Plavix 75mg comprimés


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1. Nom du médicament

Plavix 75 mg comprimés pelliculés

Plavix 300 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Plavix 75 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme de sulfate d’hydrogène).

Excipients à effet connu:

Chaque comprimé pelliculé contient 3 mg de lactose et 3,3 mg d’huile de ricin hydrogénée.

Plavix 300 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de clopidogrel (sous forme de sulfate d’hydrogène).

Excipients à effet connu:

Chaque comprimé pelliculé contient 12 mg de lactose et 13,2 mg d’huile de ricin hydrogénée.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Plavix 75 mg comprimés pelliculés

Rose, rond, biconvexe, gravé «75» d’un côté et «1171» de l’autre.

Plavix 300 mg comprimés pelliculés

Rose, oblong, gravé de «300» d’un côté et «1332» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Prévention secondaire des événements athérothrombotiques

Le clopidogrel est indiqué dans:

• Les patients adultes souffrant d’un infarctus du myocarde (de quelques jours à moins de 35 jours), d’un AVC ischémique (de 7 jours à moins de 6 mois) ou d’une artériopathie périphérique établie.

• Patients adultes atteints du syndrome coronarien aigu:

– Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients subissant une mise en place d’un stent suite à une intervention coronarienne percutanée, en association avec l’acide acétylsalicylique (AAS).

– L’infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST, en association avec l’AAS, chez les patients traités médicalement et pouvant bénéficier d’un traitement thrombolytique.

Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire

Chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire qui présentent au moins un facteur de risque d’accident vasculaire, ne sont pas adaptés au traitement par antivitamine K (AVK) et présentent un faible risque hémorragique, le clopidogrel est indiqué en association avec l’AAS pour la prévention de l’athérothrombose. événements thromboemboliques, y compris un accident vasculaire cérébral.

Pour plus d’informations, veuillez vous référer à la section 5.1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

• Adultes et personnes âgées

Plavix 75 mg comprimés pelliculés

Le clopidogrel doit être administré en une seule dose quotidienne de 75 mg.

Plavix 300 mg comprimés pelliculés

Ce comprimé de 300 mg de clopidogrel est destiné à être utilisé comme dose de charge.

Chez les patients souffrant du syndrome coronarien aigu:

– Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q): le traitement par clopidogrel doit être initié avec une dose unique de 300 mg puis poursuivi à 75 mg une fois par jour (avec de l’acide acétylsalicylique (ASA) 75 mg-325 mg par jour). Comme des doses plus élevées d’AAS étaient associées à un risque hémorragique plus élevé, il est recommandé que la dose d’AAS ne soit pas supérieure à 100 mg. La durée optimale du traitement n’a pas été formellement établie. L’utilisation des données d’essais cliniques a duré jusqu’à 12 mois et le bénéfice maximal a été observé après 3 mois (voir rubrique 5.1).

– Infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST: le clopidogrel doit être administré en une seule dose quotidienne de 75 mg, avec une dose d’attaque de 300 mg en association avec l’AAS et avec ou sans thrombolyse. Chez les patients de plus de 75 ans, le clopidogrel doit être instauré sans dose de charge. Le traitement combiné doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivi pendant au moins quatre semaines. Le bénéfice de l’association clopidogrel / AAS au-delà de quatre semaines n’a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).

Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doit être administré en une seule dose quotidienne de 75 mg. L’AAS (75-100 mg par jour) doit être instauré et poursuivi en association avec le clopidogrel (voir rubrique 5.1).

Si une dose est manquée:

– Moins de 12 heures après l’heure prévue: les patients doivent prendre la dose immédiatement, puis prendre la dose suivante à l’heure prévue.

– Pendant plus de 12 heures: les patients doivent prendre la dose suivante à l’heure prévue et ne doivent pas doubler la dose.

• Population pédiatrique

Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes d’efficacité (voir rubrique 5.1).

• Insuffisance rénale

L’expérience thérapeutique est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

• Insuffisance hépatique

L’expérience thérapeutique est limitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée pouvant présenter une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Pour usage oral

Il peut être donné avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 2 ou section 6.1.

• Insuffisance hépatique sévère.

• saignements pathologiques actifs tels qu’un ulcère peptique ou une hémorragie intracrânienne.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, la détermination du nombre de globules sanguins et / ou d’autres tests appropriés doit être envisagée rapidement chaque fois que des symptômes cliniques évocateurs d’un saignement apparaissent au cours du traitement (voir rubrique 4.8). Comme avec les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec précaution chez les patients susceptibles d’être hémorragiques suite à un traumatisme, une chirurgie ou d’autres pathologies et chez les patients traités par AAS, héparine, inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa ou anti-stéroïdiens. -les médicaments inflammatoires (AINS), y compris les inhibiteurs de la COX-2, ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), ou d’autres médicaments associés à un risque de saignement comme la pentoxifylline (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être suivis attentivement pour tout signe de saignement, y compris les saignements occultes, en particulier pendant les premières semaines de traitement et / ou après des procédures cardiaques invasives ou une intervention chirurgicale. L’administration concomitante de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée car elle peut augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.5).

Si un patient doit subir une chirurgie élective et que l’effet antiplaquettaire n’est temporairement pas souhaitable, le clopidogrel doit être arrêté 7 jours avant la chirurgie. Les patients doivent informer les médecins et les dentistes qu’ils prennent du clopidogrel avant toute intervention chirurgicale et avant la prise d’un nouveau médicament. Le clopidogrel prolonge le temps de saignement et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des lésions présentant une propension à saigner (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire).

