des interconversions métaboliques. Ces transformations ont lieu principalement dans le foie. L’œstradiol est converti de manière réversible en œstrone, et les deux peuvent être convertis en œstriol, qui est le principal métabolite urinaire. Les œstrogènes font également l’objet d’une recirculation entérohépatique par la conjugaison du sulfate et du glucuronide dans le foie, la sécrétion biliaire de conjugués dans l’intestin et l’hydrolyse dans l’intestin après la réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une proportion significative des œstrogènes circulants existe sous forme de conjugués sulfatés, en particulier le sulfate d’œstrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d’œstrogènes plus actifs.

Élimination

L’estriol, l’œstrone et l’œstradiol sont excrétés dans l’urine avec les conjugués glucuronide et sulfate.

Populations spéciales

Aucune étude pharmacocinétique n’a été menée dans des populations particulières, y compris chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’administration continue à long terme d’œstrogènes naturels et synthétiques chez certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes du sein, du col de l’utérus, du vagin et du foie.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cœurs de tablette compressés:

Monohydrate de lactose (séché par pulvérisation)

La cellulose microcristalline

Hypromellose 2208, K100M (100 000 cps)

Stéarate de magnésium

Revêtement de comprimé :

Manteau de remplissage

Saccharose

La cellulose microcristalline

Hydroxypropyl Cellulose

Hypromellose, 2910, E5 (5 cps)

Hypromellose, 2910, E15 (15 cps)

Polyéthylène Glycol 400

Manteau de couleur

Opadry ® Jaune 15B32143 #

Polissage

Hypromellose, 2910, E6 (6 cps)

Cire de carnauba

Marque

Opacode ® NS-78-17821, encre noire ##

# Le colorant Opadry ® Yellow 15B32143 contient: HPMC 2910, Hypromellose 3cP, Hypromellose 6 cP, dioxyde de titane, jaune quinoléine, laque d’aluminium (E104), Macrogol / PEG 400, polysorbate 80 et FD & C jaune # 6 / Jaune orangé FCF Lac (E110).

## L’encre de marque noire Opacode ® NS-78-17821 contient: Noir d’oxyde de fer, propylène glycol et HPMC 2910 / Hypromellose 2910, 6 cPs.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister, composé d’un PVC / Aclar® / PVC et d’un couvercle en aluminium durci. Un carton contient 84 comprimés.

Titreurs contenant 100 comprimés.

Plaquettes thermoformées en PVC / Aluminium contenant 21 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00057/1286

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

21 juillet 2011

10. Date de révision du texte

08/2016

Réf: PA 9_0