Poudre de remifentanil 1mg pour le concentré pour la solution pour l’injection ou la perfusion


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Remifentanil 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion ou perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Remifentanil 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion ou perfusion

1 flacon contient 1 mg de rémifentanil (sous forme de chlorhydrate de rémifentanil).

Après reconstitution, la solution contient 1 mg / ml, si elle est préparée comme recommandé (voir rubrique 6.6).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour concentré pour solution injectable ou pour perfusion.

Blanc à blanc cassé, poudre

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le rémifentanil est indiqué comme agent analgésique à utiliser pendant l’induction et / ou le maintien de l’anesthésie générale.

Le rémifentanil est indiqué pour l’administration d’analgésiques chez les patients de 18 ans et plus en soins intensifs ventilés mécaniquement.

Ce médicament est exclusif à l’usage hospitalier.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le rémifentanil ne doit être administré que dans un environnement entièrement équipé pour la surveillance et le soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires, et par des personnes spécialement formées à l’utilisation de médicaments anesthésiques et la reconnaissance et la gestion des effets indésirables prévus des opioïdes puissants, y compris respiratoires et cardiaques. réanimation. Cette formation doit inclure l’établissement et le maintien d’une voie aérienne brevetée et d’une ventilation assistée.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées au moyen d’un dispositif de perfusion étalonné dans une perfusion intraveineuse à débit rapide ou au moyen d’une perfusion intraveineuse spécialisée. Cette ligne de perfusion doit être connectée à ou près de la canule veineuse et amorcée pour minimiser l’espace mort potentiel (voir rubrique 6.6 pour plus d’informations, y compris les tableaux avec des exemples de perfusions par poids corporel pour aider à équilibrer le rémifentanil aux besoins anesthésiques du patient ).

Le rémifentanil peut être administré par perfusion cible contrôlée (TCI) avec un dispositif de perfusion approuvé incorporant le modèle pharmacocinétique de Minto avec des covariables pour l’âge et la masse corporelle maigre (LBM)

Des précautions doivent être prises pour éviter l’obstruction ou la déconnexion des lignes de perfusion et pour nettoyer correctement les lignes afin d’éliminer le rémifentanil résiduel après utilisation (voir rubrique 4.4 ).

Le rémifentanil est uniquement destiné à l’administration intraveineuse et ne doit pas être administré par injection épidurale ou intrathécale (voir rubrique 4.3 ).

Le contenu d’un flacon est à usage unique seulement.

Dilution

Le rémifentanil doit être dilué davantage après reconstitution (voir les sections 6.3 et 6.6 pour les conditions de stockage du produit reconstitué / dilué et les diluants recommandés).

Pour la perfusion à commande manuelle, le rémifentanil peut être dilué à des concentrations de 20 à 250 microgrammes / ml (50 microgrammes / ml est la dilution recommandée pour les adultes et 20 à 25 microgrammes / ml pour les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus).

Pour TCI, la dilution recommandée du rémifentanil est de 20 à 50 microgrammes / ml.

Anesthésie générale

L’administration de rémifentanil doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

Adultes

Administration par perfusion contrôlée manuellement

Le tableau suivant résume les débuts d’injection / perfusion et la gamme de doses.

Directives de dosage pour les adultes:

Indication

Bolus Injection (microgrammes / kg)

Perfusion continue (microgrammes / kg / min)

Taux de départ

Gamme

Induction de l’anesthésie

1 (donner au moins 30 secondes)

0,5 à 1

Maintien de l’anesthésie chez les patients ventilés

• oxyde nitreux (66%)

0,5 à 1

0,4

0,1 à 2

• Isoflurane

(dose initiale de 0,5 MAC)

0,5 à 1

0,25

0,05 à 2

• Propofol

(Dose initiale 100 microgrammes / kg / min)

0,5 à 1

0,25

0,05 à 2

Lorsqu’il est administré par injection en bolus, le rémifentanil doit être administré pendant au moins 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la quantité d’agent hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés comme recommandé ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels que l’hypotension et la bradycardie (voir rubrique 4.2: Médication concomitante ci-dessous).

Induction de l’anesthésie:

Le rémifentanil doit être administré avec une dose standard d’agent hypnotique, comme le propofol, le thiopental ou l’isoflurane, pour l’induction de l’anesthésie. Le rémifentanil peut être administré à une vitesse de perfusion de 0,5 à 1 microgrammes / kg / min, avec ou sans injection initiale de 1 microgramme / kg administrée en au moins 30 secondes. Si l’intubation endotrachéale doit se produire plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, l’injection d’un bolus n’est pas nécessaire.

Maintien de l’anesthésie chez les patients ventilés:

Après l’intubation endotrachéale, la vitesse de perfusion du rémifentanil doit être diminuée, selon la technique d’anesthésie, comme indiqué dans le tableau ci-dessus. En raison de l’apparition rapide et de la courte durée d’action du rémifentanil, le taux d’administration pendant l’anesthésie peut être augmenté de 25% à 100% ou de 25% à 50%, toutes les 2 à 5 minutes pour atteindre le niveau désiré. de la réponse μ-opioïde. En réponse à l’anesthésie légère, des injections de bolus supplémentaires peuvent être administrées toutes les 2 à 5 minutes.

Anesthésie chez des patients anesthésiés respirant spontanément avec une voie aérienne sécurisée (p. Ex. Anesthésie par masque laryngé):

Chez les patients anesthésiés respirant spontanément, une dépression respiratoire des voies respiratoires est susceptible de se produire. Il existe également un risque de rigidité musculaire. Une attention particulière est nécessaire pour adapter la dose aux besoins du patient et un soutien ventilatoire et / ou une intubation urgente peuvent être nécessaires. Le débit de perfusion de départ recommandé pour l’analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés respirant spontanément est de 0,04 microgramme / kg / min avec titration à effet. Une gamme de vitesses de perfusion de 0,025 à 0,1 microgramme / kg / min a été étudiée.

Les injections de bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés respirant spontanément.

Le rémifentanil ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les procédures où les patients restent conscients ou ne reçoivent aucun support respiratoire au cours de la procédure.

Médicament concomitant:

Le rémifentanil diminue la quantité ou la dose d’anesthésiques, d’hypnotiques et de benzodiazépines inhalés nécessaires à l’anesthésie (voir rubrique 4.5 ).

Les doses des agents suivants utilisés en anesthésie: l’isoflurane, le thiopentone, le propofol et le témazépam ont été réduits jusqu’à 75% lorsqu’ils sont utilisés en même temps que le rémifentanil.

Directives pour l’interruption / continuation dans la période post-opératoire immédiate:

En raison du très rapide décalage d’action du rémifentanil, aucune activité opioïde résiduelle ne sera présente dans les 5 à 10 minutes suivant l’arrêt du traitement. Chez les patients subissant une intervention chirurgicale où une douleur postopératoire est anticipée, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt du rémifentanil. Il faut laisser suffisamment de temps pour atteindre l’effet maximal de l’analgésique à action prolongée. Le choix de l’analgésique doit être adapté à la procédure chirurgicale du patient et au niveau de soins postopératoires.

Des précautions doivent être prises pour éviter l’administration par inadvertance de rémifentanil restant dans les lignes intraveineuses et les canules (voir rubrique 4.4).

Dans le cas où une analgésie plus longue n’a pas été établie avant la fin de l’intervention, le rémifentanil pourrait devoir être poursuivi pour maintenir l’analgésie pendant la période postopératoire immédiate jusqu’à ce que l’analgésie agissant plus longtemps ait atteint son effet maximal.

Des conseils sur l’utilisation chez les patients en soins intensifs ventilés mécaniquement sont fournis à la section 4.2: Utilisation en soins intensifs.

Chez les patients qui respirent spontanément, le débit de perfusion de rémifentanil doit être initialement réduit à 0,1 microgramme / kg / min. La vitesse de perfusion peut alors être augmentée ou diminuée d’au plus 0,025 microgramme / kg / min toutes les cinq minutes, pour équilibrer le niveau d’analgésie et la fréquence respiratoire du patient.