Les patients doivent être informés que l’arrêt du saignement peut prendre plus de temps que d’habitude lorsqu’ils prennent du clopidogrel (seul ou en association avec l’AAS), et qu’ils doivent signaler tout saignement inhabituel (site ou durée) à leur médecin.

Purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP)

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) a été signalé très rarement après l’utilisation de clopidogrel, parfois après une courte exposition. Elle est caractérisée par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des anomalies neurologiques, à un dysfonctionnement rénal ou à de la fièvre. TTP est une condition potentiellement mortelle nécessitant un traitement rapide, y compris la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise

Une hémophilie acquise a été rapportée après l’utilisation du clopidogrel. En cas d’allongement confirmé de la thromboplastine partielle activée (TCA) isolée avec ou sans saignement, l’hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients présentant un diagnostic confirmé d’hémophilie acquise doivent être pris en charge et traités par des spécialistes, et le clopidogrel doit être arrêté.

AVC ischémique récent

En raison du manque de données, le clopidogrel ne peut pas être recommandé pendant les 7 premiers jours suivant un AVC ischémique aigu.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacogénétique: Chez les patients qui métabolisent mal le CYP2C19, le clopidogrel, aux doses recommandées, forme moins de métabolite actif du clopidogrel et a un effet moindre sur la fonction plaquettaire. Des tests sont disponibles pour identifier le génotype CYP2C19 d’un patient.

Étant donné que le clopidogrel est métabolisé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme devrait entraîner une réduction des taux de médicament du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19, voir également rubrique 5.2).

Substrats du CYP2C8

Des précautions sont nécessaires chez les patients traités en concomitance avec le clopidogrel et les médicaments à base de substrat du CYP2C8 (voir rubrique 4.5).

Réactions croisées parmi les thiénopyridines

Les patients doivent être évalués pour les antécédents d’hypersensibilité aux thiénopyridines (tels que le clopidogrel, la ticlopidine, le prasugrel), car une réactivité croisée a été rapportée entre les thiénopyridines (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères telles qu’une éruption cutanée, un angio-œdème ou des réactions croisées hématologiques telles que la thrombocytopénie et la neutropénie. Les patients qui ont développé une réaction allergique et / ou une réaction hématologique antérieure à une thiénopyridine peuvent présenter un risque accru de développer la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller les signes d’hypersensibilité chez les patients présentant une allergie connue aux thiénopyridines.

Insuffisance rénale

L’expérience thérapeutique avec le clopidogrel est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, le clopidogrel doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

L’expérience est limitée chez les patients atteints d’une maladie hépatique modérée pouvant présenter une diathèse hémorragique. Le clopidogrel doit donc être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).

Excipients

Plavix contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l’huile de ricin hydrogénée qui peut causer des maux d’estomac et de la diarrhée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Médicaments associés au risque hémorragique : Il existe un risque accru de saignement dû à l’effet additif potentiel. L’administration concomitante de médicaments associés à un risque hémorragique doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux: l’administration concomitante de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée car elle peut augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien que l’administration de clopidogrel à 75 mg / jour n’ait pas modifié la pharmacocinétique de la S-warfarine ou du RIN chez les patients recevant un traitement prolongé par la warfarine, l’administration concomitante de clopidogrel et de warfarine augmente le risque hémorragique en raison des effets indépendants sur l’hémostase. .

Inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa: le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant des inhibiteurs concomitants de la glycoprotéine IIb / IIIa (voir rubrique 4.4).

Acide acétylsalicylique (AAS): L’ AAS n’a pas modifié l’inhibition médiée par le clopidogrel de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP, mais le clopidogrel a potentialisé l’effet de l’AAS sur l’agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l’administration concomitante de 500 mg d’AAS deux fois par jour pendant une journée n’a pas augmenté significativement la prolongation du temps de saignement induite par l’ingestion de clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique est possible, entraînant un risque accru de saignement. Par conséquent, l’utilisation concomitante doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l’AAS ont été administrés ensemble jusqu’à un an (voir rubrique 5.1).

Héparine : dans une étude clinique menée chez des sujets sains, le clopidogrel n’a pas nécessité de modification de la dose d’héparine ni d’altération de l’effet de l’héparine sur la coagulation. La co-administration d’héparine n’a eu aucun effet sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’héparine est possible, entraînant un risque accru de saignement. Par conséquent, l’utilisation concomitante doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.4).

Thrombolytiques : l’innocuité de l’administration concomitante de clopidogrel, d’agents thrombolytiques spécifiques de la fibrine ou de non-fibrine et d’héparines a été évaluée chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde. L’incidence des saignements cliniquement significatifs était similaire à celle observée lorsque les agents thrombolytiques et l’héparine sont co-administrés avec l’AAS (voir rubrique 4.8)

AINS : dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de clopidogrel et de naproxène a augmenté la perte de sang gastro-intestinale occulte. Cependant, en raison de l’absence d’études d’interaction avec d’autres AINS, il est actuellement difficile de savoir s’il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal avec tous les AINS. Par conséquent, les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2 et le clopidogrel, doivent être administrés avec prudence (voir rubrique 4.4).

ISRS : étant donné que les ISRS affectent l’activation des plaquettes et augmentent le risque de saignement, l’administration concomitante d’ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.

Autres traitements concomitants : Étant donné que le clopidogrel est métabolisé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme devrait entraîner une réduction des concentrations du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 comprennent, par exemple, l’oméprazole et l’ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ticlopidine, la carbamazépine et l’éfavirenz.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):

L’oméprazole 80 mg une fois par jour administré en même temps que le clopidogrel ou avec 12 heures entre les administrations des deux médicaments a diminué l’exposition du métabolite actif de 45% (dose de charge) et de 40% (dose d’entretien). La diminution était associée à une réduction de 39% (dose de charge) et de 21% (dose d’entretien) de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. L’esoméprazole devrait provoquer une interaction similaire avec le clopidogrel.

Des données incohérentes sur les implications cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées à la fois par des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Des réductions moins prononcées de l’exposition aux métabolites ont été observées avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont été réduites de 20% (dose d’attaque) et de 14% (dose d’entretien) pendant le traitement concomitant par le pantoprazole à 80 mg une fois par jour. Cela a été associé à une réduction de l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats indiquent que le clopidogrel peut être administré avec le pantoprazole.

Il n’y a aucune preuve que d’autres médicaments qui réduisent l’acidité gastrique tels que les anti-H2 ou les anti-acides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Autres médicaments: Un certain nombre d’autres études cliniques ont été menées avec le clopidogrel et d’autres médicaments concomitants pour étudier le potentiel d’interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. Aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lorsque le clopidogrel était administré en concomitance avec l’aténolol, la nifédipine ou l’aténolol et la nifédipine. De plus, l’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas été significativement influencée par la co-administration de phénobarbital ou d’œstrogène.

La pharmacocinétique de la digoxine ou de la théophylline n’a pas été modifiée par l’administration concomitante de clopidogrel. Les antiacides n’ont pas modifié l’étendue de l’absorption du clopidogrel.

Les données de l’étude CAPRIE indiquent que la phénytoïne et le tolbutamide, métabolisés par le CYP2C9, peuvent être administrés en toute sécurité avec le clopidogrel.

Médicaments de substrat du CYP2C8: Il a été démontré que le clopidogrel augmente l’exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l’augmentation de l’exposition au répaglinide est due à l’inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque d’augmentation des concentrations plasmatiques, l’administration concomitante de clopidogrel et de médicaments principalement éliminés par le métabolisme du CYP2C8 (par exemple, le répaglinide, le paclitaxel) doit être envisagée avec précaution (voir rubrique 4.4).

Outre les informations d’interaction médicamenteuse spécifiques décrites ci-dessus, des études d’interaction avec le clopidogrel et certains médicaments couramment administrés chez des patients atteints de maladie athérothrombotique n’ont pas été réalisées. Cependant, les patients participant aux essais cliniques avec clopidogrel ont reçu divers médicaments concomitants incluant des diurétiques, des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques, des hypocholestérolémiants, des vasodilatateurs coronariens, des antidiabétiques (y compris l’insuline), des antiépileptiques et des antagonistes GPIIb / IIIa sans preuve. d’interactions indésirables cliniquement significatives.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En l’absence de données cliniques sur l’exposition au clopidogrel pendant la grossesse, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse par mesure de précaution.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si le clopidogrel est excrété dans le lait maternel humain. Des études animales ont montré l’excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l’allaitement ne doit pas être poursuivi pendant le traitement par Plavix.

La fertilité

Le clopidogrel n’a pas montré d’altération de la fertilité dans les études sur les animaux.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le clopidogrel n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’innocuité du clopidogrel a été évaluée chez plus de 44 000 patients ayant participé à des études cliniques, dont plus de 12 000 patients traités pendant un an ou plus. Dans l’ensemble, le clopidogrel à 75 mg / jour était comparable à l’AAS à 325 mg / jour dans l’étude CAPRIE, peu importe l’âge, le sexe et la race. Les effets indésirables cliniquement significatifs observés dans les études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont discutés ci-dessous. En plus de l’expérience des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.

Le saignement est la réaction la plus fréquemment rapportée à la fois dans les études cliniques et dans l’expérience post-commercialisation où elle a été principalement rapportée au cours du premier mois de traitement.

Chez CAPRIE, chez les patients traités par le clopidogrel ou l’AAS, l’incidence globale de tout saignement était de 9,3%. L’incidence des cas graves était similaire pour le clopidogrel et l’AAS.

Dans CURE, il n’y avait pas d’excès de saignements majeurs avec clopidogrel plus AAS dans les 7 jours suivant un pontage aorto-coronarien chez les patients ayant arrêté le traitement plus de cinq jours avant la chirurgie. Chez les patients qui sont restés sous traitement cinq jours après le pontage, le taux d’événements était de 9,6% pour le clopidogrel plus l’AAS et de 6,3% pour le placebo et l’AAS.

Dans CLARITY, il y avait une augmentation globale du saignement dans le groupe clopidogrel plus ASA contre le groupe placebo plus ASA. L’incidence des saignements majeurs était similaire entre les groupes. Cela était cohérent entre les sous-groupes de patients définis par les caractéristiques de base et le type de traitement fibrinolytique ou héparinique.

Dans COMMIT, le taux global de saignements majeurs non cérébraux ou de saignements cérébraux était faible et similaire dans les deux groupes.