Le rémifentanil ne doit être utilisé que dans un environnement entièrement équipé pour la surveillance et le soutien des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la supervision étroite de personnes spécialement formées à la reconnaissance et à la gestion des effets respiratoires des opioïdes puissants.

L’utilisation d’injections bolus de rémifentanil pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire n’est pas recommandée chez les patients qui respirent spontanément.

Administration par perfusion contrôlée par la cible

Induction et maintien de l’anesthésie chez les patients ventilés:

Le rémifentanil TCI doit être utilisé en association avec un hypnotique intraveineux ou par inhalation pendant l’induction et le maintien de l’anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir Directives de dosage pour adultes à la section 4.2: Anesthésie générale / Adultes – Administration par perfusion manuelle ). En association avec ces agents, une analgésie adéquate pour l’induction de l’anesthésie et de la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations cibles de rémifentanil dans le sang allant de 3 à 8 nanogrammes / ml. Le rémifentanil doit être adapté à la réponse individuelle du patient. Pour des procédures chirurgicales particulièrement stimulantes, des concentrations sanguines ciblées allant jusqu’à 15 nanogrammes / ml peuvent être nécessaires.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la quantité d’agent hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés comme indiqué ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels que hypotension et bradycardie (voir Directives de dosage pour les adultes et les médicaments concomitants à la rubrique 4.2: Anesthésie générale / Adultes / Administration par perfusion manuelle).

Pour obtenir des renseignements sur les concentrations de rémifentanil dans le sang obtenues avec une perfusion à commande manuelle, voir le tableau 6 .

Comme les données sont insuffisantes, l’administration de rémifentanil par TCI pour une anesthésie par ventilation spontanée n’est pas recommandée.

Directives pour l’interruption / continuation dans la période post-opératoire immédiate:

À la fin de la chirurgie, lorsque la perfusion de TCI est arrêtée ou que la concentration cible est réduite, la respiration spontanée est susceptible de revenir à des concentrations calculées de rémifentanil de l’ordre de 1 à 2 nanogrammes / ml. Comme pour la perfusion à commande manuelle, une analgésie post-opératoire doit être établie avant la fin de la chirurgie avec des analgésiques à action plus longue (voir Directives pour l’arrêt à la section 4.2: Anesthésie générale / Adultes / Administration par perfusion manuelle ).

Comme les données sont insuffisantes, l’administration de rémifentanil par TCI pour la prise en charge de l’analgésie postopératoire n’est pas recommandée.

Patients pédiatriques (1 à 12 ans)

L’administration concomitante de rémifentanil et d’un anesthésique intraveineux pour l’induction de l’anesthésie n’a pas été étudiée en détail et n’est donc pas recommandée.

Remifentanil TCI n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques et par conséquent l’administration de rémifentanil par TCI n’est pas recommandée chez ces patients.

Lorsqu’il est administré en bolus, le rémifentanil doit être administré en moins de 30 secondes . La chirurgie ne doit pas commencer avant au moins 5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si une dose de bolus simultanée n’a pas été administrée. Pour l’administration unique d’oxyde nitreux (70%) avec le rémifentanil, les taux de perfusion d’entretien habituels doivent être compris entre 0,4 et 3 microgrammes / kg / min et, bien qu’ils ne soient pas spécifiquement étudiés, une dose initiale appropriée de 0,4 microgrammes / kg / min . Les patients pédiatriques doivent être surveillés et la dose doit être adaptée à la profondeur de l’analgésie appropriée pour l’intervention chirurgicale.

Induction de l’anesthésie: L’utilisation de rémifentanil pour l’induction de l’anesthésie chez les patients âgés de 1 à 12 ans n’est pas recommandée car il n’y a pas de données disponibles dans cette population de patients.

Maintien de l’anesthésie: Les doses suivantes de rémifentanil sont recommandées pour le maintien de l’anesthésie:

Directives de dosage pour les patients pédiatriques (1 à 12 ans):

* Agent anesthésique concomitant

Bolus Injection (microgrammes / kg)

Infusion continue

(microgrammes / kg / min)

Taux de départ

Gamme

Halothane

(dose initiale 0,3 MAC)

1

0,25

0,05 à 1,3

Sevoflurane

(dose initiale 0,3 MAC)

1

0,25

0,05 à 0,9

Isoflurane

(dose initiale de 0,5 MAC)

1

0,25

0,06 à 0,9

* co-administré avec du protoxyde d’azote / oxygène dans un rapport de 2: 1

Médicament concomitant:

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la quantité d’agent hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane, l’halothane et le sévoflurane doivent être administrés comme recommandé ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels que l’hypotension et la bradycardie. Aucune donnée n’est disponible pour les recommandations de dosage pour l’utilisation simultanée d’autres hypnotiques autres que ceux listés dans le tableau avec le rémifentanil (voir rubrique 4.2: Anesthésie générale / Adultes – Médication concomitante).

Lignes directrices pour la prise en charge des patients dans la période post-opératoire immédiate:

Mise en place d’une analgésie alternative avant l’arrêt du rémifentanil:

En raison du très rapide décalage d’action du rémifentanil, aucune activité résiduelle ne sera présente dans les 5 à 10 minutes suivant l’arrêt du traitement. Chez les patients subissant une intervention chirurgicale où une douleur postopératoire est anticipée, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt du rémifentanil. Il faut laisser suffisamment de temps pour atteindre l’effet thérapeutique de l’analgésique à action prolongée. Le choix du ou des agent (s), de la dose et du moment de l’administration doit être planifié à l’avance et adapté individuellement à la procédure chirurgicale du patient et au niveau de soins post-opératoires prévu (voir rubrique 4.4 ).

Nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins d’un an)

L’expérience clinique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins d’un an est limitée, voir rubrique 5.1). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins d’un an) est comparable à celui observé chez les adultes après correction des différences de poids corporel (voir rubrique 5.2). Cependant, comme les données cliniques sont insuffisantes, l’administration de rémifentanil n’est pas recommandée pour ce groupe d’âge.

Utilisation pour l’anesthésie intraveineuse totale (TIVA): L’expérience clinique du rémifentanil de TIVA chez les nourrissons est limitée (voir rubrique 5.1). Cependant, il y a des données cliniques insuffisantes pour faire des recommandations de dosage.

Anesthésie cardiaque

Administration par perfusion contrôlée manuellement

Directives de dosage pour l’anesthésie cardiaque:

Indication

Injection de bolus

(μg / kg)

Perfusion continue (μg / kg / min)

Taux de départ

Taux de perfusion typiques

Induction de l’anesthésie

Maintien de l’anesthésie

▪ Isoflurane (dose initiale de 0,4 MAC)

▪ Propofol (dose initiale 50 μg / kg / min)

Poursuite de l’analgésie post-opératoire avant l’extubation

Non recommandé

0.5-1

0.5-1

Non recommandé

1

1

1

1

0,003-4

0,01 à 4,3

0 à 1

Période d’induction de l’anesthésie:

Après l’administration d’hypnotique pour obtenir une perte de conscience, le rémifentanil doit être administré à une vitesse de perfusion initiale de 1 μg / kg / min. L’utilisation d’injections bolus de rémifentanil pendant l’induction chez les patients en chirurgie cardiaque n’est pas recommandée. L’intubation endotrachéale ne doit pas se produire avant au moins 5 minutes après le début de la perfusion.

Période de maintenance de l’anesthésie:

Après l’intubation endotrachéale, le débit de perfusion du rémifentanil doit être ajusté en fonction des besoins du patient. Des doses supplémentaires de bolus lent peuvent également être administrées selon les besoins. Les patients cardiaques à haut risque, tels que ceux qui ont une fonction ventriculaire faible ou subissent une chirurgie valvulaire, doivent recevoir une dose bolus maximale de 0,5 microgramme / kg.