Dans ACTIVE-A, le taux de saignement majeur était plus élevé dans le groupe clopidogrel + ASA que dans le groupe placebo + ASA (6,7% contre 4,3%). Les saignements majeurs étaient principalement d’origine extracrânienne dans les deux groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + ASA, 3,5% dans le groupe placebo + ASA), principalement dans le tractus gastro-intestinal (3,5% contre 1,8%). Il y avait un excès de saignement intracrânien dans le groupe traité par clopidogrel + ASA par rapport au groupe placebo + ASA (1,4% contre 0,8%, respectivement). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les taux de saignements mortels (1,1% dans le groupe clopidogrel + ASA et 0,7% dans le groupe placebo + ASA) et les AVC hémorragiques (0,8% et 0,6%, respectivement) entre les groupes.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables survenus au cours des études cliniques ou signalés spontanément sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant les conventions suivantes: commune (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

System Organ Class

Commun

Rare

Rare

Très rare, inconnu *

Sang et les troubles du système lymphatique

Thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie

Neutropénie, y compris une neutropénie sévère

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) (voir rubrique 4.4), anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, hémophilie A acquise, granulocytopénie, anémie

Troubles cardiaques

Syndrome de Kounis (angine allergique vasospastique / infarctus du myocarde allergique) dans le contexte d’une réaction d’hypersensibilité due au clopidogrel *

Troubles du système immunitaire

Maladie sérique, réactions anaphylactoïdes, hypersensibilité croisée aux médicaments parmi les thiénopyridines (telles que la ticlopidine, le prasugrel) (voir rubrique 4.4) *

Troubles psychiatriques

Hallucinations, confusion

Troubles du système nerveux

Saignement intracrânien (certains cas ont été rapportés avec issue fatale), maux de tête, paresthésies, vertiges

Perturbations du goût, ageusie

Troubles oculaires

Saignements oculaires (conjonctivale, oculaire, rétinienne)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Troubles vasculaires

Hématome

Hémorragie grave, hémorragie de la plaie opératoire, vascularite, hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumonie interstitielle, pneumonie à éosinophiles

Problèmes gastro-intestinaux

Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie

Ulcère gastrique et ulcère duodénal, gastrite, vomissements, nausées, constipation, flatulence

Hémorragie rétropéritonéale

Hémorragie gastro-intestinale et rétropéritonéale avec issue fatale, pancréatite, colite (y compris colite ulcéreuse ou lymphocytaire), stomatite

Troubles hépato-biliaires

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite, test de la fonction hépatique anormale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Ecchymoses

Eruption cutanée, prurit, saignement de la peau (purpura)

Dermatite bulleuse (nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP)), angio-œdème, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), éruption érythémateuse ou exfoliative, urticaire, eczéma , lichen plan

Systèmes reproducteurs et troubles mammaires

Gynécomastie

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Saignements musculo-squelettiques (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Hématurie

Glomérulonéphrite, créatinine sanguine augmentée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Saignement au site de ponction

Fièvre

Enquêtes

Temps de saignement prolongé, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de plaquettes

* Informations relatives au clopidogrel avec fréquence “inconnu”.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Carte Jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une Carte Jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Un surdosage suivant l’administration de clopidogrel peut entraîner un allongement du temps de saignement et des complications hémorragiques subséquentes. Un traitement approprié doit être envisagé si des saignements sont observés.

Aucun antidote à l’activité pharmacologique du clopidogrel n’a été trouvé. Si une correction rapide du temps de saignement prolongé est nécessaire, la transfusion de plaquettes peut inverser les effets du clopidogrel.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire héparine, code ATC: B01AC-04.

Mécanisme d’action

Le clopidogrel est un promédicament dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du CYP450 pour produire le métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12 et l’activation subséquente induite par l’ADP du complexe glycoprotéine GPIIb / IIIa, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire. En raison de la liaison irréversible, les plaquettes exposées sont affectées pendant le reste de leur durée de vie (environ 7-10 jours) et le rétablissement de la fonction plaquettaire normale se produit à un rythme compatible avec le renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire induite par des agonistes autres que l’ADP est également inhibée en bloquant l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libéré.

Comme le métabolite actif est formé par les enzymes du CYP450, dont certaines sont polymorphes ou peuvent être inhibées par d’autres médicaments, tous les patients ne présentent pas une inhibition plaquettaire adéquate.

Effets pharmacodynamiques

Des doses répétées de 75 mg par jour ont produit une inhibition substantielle de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP dès le premier jour; celle-ci augmentait progressivement et atteignait un état stable entre le jour 3 et le jour 7. A l’état d’équilibre, le niveau d’inhibition moyen observé avec une dose de 75 mg par jour était compris entre 40% et 60%. L’agrégation plaquettaire et le temps de saignement reviennent graduellement aux valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l’arrêt du traitement.

Efficacité clinique et sécurité

L’innocuité et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 5 études en double aveugle impliquant plus de 88 000 patients: l’étude CAPRIE, une comparaison entre le clopidogrel et l’AAS, et les études CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A comparant le clopidogrel au placebo. produits administrés en association avec de l’AAS et d’autres traitements standard.

Infarctus du myocarde (IM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou maladie artérielle périphérique établie

L’étude CAPRIE a inclus 19 185 patients atteints d’athérothrombose tels que l’infarctus du myocarde récent (<35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie périphérique établie (MAP). Les patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg / jour de clopidogrel ou 325 mg / jour d’AAS et ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe de l’infarctus du myocarde, la plupart des patients ont reçu de l’AAS pendant les premiers jours suivant l’infarctus aigu du myocarde.

Le clopidogrel a significativement réduit l’incidence de nouveaux événements ischémiques (critère d’évaluation combiné de l’infarctus du myocarde, de l’AVC ischémique et de la mort vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe clopidogrel et 1 020 événements avec ASA (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [IC 95%: 0,2 à 16,4], p = 0,045), ce qui correspond 1 000 patients traités pendant 2 ans, à 10 patients supplémentaires [IC: 0 à 20] étant empêchés de vivre un nouvel événement ischémique. L’analyse de la mortalité totale en tant que paramètre secondaire n’a pas montré de différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’ASA (6,0%).

Dans une analyse de sous-groupe par condition qualificative (infarctus du myocarde, AVC ischémique et PAD), le bénéfice semble être le plus fort (statistiquement significatif à p = 0,003) chez les patients enrôlés par PAD (en particulier ceux ayant des antécédents d’infarctus du myocarde) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (pas significativement différent de l’AAS) chez les patients victimes d’AVC (RRR = 7,3%; IC: -5,7 à 18,7 [p = 0,258]). Chez les patients qui ont été inclus dans l’essai sur la base d’un infarctus du myocarde récent, le clopidogrel était numériquement inférieur, mais pas statistiquement différent de l’ASA (RRR = -4,0%; IC: -22,5 à 11,7 [p = 0,639]). De plus, une analyse par sous-groupe selon l’âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les patients de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les patients âgés de moins de 75 ans.

Comme l’essai CAPRIE n’était pas conçu pour évaluer l’efficacité de sous-groupes individuels, il n’est pas clair si les différences dans la réduction du risque relatif entre les conditions d’admissibilité sont réelles ou le résultat du hasard.

Syndrome coronarien aigu

L’étude CURE a inclus 12 562 patients avec un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant l’apparition du dernier épisode de douleur thoracique ou de symptômes compatibles avec l’ischémie. Les patients devaient présenter soit des modifications de l’ECG compatibles avec une nouvelle ischémie ou des enzymes cardiaques élevées, soit une troponine I ou T à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Les patients ont été randomisés en clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg suivie de 75 mg / jour, N = 6,259) ou placebo (N = 6,303), tous deux administrés en association avec l’AAS (75-325 mg une fois par jour) et d’autres traitements standard. Les patients ont été traités pendant jusqu’à un an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont reçu un traitement concomitant par un antagoniste des récepteurs GPIIb / IIIa. Les héparines ont été administrées à plus de 90% des patients et le taux relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n’a pas été significativement affecté par l’héparinothérapie concomitante.

Le nombre de patients présentant le critère principal [décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IM) ou accident vasculaire cérébral] était de 582 (9,3%) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par placebo, Réduction du risque relatif de 20% (IC à 95% de 10% -28%, p = 0,00009) pour le groupe traité par le clopidogrel (réduction du risque relatif de 17% lorsque les patients étaient traités de façon conservatrice, 29% lorsqu’ils ont subi une angioplastie coronaire transluminale percutanée). avec ou sans stent et 10% quand ils ont subi un pontage aorto-coronarien (PAC)). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités, avec une réduction du risque relatif de 22% (IC: 8.6, 33.4), 32% (IC: 12.8, 46.4), 4% (IC: -26.9, 26.7), 6% : -33,5, 34,3) et 14% (IC: -31,6, 44,2), pendant les intervalles d’étude 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 et 9-12 mois, respectivement. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + ASA n’a pas été augmenté, alors que le risque d’hémorragie persiste (voir rubrique 4.4).

L’utilisation de clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du besoin de traitement thrombolytique (RRR = 43,3%, IC: 24,3%, 57,5%) et des inhibiteurs GPIIb / IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%) .

Le nombre de patients ayant un paramètre co-primaire (décès CV, IM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) était de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par clopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par placebo, soit 14% réduction du risque (IC à 95% de 6% -21%, p = 0,0005) pour le groupe traité par le clopidogrel. Ce bénéfice était principalement dû à la réduction statistiquement significative de l’incidence de l’IM [287 (4,6%) dans le groupe traité par clopidogrel et 363 (5,8%) dans le groupe traité par placebo]. Il n’y a eu aucun effet observé sur le taux de réhospitalisation pour l’angine instable.

Les résultats obtenus dans des populations présentant des caractéristiques différentes (angor instable ou non-onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, besoin de revascularisation, âge, sexe, etc.) étaient en accord avec les résultats de l’analyse primaire. En particulier, dans une analyse post-hoc chez 2 172 patients (17% de la population totale de CURE) ayant bénéficié d’un stent (Stent-CURE), les données ont montré que le clopidogrel comparé au placebo, a montré un RRR significatif de 26,2% favorisant le clopidogrel le critère principal co-primaire (décès CV, IM, accident vasculaire cérébral) et également un RRR significatif de 23,9% pour le second paramètre co-primaire (décès CV, IM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). De plus, le profil d’innocuité du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n’a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-ensemble sont conformes aux résultats généraux de l’essai.

Les avantages observés avec le clopidogrel étaient indépendants des autres traitements cardiovasculaires aigus et à long terme (tels que l’héparine / HBPM, les antagonistes GPIIb / IIIa, les médicaments hypolipidémiants, les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’ECA). L’efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d’AAS (75-325 mg une fois par jour).

Chez les patients présentant un IM aigu du segment ST, l’innocuité et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées, contrôlées contre placebo et en double aveugle, CLARITY et COMMIT.

L’étude CLARITY comprenait 3 491 patients se présentant dans les 12 heures suivant l’apparition d’un IM d’élévation du segment ST et prévue pour un traitement thrombolytique. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg, suivie de 75 mg / jour, n = 1 752) ou un placebo (n = 1 739), tous deux en association avec l’AAS (150 à 325 mg jour), un agent fibrinolytique et, le cas échéant, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation principal était l’apparition du composite d’une artère liée à l’infarctus occlus sur l’angiographie de prédisposition, ou l’IM mort ou récurrent avant l’angiographie coronaire. Pour les patients qui n’ont pas subi d’angiographie, le critère principal était la mort ou l’infarctus du myocarde récurrent au jour 8 ou par sortie de l’hôpital. La population de patients comprenait 19,7% de femmes et 29,2% de patients ≥ 65 ans. Au total, 99,7% des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine: 68,7%, non spécifiques de la fibrine: 31,1%), 89,5% d’héparine, 78,7% de bêtabloquants, 54,7% d’inhibiteurs de l’ECA et 63% de statines.