Ces recommandations posologiques s’appliquent également lors d’un pontage cardiopulmonaire hypothermique (voir section 5.2 ).

Médicament concomitant:

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la quantité d’agent hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés comme recommandé ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels que l’hypotension et la bradycardie. Aucune donnée n’est disponible pour les recommandations posologiques concernant l’utilisation simultanée d’autres hypnotiques autres que ceux figurant dans le tableau du rémifentanil (voir rubrique 4.2: Anaéthésie générale / Adultes / Médication concomitante).

Lignes directrices pour la gestion des patients post-opératoires

Poursuite du rémifentanil en post-opératoire pour fournir une analgésie avant le sevrage pour l’extubation:

Il est recommandé que la perfusion de rémifentanil soit maintenue au taux intra-opératoire final pendant le transfert des patients vers la zone de soins post-opératoires. À l’arrivée dans cette zone, le niveau d’analgésie et de sédation du patient doit être étroitement surveillé et le débit de perfusion de rémifentanil ajusté pour répondre aux besoins individuels du patient (voir section 4.2: Utilisation en soins intensifs pour plus d’informations sur la prise en charge des patients). .

Mise en place d’une analgésie alternative avant l’arrêt du rémifentanil:

En raison du décalage très rapide de l’action du rémifentanil, aucune activité opioïde résiduelle ne sera présente dans les 5 à 10 minutes suivant l’arrêt du traitement. Avant l’arrêt du rémifentanil, les patients doivent recevoir d’autres analgésiques et sédatifs suffisamment tôt pour que les effets thérapeutiques de ces agents puissent s’établir. Il est donc recommandé de choisir le (s) agent (s), la dose et le moment de l’administration, avant de sevrer le patient du respirateur.

Directives pour l’arrêt du rémifentanil:

En raison du décalage très rapide de l’action du rémifentanil, des cas d’hypertension, de frissons et de douleurs ont été rapportés chez des patients cardiaques immédiatement après l’arrêt du rémifentanil (voir rubrique 4.8 ). Afin de minimiser le risque de survenue de ces effets, une analgésie alternative adéquate doit être établie (comme décrit ci-dessus), avant l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. Le débit de perfusion doit être réduit de 25% à au moins 10 minutes d’intervalle jusqu’à ce que la perfusion soit interrompue.

Pendant le sevrage du respirateur, la perfusion de rémifentanil ne doit pas être augmentée et seule une diminution de la titration doit être effectuée, complétée au besoin par des analgésiques alternatifs. Les modifications hémodynamiques telles que l’hypertension et la tachycardie doivent être traitées avec d’autres agents, selon le cas.

Lorsque d’autres agents opioïdes sont administrés dans le cadre du régime de transition vers une analgésie alternative, le patient doit être surveillé attentivement. L’avantage de fournir une analgésie post-opératoire adéquate doit toujours être mis en balance avec le risque potentiel de dépression respiratoire avec ces agents.

Administration par perfusion contrôlée par la cible

Induction et maintien de l’anesthésie:

Le rémifentanil TCI doit être utilisé en association avec un hypnotique intraveineux ou par inhalation pendant l’induction et le maintien de l’anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir le tableau des Directives de dosage pour l’anesthésie cardiaque à la rubrique 4.2: Anesthésie cardiaque / Administration par perfusion manuelle ). En association avec ces agents, une analgésie adéquate pour la chirurgie cardiaque est généralement atteinte à l’extrémité supérieure de la gamme des concentrations de rémifentanil dans le sang cible utilisées pour les interventions chirurgicales générales. Après le titrage du rémifentanil à la réponse individuelle du patient, des concentrations sanguines atteignant 20 nanogrammes / ml ont été utilisées dans les études cliniques. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la quantité d’agent hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés comme indiqué ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels que l’hypotension et la bradycardie (voir le tableau du paragraphe 4.2: Anesthésie cardiaque / Administration par perfusion manuelle ). .

Pour obtenir des renseignements sur les concentrations de rémifentanil dans le sang obtenues avec une perfusion à commande manuelle, voir le tableau 6 .

Directives pour l’interruption / continuation dans la période post-opératoire immédiate:

À la fin de la chirurgie, lorsque la perfusion de TCI est arrêtée ou que la concentration cible est réduite, la respiration spontanée est susceptible de revenir à des concentrations calculées de rémifentanil de l’ordre de 1 à 2 nanogrammes / ml. Comme pour la perfusion à commande manuelle, une analgésie post-opératoire doit être établie avant la fin de la chirurgie avec des analgésiques à action prolongée (voir les Directives pour l’arrêt à la section 4.2: Anesthésie cardiaque / Administration par perfusion manuelle ).

Comme les données sont insuffisantes, l’administration de rémifentanil par TCI pour la prise en charge de l’analgésie postopératoire n’est pas recommandée.

Utilisation en soins intensifs

Le rémifentanil peut être utilisé pour l’administration d’analgésiques chez les patients en soins intensifs ventilés mécaniquement. Les agents sédatifs doivent être ajoutés selon les besoins.

Le rémifentanil a été étudié chez des patients en soins intensifs ventilés mécaniquement dans des essais cliniques bien contrôlés pendant jusqu’à trois jours. Comme les patients n’ont pas été étudiés au-delà de trois jours, aucune preuve d’innocuité et d’efficacité pour un traitement prolongé n’a été établie. Par conséquent, l’utilisation de Remifentanil n’est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

Remifentanil TCI n’a pas été étudié chez les patients en soins intensifs et par conséquent l’administration de rémifentanil par TCI n’est pas recommandée chez ces patients.

Chez les adultes, il est recommandé d’instaurer le rémifentanil à un débit de perfusion de 0,1 microgramme / kg / min (6 microgrammes / kg / h) à 0,15 microgramme / kg / min (9 microgrammes / kg / h). Le débit de perfusion doit être ajusté par paliers de 0,025 microgramme / kg / min (1,5 microgramme / kg / h) pour obtenir le niveau de sédation et d’analgésie souhaité. Une période d’au moins 5 minutes doit être permise entre les ajustements posologiques. Le niveau de sédation et d’analgésie doit être surveillé attentivement, régulièrement évalué et le taux de perfusion de rémifentanil ajusté en conséquence. Si un débit de perfusion de 0,2 microgrammes / kg / min (12 microgrammes / kg / h) est atteint et que le niveau de sédation désiré n’est pas atteint, il est recommandé de commencer l’administration d’un sédatif approprié (voir ci-dessous). La dose d’agent sédatif doit être titrée pour obtenir le niveau de sédation désiré. D’autres augmentations de la vitesse de perfusion de rémifentanil par paliers de 0,025 microgramme / kg / min (1,5 microgramme / kg / h) peuvent être effectuées si une analgésie supplémentaire est requise.

Le tableau suivant résume les débuts de perfusion et la gamme de doses typiques pour la fourniture d’analgésie chez des patients individuels:

Directives posologiques pour l’utilisation du rémifentanil dans le cadre des soins intensifs:

Infusion continue

microgrammes / kg / min (microgrammes / kg / h)

Taux de départ

Gamme

0,1 (6) à 0,15 (9)

0,006 (0,38) à 0,74 (44,6)

Les doses bolus de rémifentanil ne sont pas recommandées dans le cadre des soins intensifs.

L’utilisation de rémifentanil réduira le besoin de dosage de tous les agents sédatifs concomitants. Les doses de départ typiques pour les agents sédatifs, si nécessaire, sont données ci-dessous.

Dose de départ recommandée des agents sédatifs, si nécessaire:

Agents sédatifs

Bolus (mg / kg)

Infusion (mg / kg / h)

Propofol

Midazolam

Jusqu’à 0,5

Jusqu’à 0,03

0.5

0,03

Pour permettre une titration séparée des agents respectifs, les agents sédatifs ne doivent pas être administrés en mélange.

Analgésie supplémentaire pour les patients ventilés subissant des procédures stimulantes:

Une augmentation de la vitesse de perfusion de rémifentanil peut être nécessaire pour fournir une couverture analgésique supplémentaire aux patients ventilés qui subissent des procédures stimulantes et / ou douloureuses telles que l’aspiration endotrachéale, le pansement et la physiothérapie. Il est recommandé de maintenir un débit de perfusion de rémifentanil d’au moins 0,1 microgramme / kg / min (6 microgrammes / kg / h) pendant au moins 5 minutes avant le début de la procédure de stimulation. D’autres ajustements posologiques peuvent être effectués toutes les 2 à 5 minutes par paliers de 25% à 50% en prévision ou en réponse à des besoins supplémentaires en analgésie. Un débit moyen de perfusion de 0,25 microgrammes / kg / min (15 microgrammes / kg / h), maximum 0,75 microgrammes / kg / min (45 microgrammes / kg / h), a été administré pour une analgésie supplémentaire pendant les procédures de stimulation.

Mise en place d’une analgésie alternative avant l’arrêt du rémifentanil:

En raison du très rapide décalage d’action du rémifentanil, aucune activité opioïde résiduelle ne sera présente dans les 5 à 10 minutes suivant l’arrêt, quelle que soit la durée de la perfusion. Après l’administration de rémifentanil, la possibilité d’une tolérance et d’une hyperalgésie doit être envisagée. Par conséquent, avant l’arrêt du rémifentanil, les patients doivent recevoir d’autres analgésiques et sédatifs pour prévenir l’hyperalgésie et les modifications hémodynamiques associées. Ces agents doivent être administrés suffisamment tôt pour que les effets thérapeutiques de ces agents puissent s’établir. La gamme d’options pour l’analgésie comprend des analgésiques oraux, intraveineux ou régionaux à action prolongée contrôlés par l’infirmière ou le patient. Ces techniques doivent toujours être adaptées aux besoins individuels des patients, car l’infusion de rémifentanil est réduite. Il est donc recommandé que le choix du ou des agent (s), la dose et le moment de l’administration soient planifiés avant l’arrêt du rémifentanil.

Il y a un potentiel pour le développement de la tolérance avec le temps pendant l’administration prolongée d’agonistes μ-opioïdes.

Directives pour l’extubation et l’arrêt du rémifentanil:

Afin d’assurer une émergence en douceur d’un régime à base de rémifentanil, il est recommandé que le taux de perfusion de rémifentanil soit graduellement ajusté à 0,1 microgramme / kg / min (6 microgrammes / kg / h) pendant une période allant jusqu’à 1 heure avant extubation.

Après l’extubation, le débit de perfusion doit être réduit de 25% à intervalles d’au moins 10 minutes jusqu’à l’arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage du respirateur, la perfusion de rémifentanil ne doit pas être augmentée et seule une diminution de la titration doit être effectuée, complétée au besoin par des analgésiques alternatifs.

Après l’arrêt du rémifentanil, la canule intraveineuse doit être enlevée ou enlevée pour éviter une administration subséquente par inadvertance.

Lorsque d’autres agents opioïdes sont administrés dans le cadre du régime de transition vers une analgésie alternative, le patient doit être surveillé attentivement. L’avantage de fournir une analgésie adéquate doit toujours être mis en balance avec le risque potentiel de dépression respiratoire avec ces agents.

Patients de soins intensifs pédiatriques

L’utilisation du rémifentanil chez les patients de soins intensifs âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée car il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation chez les patients pédiatriques.

Patients de soins intensifs souffrant de troubles rénaux

Aucun ajustement aux doses recommandées ci-dessus n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, y compris ceux qui suivent un traitement de remplacement rénal, mais la clairance du métabolite acide carboxylique est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2 ).

Populations particulières de patients

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Anesthésie générale:

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de rémifentanil dans cette population. La dose initiale initiale de rémifentanil administrée aux patients de plus de 65 ans devrait être la moitié de la dose recommandée chez l’adulte, puis adaptée aux besoins individuels du patient, car une sensibilité accrue aux effets pharmacologiques du rémifentanil a été observée chez cette population de patients. Cet ajustement de la dose s’applique à toutes les phases de l’anesthésie, y compris l’induction, l’entretien et l’analgésie postopératoire immédiate.

En raison de la sensibilité accrue des patients âgés au rémifentanil, lors de l’administration de rémifentanil par TCI dans cette population, la concentration cible initiale devrait être de 1,5 à 4 nanogrammes / ml avec une titration ultérieure à la réponse.

Anesthésie cardiaque:

Aucune réduction de dose initiale n’est nécessaire (voir également rubrique 4.2: Anesthésie cardiaque ).

Soins intensifs:

Aucune réduction de dose initiale n’est nécessaire (voir également rubrique 4.2: Utilisation en soins intensifs ).

Patients obèses

Pour la perfusion à commande manuelle, il est recommandé, chez les patients obèses, de réduire la posologie du rémifentanil en fonction du poids corporel idéal car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés avec le poids corporel idéal qu’avec le poids corporel réel.

Avec le calcul de la masse corporelle maigre utilisé dans le modèle de Minto, le LBM est probablement sous-estimé chez les femmes ayant un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 35 kg / m 2 et chez les hommes ayant un IMC supérieur à 40 kg / m 2 . Pour éviter le sous-dosage chez ces patients, le TCR du rémifentanil doit être ajusté avec soin en fonction de la réponse individuelle.

Insuffisance rénale

Sur la base des investigations réalisées à ce jour, un ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris chez les patients en soins intensifs, n’est pas nécessaire.

Insuffisance hépatique

Les études réalisées avec un nombre limité de patients présentant une insuffisance hépatique ne justifient aucune recommandation posologique particulière. Cependant, les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4). Ces patients doivent être étroitement surveillés et la dose de rémifentanil doit être adaptée au besoin individuel du patient.

Neurochirurgie

L’expérience clinique limitée chez les patients subissant une neurochirurgie a montré qu’aucune recommandation de dosage spécial n’est requise.

Patients ASA III / IV

Anesthésie générale:

Étant donné que l’on peut s’attendre à ce que les effets hémodynamiques des opioïdes puissants soient plus prononcés chez les patients atteints d’ASA III / IV, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration du rémifentanil dans cette population. La réduction de la posologie initiale et la titration subséquente sont donc recommandées. Chez les patients pédiatriques, il y a des données insuffisantes pour faire une recommandation de dosage.

Pour TCI, une cible initiale inférieure de 1,5 à 4 nanogrammes / ml doit être utilisée chez les patients ASA III ou IV et ensuite titrée à la réponse.

Anesthésie cardiaque:

Aucune réduction de dose initiale n’est nécessaire (voir également rubrique 4.2: Anesthésie cardiaque ).

4.3 Contre-indications

Comme la glycine est présente dans la formulation, le rémifentanil est contre-indiqué pour une utilisation épidurale et intrathécale (voir également rubrique 5.3) .

Le rémifentanil est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à d’autres analogues du fentanyl ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le rémifentanil est contre-indiqué en tant que seul agent d’induction de l’anesthésie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le rémifentanil ne doit être administré que dans un environnement entièrement équipé pour la surveillance et le soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires, et par des personnes spécialement formées à l’utilisation de médicaments anesthésiques et la reconnaissance et la gestion des effets indésirables attendus des opioïdes puissants, y compris respiratoires et cardiaques. réanimation. Cette formation doit inclure l’établissement et le maintien d’une voie aérienne brevetée et d’une ventilation assistée.

L’utilisation du rémifentanil chez les patients en soins intensifs ventilés mécaniquement n’est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

Les patients présentant une hypersensibilité connue aux opioïdes d’une classe différente peuvent présenter une réaction d’hypersensibilité après l’administration de rémifentanil. Des précautions doivent être prises avant d’utiliser Remifentanil chez ces patients.