Quinze pour cent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupe placebo ont atteint le critère principal, soit une réduction absolue de 6,7% et une réduction de 36% en faveur du clopidogrel (IC à 95%: 24, 47% p <0,001), principalement liée à une réduction des artères liées à l’infarctus occlus. Ce bénéfice était constant dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris l’âge et le sexe des patients, l’emplacement de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.

L’essai COMMIT de conception factorielle 2×2 a inclus 45 852 patients se présentant dans les 24 heures suivant l’apparition des symptômes d’IM soupçonnés avec des anomalies ECG de soutien (c.-à-d. Élévation de ST, dépression ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg / jour, n = 22 961) ou un placebo (n = 22 891), en association avec de l’AAS (162 mg / jour), pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les critères d’évaluation principaux étaient la mort quelle qu’en soit la cause et la première occurrence de ré-infarctus, d’accident vasculaire cérébral ou de décès. La population comprenait 27,8% de femmes, 58,4% de patients ≥ 60 ans (26% ≥ 70 ans) et 54,5% de patients ayant reçu des fibrinolytiques.

Le clopidogrel a réduit de manière significative le risque relatif de décès quelle qu’en soit la cause de 7% (p = 0,029) et le risque relatif de ré-infarctus, d’accident vasculaire cérébral ou de décès de 9% (p = 0,002), soit une réduction absolue de 0,5 % et 0,9%, respectivement. Ce bénéfice était cohérent selon l’âge, le sexe et avec ou sans fibrinolytiques, et a été observé dès 24 heures.

La fibrillation auriculaire

Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, des essais séparés dans le programme ACTIVE, incluaient des patients atteints de fibrillation auriculaire (FA) qui présentaient au moins un facteur de risque d’événements vasculaires. Sur la base des critères d’inclusion, les médecins ont recruté des patients dans ACTIVE-W s’ils étaient candidats à un traitement par antivitamine K (AVK) (comme la warfarine). L’étude ACTIVE-A a inclus des patients qui ne pouvaient pas recevoir de thérapie AVK parce qu’ils ne pouvaient ou ne voulaient pas recevoir le traitement.

L’étude ACTIVE-W a démontré que le traitement anticoagulant avec des antagonistes de la vitamine K était plus efficace qu’avec le clopidogrel et l’AAS.

L’étude ACTIVE-A (N = 7554) était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo qui comparait le clopidogrel à 75 mg / jour + AAS (N = 3 772) au placebo + AAS (N = 3 782). La dose recommandée pour l’AAS était de 75 à 100 mg / jour. Les patients ont été traités jusqu’à 5 ans.

Les patients randomisés dans le programme ACTIVE étaient ceux qui présentaient une FA documentée, soit une FA permanente ou au moins 2 épisodes de FA intermittente au cours des 6 derniers mois, et présentaient au moins un des facteurs de risque suivants: âge ≥75 ans ou 55 ans 74 ans et soit un diabète sucré nécessitant un traitement médicamenteux, soit un IM antérieur documenté ou une maladie coronarienne documentée; traité pour l’hypertension systémique; AVC antérieur, attaque ischémique transitoire (AIT) ou embolie systémique non-SNC; dysfonction ventriculaire gauche avec fraction d’éjection ventriculaire gauche <45%; ou une maladie vasculaire périphérique documentée. Le score moyen de CHADS 2 était de 2,0 (intervalle 0-6).

Les principaux critères d’exclusion pour les patients étaient la maladie de l’ulcère gastroduodénal documentée au cours des 6 derniers mois; hémorragie intracérébrale antérieure; thrombocytopénie significative (numération plaquettaire <50 x 10 9 / l); besoin de clopidogrel ou d’anticoagulants oraux (OAC); ou l’intolérance à l’un des deux composés.

Soixante-treize pour cent (73%) des patients inclus dans l’étude ACTIVE-A étaient incapables de subir une AVK à cause d’une évaluation médicale, d’une incapacité à se soumettre à un monitorage INR, d’une prédisposition aux chutes ou à un traumatisme crânien. saignement; pour 26% des patients, la décision du médecin était basée sur le refus du patient de prendre AVK.

La population de patients comprenait 41,8% de femmes. L’âge moyen était de 71 ans, 41,6% des patients étaient ≥ 75 ans. Au total, 23,0% des patients ont reçu des antiarythmiques, 52,1% des bêta-bloquants, 54,6% des inhibiteurs de l’ECA et 25,4% des statines.

Le nombre de patients ayant atteint le critère principal (temps avant la survenue d’un accident vasculaire cérébral, IM, embolie systémique non-SNC ou mort vasculaire) était de 832 (22,1%) dans le groupe traité par clopidogrel + ASA et de 924 (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (réduction du risque relatif de 11,1%, IC à 95% de 2,4% à 19,1%, p = 0,013), principalement en raison d’une réduction importante de l’incidence des AVC. Des AVC sont survenus chez 296 (7,8%) patients sous clopidogrel + AAS et 408 (10,8%) sous placebo + AAS (réduction du risque relatif, 28,4%, IC 95%, 16,8% à 38,3%, p = 0,00001).

Population pédiatrique

Dans une étude d’escalade de dose de 86 nouveau-nés ou nourrissons de moins de 24 mois à risque de thrombose (PICOLO), le clopidogrel a été évalué à des doses consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg / kg chez les nouveau-nés et les nouveau-nés. nouveau-nés. La dose de 0,2 mg / kg a permis d’obtenir le pourcentage d’inhibition moyen de 49,3% (agrégation plaquettaire induite par l’ADP de 5 μM) comparable à celui des adultes prenant 75 mg / jour de Plavix.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle et en groupes parallèles (CLARINET), 906 patients pédiatriques (nouveau-nés et nourrissons) atteints d’une cardiopathie congénitale cyanogène palliée par un shunt artériel systémique-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir 0,2 mg / kg de clopidogrel (n = 467) ou un placebo (n = 439) avec un traitement de fond concomitant jusqu’au moment de la deuxième intervention chirurgicale. Le temps moyen entre le traitement palliatif et la première administration du médicament à l’étude était de 20 jours. Environ 88% des patients ont reçu de l’AAS concomitant (plage de 1 à 23 mg / kg / jour). Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes du critère composite principal de mortalité, de thrombose de dérivation ou d’intervention cardiaque avant 120 jours après un événement considéré de nature thrombotique (89 [19,1%] pour le groupe clopidogrel et 90 [20,5% ] pour le groupe placebo) (voir rubrique 4.2). Le saignement était l’effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les groupes sous clopidogrel et placebo; Cependant, il n’y avait pas de différence significative dans le taux de saignement entre les groupes. Dans le suivi de l’innocuité à long terme de cette étude, 26 patients avec le shunt toujours en place à l’âge d’un an ont reçu du clopidogrel jusqu’à l’âge de 18 mois. Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été noté pendant ce suivi à long terme.

Les essais CLARINET et PICOLO ont été réalisés avec une solution reconstituée de clopidogrel. Dans une étude de biodisponibilité relative chez l’adulte, la solution reconstituée de clopidogrel a montré une étendue similaire et un taux d’absorption légèrement plus élevé du principal métabolite circulant (inactif) par rapport au comprimé autorisé.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale unique et répétée de 75 mg par jour, le clopidogrel est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2-2,5 ng / ml après une dose orale unique de 75 mg) sont survenues environ 45 minutes après l’administration. L’absorption est d’au moins 50%, basée sur l’excrétion urinaire des métabolites du clopidogrel.

Distribution

Le clopidogrel et le principal métabolite circulant (inactif) se lient réversiblement in vitro aux protéines plasmatiques humaines (98% et 94% respectivement). La liaison est non saturable in vitro sur une large plage de concentration.

Biotransformation

Le clopidogrel est largement métabolisé par le foie. In vitro et in vivo , le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l’une médiée par les estérases et conduisant à l’hydrolyse en son dérivé inactif de l’acide carboxylique (85% des métabolites circulants) et l’autre par les cytochromes multiples P450. Le clopidogrel est d’abord métabolisé en un métabolite intermédiaire du 2-oxo-clopidogrel. Le métabolisme subséquent du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel entraîne la formation du métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec des contributions de plusieurs autres enzymes CYP, dont CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite thiol actif qui a été isolé in vitro se lie rapidement et de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.

La C max du métabolite actif est deux fois plus élevée après une seule dose de charge de 300 mg de clopidogrel qu’après quatre jours de dose d’entretien de 75 mg. C max se produit environ 30 à 60 minutes après l’administration.

Élimination

À la suite d’une dose orale de clopidogrel marqué au 14 C chez l’homme, environ 50% de la dose a été excrétée dans l’urine et environ 46% dans les fèces dans l’intervalle de 120 heures suivant l’administration. Après une dose orale unique de 75 mg, le clopidogrel a une demi-vie d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) était de 8 heures après l’administration unique et répétée.

Pharmacogénétique

Le CYP2C19 est impliqué dans la formation du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel et les effets antiplaquettaires, mesurés par des tests ex vivo d’ agrégation plaquettaire, diffèrent selon le génotype du CYP2C19.

L’allèle CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme entièrement fonctionnel alors que les allèles CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Les autres allèles associés à un métabolisme absent ou réduit sont moins fréquents et comprennent les CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Un patient ayant un statut médiocre de métaboliseur possédera deux allèles de perte de fonction tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées pour les génotypes pauvres du métaboliseur CYP2C19 sont d’environ 2% pour les Caucasiens, 4% pour les Noirs et 14% pour les Chinois. Des tests sont disponibles pour déterminer le génotype CYP2C19 d’un patient.

Une étude croisée chez 40 sujets sains, 10 chacun dans les quatre groupes métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapide, étendue, intermédiaire et médiocre), a évalué les réponses pharmacocinétiques et antiplaquettaires en utilisant 300 mg suivi de 75 mg / jour et de 600 mg suivi de 150 mg / jour, chacun pour un total de 5 jours (état d’équilibre). Aucune différence substantielle entre l’exposition aux métabolites actifs et l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IPA) n’a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, extensifs et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l’exposition aux métabolites actifs a diminué de 63 à 71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après la posologie de 300 mg / 75 mg, les réponses antiplaquettaires ont diminué chez les métaboliseurs lents avec un IPA moyen (5 μM ADP) de 24% (24 heures) et 37% (jour 5) par rapport à l’IPA de 39% (24 heures ) et 58% (jour 5) chez les métaboliseurs rapides et 37% (24 heures) et 60% (jour 5) chez les métaboliseurs intermédiaires. Lorsque les métaboliseurs lents ont reçu le régime de 600 mg / 150 mg, l’exposition aux métabolites actifs était plus élevée qu’avec le régime de 300 mg / 75 mg. En outre, l’IPA était de 32% (24 heures) et 61% (jour 5), plus élevé que chez les métaboliseurs lents recevant le régime de 300 mg / 75 mg, et était similaire aux autres groupes métaboliseurs du CYP2C19 recevant les 300 mg / 75 mg de régime. Un schéma posologique approprié pour cette population de patients n’a pas été établi dans les essais sur les résultats cliniques.