Décalage rapide de l’action / Transition vers l’analgésie alternative:

En raison du décalage très rapide de l’action du rémifentanil, aucune activité opioïde résiduelle ne sera présente dans les 5 à 10 minutes suivant l’arrêt du rémifentanil. Chez les patients subissant une intervention chirurgicale où une douleur postopératoire est anticipée, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt du rémifentanil. La possibilité de tolérance, l’hyperalgésie et les modifications hémodynamiques associées doivent être prises en compte dans l’unité de soins intensifs. Avant l’arrêt du rémifentanil, les patients doivent recevoir d’autres analgésiques et sédatifs. Il faut laisser suffisamment de temps pour atteindre l’effet thérapeutique de l’analgésique à action prolongée. Le choix du (des) agent (s), de la dose et du moment de l’administration doit être planifié à l’avance et adapté individuellement à la procédure chirurgicale du patient et au niveau de soins post-opératoires prévu. Lorsque d’autres agents opioïdes sont administrés dans le cadre du régime de transition vers une analgésie alternative, le bénéfice d’une analgésie post-opératoire adéquate doit toujours être mis en balance avec le risque potentiel de dépression respiratoire avec ces agents.

Arrêt du traitement:

Les symptômes suivant l’arrêt du rémifentanil, y compris la tachycardie, l’hypertension et l’agitation, ont été rarement rapportés lors d’un arrêt brusque, en particulier après une administration prolongée de plus de 3 jours. Lorsque rapporté, la réintroduction et le rétrécissement de la perfusion ont été bénéfiques. L’utilisation du rémifentanil chez les patients en soins intensifs ventilés mécaniquement n’est pas recommandée pour la durée du traitement supérieure à 3 jours.

Administration par inadvertance:

Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans l’espace mort de la ligne intraveineuse et / ou dans la canule pour provoquer une dépression respiratoire, une apnée et / ou une rigidité musculaire si la ligne est rincée avec des fluides intraveineux ou d’autres médicaments. Ceci peut être évité en administrant le rémifentanil dans une ligne IV à débit rapide ou via une ligne IV dédiée qui est retirée lorsque le rémifentanil est arrêté.

Rigidité musculaire – prévention et gestion:

Aux doses recommandées, la rigidité musculaire peut survenir. Comme pour les autres opioïdes, l’incidence de la rigidité musculaire est liée à la dose et au taux d’administration. Par conséquent, les injections de bolus lentes doivent être administrées sur pas moins de 30 secondes.

La rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être traitée dans le contexte de l’état clinique du patient avec des mesures de soutien appropriées, y compris un soutien ventilatoire. Une rigidité musculaire excessive survenant au cours de l’induction de l’anesthésie doit être traitée par l’administration d’un agent bloquant neuromusculaire et / ou d’agents hypnotiques supplémentaires. La rigidité musculaire observée lors de l’utilisation du rémifentanil comme analgésique peut être traitée en arrêtant ou en diminuant la vitesse d’administration du rémifentanil. La résolution de la rigidité musculaire après l’arrêt de la perfusion de rémifentanil se produit en quelques minutes. En variante, un antagoniste opioïde peut être administré; cependant, cela peut inverser ou atténuer l’effet analgésique du rémifentanil.

Dépression respiratoire – prévention et prise en charge:

Comme pour tous les opioïdes puissants, une analgésie profonde s’accompagne d’une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne doit être utilisé que dans les régions où des installations de surveillance et de traitement de la dépression respiratoire sont disponibles.

L’apparition d’une dépression respiratoire doit être prise en charge de manière appropriée, y compris en diminuant le débit de perfusion de 50% ou en interrompant temporairement la perfusion. Contrairement à d’autres analogues du fentanyl, il n’a pas été démontré que le rémifentanil cause une dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, étant donné que de nombreux facteurs peuvent affecter la récupération post-opératoire, il est important de s’assurer qu’une conscience complète et une ventilation spontanée adéquate sont atteintes avant que le patient soit sorti de la zone de récupération.

Effets cardiovasculaires:

Le risque d’effets cardiovasculaires tels que l’hypotension et la bradycardie pouvant conduire rarement à une asystolie / arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5 et 4.8) peut être réduit en diminuant la vitesse de perfusion du rémifentanil ou la dose d’anesthésiques concomitants ou en utilisant des solutions intraveineuses, agents vasopresseurs ou anticholinergiques, selon le cas.

Les patients affaiblis, hypovolémiques, hypotensifs et âgés peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

Nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins d’un an):

Les données sur l’utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins d’un an sont limitées (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Abus de drogue:

Comme avec d’autres opioïdes, le rémifentanil peut entraîner une dépendance.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le rémifentanil n’est pas métabolisé par la plasmacholinesterase, par conséquent, des interactions avec des médicaments métabolisés par cette enzyme ne sont pas anticipées.

Comme avec les autres opioïdes, le rémifentanil, qu’il soit administré par perfusion à commande manuelle ou par TCI, diminue la quantité ou la dose d’anesthésiques inhalés et IV et de benzodiazépines nécessaires à l’anesthésie (voir rubrique 4.2 ). Si les doses de médicaments dépresseurs du SNC administrés en concomitance ne sont pas réduites, les patients peuvent présenter une incidence accrue d’effets indésirables associés à ces agents.

Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension et bradycardie – voir rubriques 4.4 et 4.8 ) peuvent être exacerbés chez les patients recevant des médicaments dépresseurs cardiaques concomitants, tels que les bêtabloquants et les inhibiteurs calciques.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Le rémifentanil ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Lactation:

On ne sait pas si le rémifentanil est excrété dans le lait maternel. Cependant, comme les analogues du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel et que du rémifentanil a été trouvé dans le lait de rat après l’administration de rémifentanil, il faut conseiller aux mères qui allaitent d’interrompre l’allaitement pendant 24 heures après l’administration du rémifentanil.

La fertilité:

Pour un résumé des résultats de l’étude de toxicité pour la reproduction, veuillez vous référer à la section 5.3 Données de sécurité précliniques.

Travail et livraison:

Il y a des données insuffisantes pour recommander le remifentanil pour l’usage pendant le travail et la césarienne. On sait que le rémifentanil traverse la barrière placentaire et que les analogues du fentanyl peuvent provoquer une dépression respiratoire chez l’enfant.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Après l’anesthésie au rémifentanil, le patient ne doit pas conduire ou faire fonctionner de la machinerie. Le médecin devrait décider quand ces activités peuvent reprendre. Il est conseillé que le patient soit accompagné lors du retour à la maison et que la boisson alcoolisée soit évitée.

Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et affecter la capacité du patient à conduire en toute sécurité. Cette classe de médicaments est dans la liste des médicaments inclus dans les règlements en vertu de 5a de la Road of Traffic Act 1988. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être informés:

• Le médicament est susceptible d’affecter votre capacité à conduire

• Ne conduisez pas jusqu’à ce que vous sachiez comment le médicament vous affecte

• Conduire sous l’influence de ce médicament est une infraction.

• Cependant, vous ne commettrez pas d’infraction (appelée «défense statutaire») si:

o Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire et

o Vous l’avez pris selon les instructions données par le prescripteur et dans les informations fournies avec le médicament et

o Cela n’affectait pas votre capacité à conduire en toute sécurité

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment associés au rémifentanil sont les prolongements directs de la pharmacologie de l’agoniste μ-opioïde. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivant l’arrêt ou la diminution du taux d’administration de rémifentanil.

Les fréquences ci-dessous sont définies comme très communes (≥1 / 10), communes (≥1 / 100 à <1/10), peu communes (≥1 / 1.000 et <1/100), rares (≥1 / 10.000 à <1). / 1000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système immunitaire

Rare:

Des réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie, ont été signalées chez des patients recevant du rémifentanil en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Troubles psychiatriques

Pas connu:

Dépendance à la drogue

Troubles du système nerveux

Très commun:

Rigidité du muscle squelettique

Rare:

Sédation (pendant la récupération de l’anesthésie générale)

Pas connu:

Convulsions

Troubles cardiaques

Commun:

Bradycardie

Rare:

Un arrêt asystolique / cardiaque, habituellement précédé d’une bradycadie, a été rapporté chez des patients recevant du rémifentanil en association avec d’autres agents anesthésiques.

Pas connu:

Bloc auriculo-ventriculaire

Troubles vasculaires

Très commun:

Hypotension

Commun:

L’hypertension post-opératoire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Dépression respiratoire aiguë, apnée

Rare:

Hypoxie

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Nausées Vomissements

Rare:

Constipation

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Prurit

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Frissons post-opératoires

Rare:

Les douleurs post-opératoires

Pas connu:

Tolérance aux médicaments

Arrêt du traitement

Les symptômes suivant l’arrêt du rémifentanil, y compris la tachycardie, l’hypertension et l’agitation, ont été rarement rapportés lors d’un arrêt brusque, en particulier après une administration prolongée de plus de 3 jours (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Comme avec tous les analgésiques opioïdes puissants, un surdosage se manifesterait par une extension des actions pharmacologiquement prévisibles du rémifentanil. En raison de la très courte durée d’action du rémifentanil, le potentiel d’effets délétères dus à un surdosage est limité à la période immédiate suivant l’administration du médicament. La réponse à l’arrêt du médicament est rapide, avec retour à la ligne de base dans les dix minutes.

En cas de surdosage ou de surdosage suspecté, prendre les mesures suivantes: cesser l’administration de rémifentanil, maintenir une voie aérienne perméable, instaurer une ventilation assistée ou contrôlée avec de l’oxygène et maintenir une fonction cardiovasculaire adéquate. Si la respiration déprimée est associée à la rigidité musculaire, un agent de blocage neuromusculaire peut être nécessaire pour faciliter la respiration assistée ou contrôlée.

Des liquides intraveineux et des vasopresseurs pour le traitement de l’hypotension et d’autres mesures de soutien peuvent être utilisés.

L’administration intraveineuse d’un antagoniste des opioïdes tel que le naloxone peut être administrée comme antidote spécifique pour traiter la dépression respiratoire sévère et la rigidité musculaire. La durée de la dépression respiratoire après un surdosage avec le rémifentanil ne devrait pas dépasser la durée d’action de l’antagoniste des opioïdes.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Système nerveux; anesthésiques, anesthésiques opioïdes,

Code ATC: N01AH06

Le rémifentanil est un agoniste μ-opioïde sélectif avec un début rapide et une très courte durée d’action. L’activité μ-opioïde du rémifentanil est antagonisée par des antagonistes des narcotiques, tels que le naloxone.

Les dosages de l’histamine chez les patients et les volontaires sains n’ont montré aucune élévation des taux d’histamine après l’administration de rémifentanil en bolus jusqu’à 30 microgrammes / kg.

Nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins d’un an)

Dans une étude multicentrique randomisée (ratio 2: 1, rémifentanil: halothane), en ouvert, en groupes parallèles, chez 60 jeunes nourrissons et nouveau-nés âgés de 8 semaines (moyenne de 5,5 semaines) ayant un statut physique ASA de I-II en cours la pyloromyotomie, l’efficacité et l’innocuité du rémifentanil (administré en perfusion continue initiale de 0,4 μg / kg / min plus des doses supplémentaires ou des modifications du débit de perfusion au besoin) ont été comparées à l’halothane (0,4% avec des augmentations supplémentaires au besoin). Le maintien de l’anesthésie a été réalisé par l’administration supplémentaire de 70% d’oxyde nitreux (N20) plus 30% d’oxygène. Les temps de récupération étaient supérieurs dans le rémifentanil par rapport aux groupes halothane (non significatif).

Utilisation pour l’anesthésie intraveineuse totale (TIVA) – enfants âgés de 6 mois à 16 ans

Le TIVA avec le rémifénanil en chirurgie pédiatrique a été comparé à l’anesthésie par inhalation dans trois études ouvertes randomisées. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Intervention chirurgicale

Âge (y), (N)

Condition d’étude (maintenance)

Extubation (min)

(moyenne (SD))

Chirurgie abdominale basse / urologique

0,5 – 16

(120)

TIVA: propofol (5-10 mg / kg / h) + rémifentanil (0,125-1,0 μg / kg / min)

11,8 (4,2)

Anesthésie par inhalation: sévoflurane (1,0 – 1,5 MAC) et rémifentanil (0,125 – 1,0 μg / kg / min)

15,0 (5,6)

(p <0,05)

ORL-chirurgie

4-11

(50)

TIVA: propofol (3 mg / kg / h) + rémifentanil (0,5 μg / kg / min)

11 (3,7)

Anesthésie par inhalation: mélange de desflurane (1,3 MAC) et de N 2 O

9,4 (2,9)

Insignifiant

Chirurgie générale ou ORL

2-12

(153)

TIVA: rémifentanil (0,2 – 0,5 μg / kg / min) + propofol (100 – 200 μg / kg / min)

Temps d’extubation comparables (basés sur des données limitées)

Anesthésie par inhalation: mélange de sévoflurane (1-1.5 MAC) + N 2 O

Dans l’étude en chirurgie basse abdominale / urologique comparant le rémifentanil / propofol au rémifentanil / sévoflurane, l’hypotension était significativement plus fréquente sous rémifentanil / sévoflurane, et la bradycardie était significativement plus fréquente sous rémifentanil / propofol. Dans l’étude de la chirurgie ORL comparant le rémifentanil / propofol au desflurane / protoxyde d’azote, une fréquence cardiaque significativement plus élevée a été observée chez les sujets recevant du desflurane / protoxyde d’azote comparativement au rémifentanil / propofol et avec des valeurs initiales.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration des doses recommandées de rémifentanil, la demi-vie effective est de 3 à 10 minutes. La clairance moyenne du rémifentanil chez les adolescents est de 40 ml / min / kg, le volume central de distribution est de 100 ml / kg et le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 350 ml / kg. Les concentrations sanguines de rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée dans toute la gamme de doses recommandées. Pour chaque augmentation de 0,1 μg / kg / min du débit de perfusion, la concentration sanguine de rémifentanil augmentera de 2,5 ng / ml.

Le rémifentanil est lié à environ 70% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme:

Le rémifentanil est un opioïde métabolisé par l’estérase qui est sensible au métabolisme par des estérases tissulaires et sanguines non spécifiques. Le métabolisme du rémifentanil entraîne la formation d’un métabolite d’acide carboxylique qui, chez les chiens, est 1 / 4600e aussi puissant que le rémifentanil. Des études chez l’homme indiquent que toute activité pharmacologique est associée au composé parent. L’activité de ce métabolite n’a donc aucune conséquence clinique. La demi-vie du métabolite chez les adultes en bonne santé est de 2 heures.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le temps nécessaire à l’élimination de 95% du principal métabolite du rémifentanil par les reins est d’environ 7 à 10 heures. Le rémifentanil n’est pas un substrat pour la cholinestérase plasmatique.

Transfert placentaire et laitier:

Des études sur le transfert placentaire chez le rat et le lapin ont montré que les ratons étaient exposés au rémifentanil et / ou à ses métabolites durant la croissance et le développement. Le matériel lié au rémifentanil est transféré dans le lait des rates en lactation. Dans un essai clinique chez l’humain, la concentration de rémifentanil dans le sang foetal était d’environ 50% de celle du sang maternel. Le rapport artério-veineux fœtal des concentrations de rémifentanil était d’environ 30%, ce qui suggère un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.

Anesthésie cardiaque

La clairance du rémifentanil est réduite d’environ 20% lors d’un pontage cardiopulmonaire hypothermique (28 ° C). Une diminution de la température corporelle diminue la clairance d’élimination de 3% par degré centigrade.

Insuffisance rénale:

Dans les études cliniques réalisées à ce jour, le rétablissement rapide de l’analgésie à base de rémifentanil ne semble pas affecté par le statut rénal.

La pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas significativement modifiée chez les patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale, même après l’administration pendant 3 jours dans le cadre des soins intensifs.

La clairance du métabolite de l’acide carboxylique est réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Chez les patients en soins intensifs présentant une insuffisance rénale modérée / sévère, la concentration du métabolite d’acide carboxylique devrait atteindre environ 100 fois le taux de rémifentanil à l’état d’équilibre. Les données cliniques démontrent que l’accumulation du métabolite n’entraîne pas d’effets μ-opioïdes cliniquement significatifs, même après l’administration de perfusions de rémifentanil pendant jusqu’à 3 jours chez ces patients. Il n’y a pas de données disponibles sur la sécurité et le profil pharmacocinétique du métabolite après des perfusions de rémifentanil pendant des durées supérieures à 3 jours.

Il n’y a aucune preuve que le rémifentanil est extrait pendant une thérapie de remplacement rénal.

Le métabolite d’acide carboxylique est extrait pendant l’hémodialyse d’au moins 30%.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques du rémifentanil ne sont pas modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente d’une greffe du foie ou pendant la phase anhépatique d’une transplantation hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients doivent être étroitement surveillés et la dose de rémifentanil doit être adaptée au besoin individuel du patient.

Patients pédiatriques:

La clairance moyenne et l’état d’équilibre du volume de distribution du rémifentanil augmentent chez les jeunes enfants et diminuent chez les adolescents à 17 ans. La demi-vie d’élimination du rémifentanil chez les nouveau-nés n’est pas significativement différente de celle des adolescents. Les modifications de l’effet analgésique après des changements dans la vitesse de perfusion du rémifentanil doivent être rapides et similaires à celles observées chez les adolescents. La pharmacocinétique du métabolite de l’acide carboxylique chez les enfants âgés de 2 à 17 ans est semblable à celle observée chez les adultes après avoir corrigé les différences de poids corporel.

Personnes âgées

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite (environ 25%) chez les patients âgés> 65 ans) par rapport aux patients jeunes. L’activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l’âge. Les patients âgés ont un rémifentanil EC 50 pour la formation d’ondes delta sur l’électroencéphalogramme (EEG) qui est de 50% inférieur à celui des patients jeunes; par conséquent, la dose initiale de rémifentanil doit être réduite de 50% chez les patients âgés, puis soigneusement titrée pour répondre aux besoins individuels des patients.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le rémifentanil, comme d’autres analogues du fentanyl, a entraîné une augmentation de la durée du potentiel d’action (APD) chez les fibres de Purkinje isolées chez le chien. Il n’y avait aucun effet à une concentration de 0,1 micromolaire (38ng / ml). Les effets ont été observés à une concentration de 1 micromolaire (377 ng / ml) et étaient statistiquement significatifs à une concentration de 10 micromolaire (3770 ng / ml). Ces concentrations sont 12 fois et 119 fois respectivement les plus fortes concentrations libres probables (ou 3 fois et 36 fois respectivement, les concentrations de sang total les plus élevées probables) suivant la dose thérapeutique maximale recommandée.

Toxicité aiguë:

Des signes attendus d’intoxication μ-opioïde ont été observés chez des souris, des rats et des chiens non ventilés après de grandes doses intraveineuses de rémifentanil en bolus. Dans ces études, l’espèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à l’administration de 5 mg / kg.

Les microhémorragies cérébrales induites par l’hypoxie observées chez les chiens ont été inversées dans les 14 jours suivant la fin de l’administration.

Toxicité à doses répétées:

Des doses de bolus de rémifentanil administrées à des rats et à des chiens non ventilés ont entraîné une dépression respiratoire dans tous les groupes posologiques et dans des microhémorragies cérébrales réversibles chez les chiens. Des investigations ultérieures ont montré que les microhémorragies résultaient d’une hypoxie et n’étaient pas spécifiques du rémifentanil. Des microhémorragies cérébrales n’ont pas été observées dans des études de perfusion chez des rats et des chiens non ventilés, car ces études ont été menées à des doses qui ne causaient pas de dépression respiratoire grave.

Des études précliniques ont montré que la dépression respiratoire et les séquelles associées sont la cause la plus probable d’événements indésirables potentiellement graves chez l’homme.

L’administration intrathécale à des chiens de la formulation de glycine seule (c’est-à-dire sans rémifentanil) a provoqué une agitation, une douleur et un dysfonctionnement des membres postérieurs et une incoordination. On pense que ces effets sont secondaires à l’excipient de glycine. En raison des meilleures propriétés tamponnantes du sang, de la dilution plus rapide et de la faible concentration en glycine de la formulation de rémifentanil, cette découverte n’a aucune pertinence clinique pour l’administration intraveineuse de rémifentanil.

Études de toxicité pour la reproduction:

Le rémifentanil a réduit la fertilité chez les rats mâles après une injection quotidienne pendant au moins 70 jours. Une dose sans effet n’a pas été démontrée. La fertilité n’a pas été affectée chez les rats femelles. Les effets tératogènes n’ont pas été observés chez le rat ou le lapin. L’administration de rémifentanil à des rats tout au long de la gestation tardive et de la lactation n’a pas affecté de façon significative la survie, le développement ou les performances de reproduction de la génération F 1 .

Génotoxicité

Le rémifentanil n’a pas donné de résultats positifs dans une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, sauf dans le test in vitro de lymphome tk chez la souris, qui a donné un résultat positif avec l’activation métabolique. Étant donné que les résultats des lymphomes de souris n’ont pas pu être confirmés lors d’autres tests in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n’est pas considéré comme un risque génotoxique pour les patients.

Cancérogénicité:

Aucune étude de cancérogénicité à long terme n’a été réalisée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Glycine

Acide chlorhydrique 37% (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Le rémifentanil ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il ne doit pas être mélangé avec la solution pour injection de Lactated Ringer ou avec la solution de Ringer lactate et de glucose à 50 mg / ml (5%) pour injection.

Le rémifentanil ne doit pas être mélangé avec le propofol dans la même solution d’adjuvant intraveineux.

L’administration de rémifentanil dans la même ligne intraveineuse avec du sang / sérum / plasma n’est pas recommandée. Les estérases non spécifiques dans les produits sanguins peuvent conduire à l’hydrolyse du rémifentanil en son métabolite inactif.

6.3 Durée de conservation

Flacons

Remifentanil 1 mg: 18 mois

Durée de conservation après reconstitution:

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 ° C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Durée de conservation après dilution:

Tous les mélanges contenant des liquides de perfusion doivent être utilisés immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Remifentanil 1 mg: Ne pas conserver au-dessus de 25 ° C.

Pour les conditions de stockage après reconstitution et dilution du concentré, voir la section 6.3

6.5 Nature et contenu de l’emballage

flacon en verre (type I) avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capuchon amovible:

Remifentanil 1 mg:

Conditionnement de 5 flacons de 3 ml

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le rémifentanil doit être préparé pour une utilisation intraveineuse en ajoutant, selon le cas, 1, 2 ou 5 ml de diluant pour obtenir une solution reconstituée d’une concentration d’environ 1 mg / ml de rémifentanil.

L’apparence de la solution est claire, incolore et pratiquement exempte de particules.

Après reconstitution, la solution doit être inspectée visuellement sur les contaminations, la couleur ou un récipient défectueux. La solution doit être supprimée si l’une de ces modifications doit apparaître. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Les résidus doivent être jetés.

Le rémifentanil ne doit pas être administré par perfusion contrôlée manuellement sans dilution supplémentaire à des concentrations de 20 à 250 microgrammes / ml (50 microgrammes / ml sont la dilution recommandée pour les adultes et 20 à 25 microgrammes / ml chez les enfants de 1 an et plus).

Le rémifentanil ne doit pas être administré par perfusion contrôlée par la cible (TCI) sans dilution supplémentaire (20 à 50 microgrammes / ml est la dilution recommandée pour TCI).

La dilution dépend de la capacité technique du dispositif de perfusion et des exigences anticipées du patient.

Il a été démontré que le rémifentanil est compatible avec les liquides intraveineux suivants lorsqu’il est administré dans un cathéter IV actif:

Eau pour injections

Glucose 50 mg / ml (5%) solution injectable

Glucose 50 mg / ml (5%) et solution injectable de chlorure de sodium 9 mg / ml (0,9%)

Chlorure de sodium 9 mg / ml (0,9%) solution injectable

Chlorure de sodium 4,5 mg / ml (0,45%) solution injectable

Après dilution, la solution doit être inspectée visuellement pour s’assurer qu’elle est claire, incolore, pratiquement exempte de particules et que le contenant n’est pas endommagé. Toute solution où de tels défauts sont observés doit être écartée.

Il a été démontré que le rémifentanil est compatible avec les liquides intraveineux suivants lorsqu’il est administré dans un cathéter IV actif:

La solution de Ringer lactate pour injection

Ringer lactate et glucose 50 mg / ml (5%) solution injectable

Il a été démontré que le rémifentanil est compatible avec le propofol lorsqu’il est administré dans un cathéter intraveineux.

Les tableaux suivants donnent des recommandations sur les taux de perfusion de rémifentanil pour une perfusion à commande manuelle:

Tableau 1: Remifentanil – Taux de perfusion (ml / kg / h)

Taux de délivrance de médicament (μg / kg / min)

Taux de perfusion (ml / kg / h) pour les concentrations en solution de

20μg / ml

1 mg / 50 ml

25μg / ml

1 mg / 40 ml

50μg / ml

1 mg / 20 ml

250 μg / ml

10 mg / 40 ml

0.0125

0,025

0,038

0,075

0,03

0,06

0,015

0,03

Non recommandé

Non recommandé

0,05

0,15

0,12

0,06

0,012

0,075

0,23

0,18

0,09

0,018

0.1

0,3

0,24

0,12

0,024

0,15

0,45

0,36

0,18

0,036

0,2

0,6

0,48

0,24

0,048

0,25

0,75

0,6

0,3

0,06

0.5

1,5

1,2

0,6

0,12

0,75

2,25

1.8

0,9

0,18

1.0

3,0

2,4

1,2

0,24

1,25

3,75

3,0

1,5

0,3

1,5

4,5

3.6

1.8

0,36

1,75

5.25

4,2

2.1

0,42

2,0

6.0

4,8

2,4

0,48

Tableau 2: Remifentanil – Taux de perfusion (ml / h) pour une solution de 20 μg / ml

Taux de perfusion

(μg / kg / min)

Poids du patient (kg)

5

dix

20

30

40

50

60

0.0125

0,188

0,375

0,75

1.125

1,5

1.875

2,25

0,025

0,375

0,75

1,5

2,25

3,0

3,75

4,5

0,05

0,75

1,5

3,0

4,5

6.0

7,5

9.0

0,075

1.125

2,25

4,5

6,75

9.0

11.25

13.5

0.1

1,5

3,0

6.0

9.0

12,0

15,0

18,0

0,15

2,25

4,5

9.0

13.5

18,0

22.5

27,0

0,2

3,0

6.0

12,0

18,0

24,0

30.0

36,0

0,25

3,75

7,5

15,0

22.5

30.0

37,5

45,0

0,3

4,5

9.0

18,0

27,0

36,0

45,0

54,0

0,35

5.25

10.5

21,0

31.5

42,0

52,5

63,0

0,4

6.0

12,0

24,0

36,0

48,0

60,0

72,0

Tableau 3: Remifentanil – Taux de perfusion (ml / h) pour une solution à 25 μg / ml

Taux de perfusion

(μg / kg / min)

Poids du patient (kg)

dix

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0.0125

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1.8

2.1

2,4

2,7

3,0

0,025

0,6

1,2

1.8

2,4

3,0

3.6

4,2

4,8

5.4

6.0

0,05

1,2

2,4

3.6

4,8

6.0

7.2

8.4

9,6

10,8

12,0

0,075

1.8

3.6

5.4

7.2

9.0

10,8

12,6

14,4

16.2

18,0

0.1

2,4

4,8

7.2

9,6

12,0

14,4

16,8

19,2

21,6

24,0

0,15

3.6

7.2

10,8

14,4

18,0

21,6

25,2

28,8

32,4

36,0

0,2

4,8

9,6

14,4

19,2

24,0

28,8

33,6

38,4

43,2

48,0

Tableau 4: Remifentanil – Taux de perfusion (ml / h) pour une solution à 50 μg / ml

Taux de perfusion

(μg / kg / min)

Poids du patient (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

0,025

0,9

1,2

1,5

1.8

2.1

2,4

2,7

3,0

0,05

1.8

2,4

3,0

3.6

4,2

4,8

5.4

6.0

0,075

2,7

3.6

4,5

5.4

6.3

7.2

8.1

9.0

0.1

3.6

4,8

6.0

7.2

8.4

9,6

10,8

12,0

0,15

5.4

7.2

9.0

10,8

12,6

14,4

16.2

18,0

0,2

7.2

9,6

12,0

14,4

16,8

19,2

21,6

24,0

0,25

9.0

12,0

15,0

18,0

21,0

24,0

27,0

30.0

0.5

18,0

24,0

30.0

36,0

42,0

48,0

54,0

60,0

0,75

27,0

36,0

45,0

54,0

63,0

72,0

81,0

90.0

1.0

36,0

48,0

60,0

72,0

84,0

96,0

108,0

120.0

1,25

45,0

60,0

75,0

90.0

105,0

120.0

135,0

150.0

1,5

54,0

72,0

90.0

108,0

126.0

144,0

162,0

180.0

1,75

63,0

84,0

105,0

126.0

147,0

168,0

189,0

210,0

2,0

72,0

96,0

120.0

144,0

168,0

192,0

216,0

240.0

Tableau 5: Remifentanil – Taux de perfusion (ml / h) pour une solution de 250 μg / ml

Taux de perfusion

(μg / kg / min)

Poids du patient (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

0.1

0,72

0,96

1,20

1,44

1,68

1,92

2,16

2,40

0,15

1,08

1,44

1,80

2,16

2,52

2,88

3,24

3,60

0,2

1,44

1,92

2,40

2,88

3,36

3,84

4,32

4,80

0,25

1,80

2,40

3,00

3,60

4,20

4,80

5,40

6.00

0.5

3,60

4,80

6.00

7,20

8.40

9,60

10.80

12h00

0,75

5,40

7,20

9h00

10.80

12,60

14h40

16.20

18h00

1.0

7,20

9,60

12h00

14h40

16.80

19.20

21,60

24h00

1,25

9h00

12h00

15h00

18h00

21h00

24h00

27h00

30h00

1,5

10.80

14h40

18h00

21,60

25.20

28.80

32.40

36.00

1,75

12,60

16.80

21h00

25.20

29.40

33,60

37.80

42.00

2,0

14h40

19.20

24h00

28.80

33,60

38.40

43.20

48,00

Le tableau suivant présente la concentration équivalente de rémifentanil dans le sang en utilisant une approche TCI pour divers débits de perfusion contrôlés manuellement à l’état d’équilibre:

Tableau 6: Concentrations sanguines de rémifentanil (nanogrammes / ml) estimées à l’aide du modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient de 70 kg, 170 cm et 40 ans pour divers taux de perfusion contrôlée manuellement (microgrammes / kg / min) à l’état stabilisé .

Taux de perfusion de rémifentanil

(microgrammes / kg / min)

Concentration de rémifentanil dans le sang

(nanogrammes / ml)

0,05

1,3

0,10

2,6

0,25

6.3

0,40

10,4

0,50

12,6

1.0

25,2

2,0

50.5

7. Titulaire de l’autorisation

Wockhardt UK Ltd

Ash Road North

Wrexham Industrial Estate

Wrexham LL13 9UF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL29831 / 0482

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 12/04/11

Date du dernier renouvellement: 31/01/12

10. Date de révision du texte

10/03/2017