Conformément aux résultats ci-dessus, dans une méta-analyse comprenant 6 études de 335 sujets traités au clopidogrel à l’état d’équilibre, il a été montré que l’exposition aux métabolites actifs diminuait de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez les métaboliseurs lents (5 μM d’ADP) a été diminué avec des différences d’IPA de 5,9% et 21,4%, respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides.

L’influence du génotype CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients traités par le clopidogrel n’a pas été évaluée lors d’essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, il y a eu un certain nombre d’analyses rétrospectives pour évaluer cet effet chez les patients traités par le clopidogrel pour lesquels il existe des résultats de génotypage: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227) , TRITON-TIMI 38 (n = 1477), et ACTIVE-A (n = 601), ainsi qu’un certain nombre d’études de cohorte publiées.

Dans TRITON-TIMI 38 et 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), le groupe combiné de patients ayant un métabolisme intermédiaire ou médiocre présentait un taux plus élevé d’événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose aux métaboliseurs rapides.

Dans CHARISMA et une étude de cohorte (Simon), un taux accru d’événements n’a été observé que chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et l’une des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux d’événements n’a été observée en fonction de l’état du métaboliseur.

Aucune de ces analyses n’a été suffisamment dimensionnée pour détecter les différences de résultats chez les métaboliseurs lents.

Populations spéciales

La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel n’est pas connue dans ces populations particulières.

Insuffisance rénale

Après administration répétée de 75 mg de clopidogrel par jour chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 5 à 15 ml / min), l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP était inférieure (25%) à celle observée chez les sujets sains. l’allongement du temps de saignement était similaire à celui observé chez des sujets sains recevant 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique était bonne chez tous les patients.

Insuffisance hépatique

Après des doses répétées de 75 mg de clopidogrel par jour pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP était similaire à celle observée chez les sujets sains. La prolongation moyenne du temps de saignement était également similaire dans les deux groupes.

Course

La prévalence des allèles du CYP2C19 qui entraînent un métabolisme intermédiaire et médiocre du CYP2C19 diffère selon la race / l’origine ethnique (voir Pharmacogénétique). De la littérature, des données limitées dans les populations asiatiques sont disponibles pour évaluer l’implication clinique du génotypage de ce CYP sur les événements cliniques.

5.3 Données de sécurité précliniques

Au cours d’études non cliniques chez le rat et le babouin, les effets les plus fréquemment observés étaient les modifications hépatiques. Ceux-ci se sont produits à des doses représentant au moins 25 fois l’exposition observée chez les humains recevant la dose clinique de 75 mg / jour et étaient une conséquence d’un effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n’a été observé chez les humains recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

À des doses très élevées, une tolérance gastrique médiocre (gastrite, érosions gastriques et / ou vomissements) du clopidogrel a également été rapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérogène n’a été observé lorsque le clopidogrel a été administré pendant 78 semaines à des souris et 104 semaines à des rats recevant des doses allant jusqu’à 77 mg / kg par jour (représentant au moins 25 fois l’exposition observée chez les humains recevant la dose clinique de 75 mg / jour).

Le clopidogrel a été testé dans diverses études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a montré aucune activité génotoxique.

Le clopidogrel n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles et n’a pas été tératogène chez les rats et les lapins. Lorsqu’il a été administré à des rates en lactation, le clopidogrel a causé un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études pharmacocinétiques spécifiques réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que le composé d’origine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (faible palatabilité) ne peut être exclu.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Coeur:

Mannitol (E421)

Macrogol 6000

La cellulose microcristalline

L’huile de ricin hydrogénée

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Enrobage:

Hypromellose (E464)

Lactose monohydraté

Triacétine (E1518)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

Agent de polissage:

Cire de carnauba

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Dans les blisters en PVC / PVDC / aluminium, conserver à une température inférieure à 30 ° C.

Dans toutes les plaquettes thermoformées en aluminium, ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de stockage.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plavix 75 mg comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées PVC / PVDC / Aluminium ou toutes les plaquettes thermoformées en aluminium dans des boîtes en carton contenant 7, 14, 28, 30, 84, 90 et 100 comprimés pelliculés.

Plaquettes thermoformées unitaires perforées en PVC / PVDC / Aluminium ou en aluminium dans des boîtes en carton contenant des comprimés pelliculés 50×1.

Plavix 300 mg comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées perforées en aluminium dans des boîtes en carton contenant des comprimés pelliculés 4×1, 10×1, 30×1 et 100×1.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Sanofi Clir SNC

54, rue La Boétie

F-75008 Paris

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Plavix 75 mg comprimés pelliculés

EU / 1/98/069 / 005a – Cartons de 30 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées PVC / PVDC / Alu

Plavix 300 mg comprimés pelliculés

EU / 1/98/069/009 – Cartouches de 30×1 comprimés pelliculés dans toutes les plaquettes alvéolaires perforées en aluminium

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 15 juillet 1998

Date du dernier renouvellement: 15 juillet 2008

10. Date de révision du texte

18 janvier 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu/