Pipéracilline / tazobactam 4 g / 0,5 g poudre pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Pipéracilline / Tazobactam 4 g / 0,5 g Poudre pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon ou flacon contient 4 g de pipéracilline (sous forme de pipéracilline sodique) et 0,5 g de tazobactam (sous forme de tazobactam sodique).

Excipients à effet connu:

Chaque flacon ou bouteille contient 9,44 mmol (217 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion.

Une poudre blanche à blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Piperacillin / Tazobactam est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1):

Adultes et adolescents

– Pneumonie sévère, y compris pneumonie nosocomiale et respiratoire

– Les infections des voies urinaires compliquées (y compris la pyélonéphrite)

– Infections intra-abdominales compliquées

– Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris les infections du pied diabétique)

Traitement des patients atteints d’une bactériémie qui est associée ou soupçonnée d’être associée à l’une des infections énumérées ci-dessus.

Piperacillin / Tazobactam peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec une fièvre soupçonnée d’être due à une infection bactérienne.

Enfants de 2 à 12 ans

– Infections intra-abdominales compliquées

Piperacillin / Tazobactam peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques présentant une fièvre soupçonnée d’être due à une infection bactérienne.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose et la fréquence de Piperacillin / Tazobactam dépendent de la gravité et de la localisation de l’infection et des pathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam toutes les 8 heures.

Pour la pneumonie nosocomiale et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam administré toutes les 6 heures. Ce régime peut également être applicable pour traiter les patients présentant d’autres infections indiquées lorsqu’ils sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence du traitement et la dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ou condition:

Fréquence du traitement

Pipéracilline / Tazobactam 4 g / 0,5 g

Toutes les 6 heures

Pneumonie sévère

Adultes neutropéniques avec de la fièvre soupçonnée d’être due à une infection bactérienne.

Toutes les 8 heures

Infections des voies urinaires compliquées (y compris la pyélonéphrite)

Infections intra-abdominales compliquées

Infections de la peau et des tissus mous (y compris les infections du pied diabétique)

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée au degré d’insuffisance rénale réelle de la façon suivante (chaque patient doit être surveillé de près pour détecter les signes de toxicité de la substance, la dose de médicament et l’intervalle doivent être ajustés en conséquence):

Clairance de la créatinine

(ml / min)

Piperacillin / Tazobactam (dose recommandée)

> 40

Aucun ajustement de dose nécessaire

20-40

Dose maximale suggérée: 4 g / 0,5 g toutes les 8 heures

<20

Dose maximale suggérée: 4 g / 0,5 g toutes les 12 heures

Pour les patients sous hémodialyse, une dose supplémentaire de pipéracilline / tazobactam 2 g / 0,25 g doit être administrée après chaque période de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30% à 50% de la pipéracilline en 4 heures.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Dose chez les patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les personnes âgées dont la fonction rénale est normale ou dont la clairance de la créatinine est supérieure à 40 ml / min.

Population pédiatrique (2-12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence du traitement et la dose par poids corporel chez les enfants de 2 à 12 ans selon l’indication ou la condition:

Dose par poids et fréquence de traitement

Indication / condition

80 mg de Pipéracilline / 10 mg de Tazobactam par kg de poids corporel / toutes les 6 heures

Enfants neutropéniques avec de la fièvre soupçonnée d’être due à des infections bactériennes *

100 mg de pipéracilline / 12,5 mg de tazobactam par kg de poids corporel / toutes les 8 heures

Infections intra-abdominales compliquées *

* Ne pas dépasser le maximum de 4 g / 0,5 g par dose pendant 30 minutes.

Insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée au degré d’insuffisance rénale réelle de la façon suivante (chaque patient doit être surveillé de près pour détecter les signes de toxicité de la substance, la dose de médicament et l’intervalle doivent être ajustés en conséquence):

Clairance de la créatinine

(ml / min)

Pipéracilline / Tazobactam

(dose recommandée)

> 50

Aucun ajustement de la dose nécessaire.

≤ 50

70 mg de pipéracilline / 8,75 mg de tazobactam / kg toutes les 8 heures.

Pour les enfants sous hémodialyse, une dose supplémentaire de 40 mg de pipéracilline / 5 mg de tazobactam / kg doit être administrée après chaque période de dialyse.

Utilisation chez les enfants âgés de moins de 2 ans

L’innocuité et l’efficacité de Piperacillin / Tazobactam chez les enfants âgés de 0 à 2 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée issue d’études cliniques contrôlées n’est disponible.

Durée du traitement

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications est de l’ordre de 5-14 jours. Cependant, la durée du traitement doit être guidée par la gravité de l’infection, le (s) pathogène (s) et les progrès cliniques et bactériologiques du patient.

Méthode d’administration

Piperacillin / Tazobactam 4 g / 0,5 g] est administré par perfusion intraveineuse (plus de 30 minutes).

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives tout autre agent anti-pénicilline-antibactérien ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réaction allergique sévère aiguë à d’autres substances actives bêta-lactamines (p. Ex. Céphalosporine, monobactam ou carbapénème).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La sélection de pipéracilline / tazobactam pour traiter un patient individuel doit tenir compte de l’opportunité d’utiliser une pénicilline semi-synthétique à large spectre basée sur des facteurs tels que la gravité de l’infection et la prévalence de la résistance à d’autres agents antibactériens appropriés.

Avant d’initier un traitement par Piperacillin / Tazobactam, il convient de se renseigner soigneusement sur les réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, aux autres bêta-lactamines (p. Ex. Céphalosporine, monobactam ou carbapénème) et autres allergènes. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois mortelles (anaphylactiques / anaphylactoïdes [y compris le choc]) ont été signalées chez des patients traités par des pénicillines, y compris la pipéracilline / tazobactam. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les personnes ayant des antécédents de sensibilité à plusieurs allergènes. Les réactions d’hypersensibilité graves nécessitent l’arrêt de l’antibiothérapie et peuvent nécessiter l’administration d’épinéphrine et d’autres mesures d’urgence.

La pipéracilline / tazobactam peut provoquer des effets indésirables cutanés graves, tels que syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, et pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.8). Si les patients développent une éruption cutanée, ils doivent être surveillés de près et la pipéracilline / tazobactam doit être arrêtée si les lésions évoluent.

La colite pseudomembraneuse induite par un antibiotique peut se manifester par une diarrhée sévère et persistante qui peut mettre la vie en danger. L’apparition des symptômes de la colite pseudomembraneuse peut survenir pendant ou après un traitement antibactérien. Dans ces cas, Piperacillin / Tazobactam doit être arrêté.

Le traitement par Pipéracilline / Tazobactam peut entraîner l’émergence d’organismes résistants pouvant causer des surinfections.

Des manifestations hémorragiques sont survenues chez certains patients recevant des bêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées à des anomalies des tests de coagulation, telles que le temps de coagulation, l’agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et sont plus susceptibles de se produire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Si des manifestations hémorragiques surviennent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent survenir, en particulier pendant un traitement prolongé; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme avec le traitement avec d’autres pénicillines, des complications neurologiques sous la forme de convulsions peuvent survenir lorsque des doses élevées sont administrées, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Chaque flacon ou bouteille de Piperacillin / Tazobactam 4 g / 0,5 g contient 9,44 mmol (217 mg) de sodium. Ceci devrait être pris en considération pour les patients qui suivent un régime de sodium contrôlé.

Une hypokaliémie peut survenir chez les patients présentant de faibles réserves de potassium ou chez ceux recevant des médicaments concomitants susceptibles d’abaisser les taux de potassium. Des dosages périodiques d’électrolytes peuvent être recommandés chez ces patients.

Insuffisance rénale

En raison de sa néphrotoxicité potentielle (voir rubrique 4.8), la pipéracilline / tazobactam doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. Les doses intraveineuses et les intervalles d’administration doivent être ajustés en fonction du degré d’altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Dans une analyse secondaire utilisant les données d’une grande étude multicentrique randomisée contrôlée lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) a été examiné après l’administration d’antibiotiques fréquemment utilisés chez des patients gravement malades, l’utilisation de pipéracilline / tazobactam était associée à un taux inférieur de GFR réversible. amélioration par rapport aux autres antibiotiques. Cette analyse secondaire a conclu que la pipéracilline / tazobactam était une cause de retard de la récupération rénale chez ces patients.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Relaxants musculaires non-dépolarisants

La pipéracilline, lorsqu’elle est utilisée en concomitance avec le vécuronium, a été impliquée dans la prolongation du blocage neuromusculaire du vécuronium. En raison de leurs mécanismes d’action similaires, on s’attend à ce que le blocage neuromusculaire produit par l’un des myorelaxants non dépolarisants puisse être prolongé en présence de pipéracilline.

Anticoagulants oraux

Au cours de l’administration simultanée d’héparine, d’anticoagulants oraux et d’autres substances pouvant affecter le système de coagulation sanguine, y compris la fonction thrombocytaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate; par conséquent, les concentrations sériques de méthotrexate doivent être surveillées chez les patients afin d’éviter la toxicité de la substance.

Probénécide

Comme avec d’autres pénicillines, l’administration concomitante de probénécide et de pipéracilline / tazobactam produit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus faible pour la pipéracilline et le tazobactam; Cependant, les concentrations plasmatiques maximales des deux substances ne sont pas affectées.

Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou avec le tazobactam, n’a pas altéré significativement la pharmacocinétique de la tobramycine chez les sujets ayant une fonction rénale normale et chez les insuffisants rénaux légers ou modérés. La pharmacocinétique de la pipéracilline, du tazobactam et du métabolite M1 n’a pas non plus été significativement modifiée par l’administration de tobramycine.

L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Pour les informations relatives à l’administration de pipéracilline / tazobactam avec des aminoglycosides, veuillez vous référer aux sections 6.2 et 6.6.

Vancomycine

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la pipéracilline / tazobactam et la vancomycine.

Cependant, un nombre limité d’études rétrospectives ont détecté une augmentation de l’incidence des lésions rénales aiguës chez les patients traités simultanément par pipéracilline / tazobactam et vancomycine par rapport à la vancomycine seule.

Effets sur les tests de laboratoire

Des méthodes non enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec d’autres pénicillines. Par conséquent, la mesure de glucose urinaire enzymatique est nécessaire sous Piperacillin / Tazobactam.

Un certain nombre de méthodes chimiques de mesure des protéines urinaires peuvent conduire à des résultats faussement positifs. La mesure des protéines avec des bâtonnets n’est pas affectée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Bio-Rad Laboratories Les tests EIE de Platelia Aspergillus peuvent conduire à des résultats faussement positifs chez les patients recevant Piperacillin / Tazobactam. Des réactions croisées avec des polysaccharides non- Aspergillus et des polyfuranoses avec le test ELISA Platelia Aspergillus de Bio-Rad Laboratories ont été rapportées.

Les résultats positifs des tests indiqués ci-dessus chez les patients recevant Piperacillin / Tazobactam doivent être confirmés par d’autres méthodes de diagnostic.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou une quantité limitée de données provenant de l’utilisation de Piperacillin / Tazobactam chez les femmes enceintes.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour le développement, mais aucune preuve de tératogénicité, à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. Piperacillin / tazobactam ne doit être utilisé pendant la grossesse que s’il est clairement indiqué, c’est-à-dire seulement si le bénéfice escompté l’emporte sur les risques possibles pour la femme enceinte et le fœtus.

Allaitement maternel

La pipéracilline est excrétée à faible concentration dans le lait maternel; les concentrations de tazobactam dans le lait maternel n’ont pas été étudiées. Les femmes qui allaitent ne devraient être traitées que si les avantages attendus l’emportent sur les risques possibles pour la femme et l’enfant.

La fertilité

Une étude de fertilité chez le rat n’a montré aucun effet sur la fertilité et l’accouplement après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline / tazobactam (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée (survenue chez 1 patient sur 10).

Parmi les réactions indésirables les plus graves, une colite pseudo-membraneuse et une nécrolyse épidermique toxique surviennent chez 1 à 10 patients sur 10 000. Les fréquences pour la pancytopénie, le choc anaphylactique et le syndrome de Stevens-Johnson ne peuvent pas être estimées à partir des données actuellement disponibles.

Dans les réactions défavorables suivantes sont énumérées par la classe d’organe de système et le terme préféré de MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

System Organ Class

Très commun ≥ 1/10

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥ 1/1000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Fréquence inconnue

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Superinfection de Candida *

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie, anémie *, test direct de Coombs positif, temps de thromboplastine partielle activée prolongé

leucopénie, temps de prothrombine prolongé

agranulocytose, épistaxis,

Pancytopénie *, neutropénie, purpura, saignement prolongé, anémie hémolytique, éosinophilie *, thrombocytose

Troubles du système immunitaire

réaction anaphylactoïde *, réaction anaphylactique *, choc anaphylactoïde *, choc anaphylactique *, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

l’albumine sanguine a diminué, le total des protéines a diminué

hypokaliémie, diminution de la glycémie

Troubles du système nerveux

mal de tête, insomnie

Troubles vasculaires

hypotension, thrombophlébite, phlébite, bouffées vasomotrices

Problèmes gastro-intestinaux

la diarrhée,

douleurs abdominales, vomissements, nausées, constipation, dyspepsie

colite pseudo-membraneuse, stomatite

Troubles hépatobiliaires

augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline du sang

bilirubine sanguine augmentée

hépatite, jaunisse, gamma-glutamyltransférase augmentée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

éruption cutanée, prurit

érythème polymorphe, urticaire, éruption maculopapulaire *

nécrolyse épidermique toxique *

Syndrome de Stevens-Johnson *, dermatite bulleuse, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) *, pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

arthralgie, myalgie

Troubles rénaux et urinaires

augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de l’urémie sanguine

insuffisance rénale, néphrite tubulo-interstitielle *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

pyrexie, réaction au site d’injection

des frissons

* ADR identifié après commercialisation

Le traitement par pipéracilline a été associé à une incidence accrue de fièvre et d’éruption cutanée chez les patients atteints de fibrose kystique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosage avec la pipéracilline / tazobactam ont été rapportés après la commercialisation. La majorité de ces événements, y compris les nausées, les vomissements et la diarrhée, ont également été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que celles recommandées sont administrées par voie intraveineuse (en particulier en cas d’insuffisance rénale).

Traitement

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline / tazobactam doit être interrompu. Aucun antidote spécifique n’est connu.

Le traitement doit être favorable et symptomatique selon la présentation clinique du patient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antibactériens à usage systémique, Combinaisons de pénicillines incl. les inhibiteurs de bêta-lactamase; Code ATC: J01C R05.

Mécanisme d’action

La pipéracilline, une pénicilline semisynthétique à large spectre, exerce une activité bactéricide en inhibant à la fois le septum et la synthèse de la paroi cellulaire.

Tazobactam, un bêta-lactame structurellement apparenté aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases, qui causent souvent une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines, mais n’inhibe pas les enzymes AmpC ou les bêta-lactamases métallo. Tazobactam étend le spectre antibiotique de la pipéracilline pour inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T> MIC) est considéré comme le principal déterminant pharmacodynamique de l’efficacité de la pipéracilline.

Mécanisme de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline / tazobactam sont:

• Inactivation du composant pipéracilline par les bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam: bêta-lactamases dans les classes moléculaires B, C et D. En outre, le tazobactam n’offre pas de protection contre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) les groupes d’enzymes Moléculaires de classe A et D.

• L’altération des protéines liant la pénicilline (PBP), ce qui entraîne la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire chez les bactéries.

De plus, des altérations de la perméabilité de la membrane bactérienne, ainsi que l’expression de pompes d’efflux multi-drogues, peuvent provoquer ou contribuer à la résistance bactérienne à la pipéracilline / tazobactam, en particulier chez les bactéries à Gram négatif.

Points d’arrêt

EUCAST Clinical MIC Points de rupture pour Piperacillin / Tazobactam (Version 2.0, 01/01/2012)

Agent pathogène

Point de cassure MIC (mg / L)

S ≤

R>

Enterobacteriaceae

8 1

16 1

Pseudomonas spp . 2

16 3

16 3

Anaérobies à Gram positif (sauf Clostridium difficile )

8 1

16 1

Anaérobies à Gram négatif

8 1

16 1

Points de rupture non liés à l’espèce 4

4

16

1 Aux fins du test de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg / L.

2 Les points de rupture sont basés sur une thérapie à forte dose (avec ou sans tazobactam, 4 gx 4).

3 Aux fins des tests de sensibilité, la concentration d’inhibiteur de la bêta-lactamase est fixée à 4 mg / L.

Susceptibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour les espèces sélectionnées et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement des infections sévères. Si nécessaire, des conseils d’experts devraient être recherchés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est discutable.

Regroupements d’espèces pertinentes selon la sensibilité à la pipéracilline / tazobactam

ESPÈCES COMMUNIQUEMENT SUSCEPTIBLES

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, sensible à la méthicilline

Staphylococcus , coagulase négative , sensible à la méthicilline

Streptococcus pyogenes

Streptocoques du groupe B

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Citrobacter koseri

Haemophilus influenza

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Micro-organismes anaérobies Gram-positifs

Espèces de Clostridium

Eubacterium espèces

Peptostreptococcus espèces

Micro-organismes anaérobies à Gram négatif

Groupe de Bacteroides fragilis

Fusobacterium espèces

Porphyromonas espèces

Espèces de Prevotella

ESPÈCES POUR LESQUELLES LA RÉSISTANCE ACQUISE PEUT ÊTRE UN PROBLÈME

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium $, +

Streptococcus pneumonia

Groupe Streptococcus viridans

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumannii $

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Espèces d’Enterobacter

Escherichia coli

Klebsiella pneumonie

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia espèces

ORGANISMES INHÉRENTS RÉSISTANTS

Micro-organismes aérobies à Gram positif

Corynebacterium jeikeium

Micro-organismes aérobies à Gram négatif

Espèces de légionelles

Stenotrophomonas maltophilia +, $

Autres micro-organismes

Chlamydophilie pneumonie

Pneumonie à Mycoplasme

$ Espèce présentant une susceptibilité intermédiaire naturelle.

+ Espèces pour lesquelles des taux de résistance élevés (supérieurs à 50%) ont été observés dans une ou plusieurs zones / pays / régions de l’UE.

£ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à la pipéracilline / tazobactam.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations maximales de pipéracilline et de tazobactam après administration de 4 g / 0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 μg / ml et de 34 μg / ml.

Distribution

La pipéracilline et le tazobactam sont liés à environ 30% aux protéines plasmatiques. La liaison protéique de la pipéracilline ou du tazobactam n’est pas affectée par la présence de l’autre composé. La liaison protéique du métabolite du tazobactam est négligeable.

La pipéracilline / tazobactam est largement distribuée dans les tissus et les fluides corporels, y compris la muqueuse intestinale, la vésicule biliaire, les poumons, la bile et les os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement de 50 à 100% de celles dans le plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets avec des méninges non enflammées, comme avec d’autres pénicillines.

Biotransformation

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthylique microbiologiquement actif mineur. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite dont l’activité microbiologique a été jugée inactive.

Élimination

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés par le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, 68% de la dose administrée apparaissant dans l’urine. Le tazobactam et son métabolite sont éliminés principalement par excrétion rénale, 80% de la dose administrée apparaissant sous forme inchangée et le reste étant le seul métabolite. La pipéracilline, le tazobactam et la pipéracilline déséthylée sont également sécrétés dans la bile.

Après l’administration de doses uniques ou multiples de pipéracilline / tazobactam à des sujets en bonne santé, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam variait de 0,7 à 1,2 heure et n’était pas affectée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d’élimination de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

Il n’y a pas de changements significatifs dans la pharmacocinétique de la pipéracilline due au tazobactam. La pipéracilline semble réduire légèrement la clairance du tazobactam.

Populations spéciales

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente respectivement d’environ 25% et 18% chez les patients atteints de cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie est double et quadruple pour la pipéracilline et le tazobactam, respectivement, à une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml / min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

L’hémodialyse élimine 30% à 50% de la pipéracilline / tazobactam, et 5% de la dose de tazobactam sont éliminés en tant que métabolites du tazobactam. La dialyse péritonéale élimine respectivement environ 6% et 21% des doses de pipéracilline et de tazobactam, jusqu’à 18% de la dose de tazobactam étant éliminée sous forme de métabolite du tazobactam.

Population pédiatrique

Dans une analyse pharmacocinétique de population, l’autorisation estimée pour les patients âgés de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une valeur de population moyenne (SE) de 5,64 (0,34) ml / min / kg. L’estimation de la clairance de la pipéracilline est de 80% de cette valeur pour les patients pédiatriques de 2 à 9 mois. La population moyenne (SE) pour le volume de distribution de la pipéracilline est de 0,243 (0,011) l / kg et est indépendante de l’âge.

Patients âgés

La demi-vie moyenne de la pipéracilline et du tazobactam était respectivement de 32% et de 55% plus longue chez les personnes âgées que chez les sujets plus jeunes. Cette différence peut être due à des changements liés à l’âge dans la clairance de la créatinine.

Course

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n’a été observée entre les volontaires sains asiatiques (n = 9) et caucasiens (n = 9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g / 0,5 g.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de toxicité à doses répétées et de génotoxicité. Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec la pipéracilline / tazobactam.

Une étude de fertilité et de reproduction générale chez le rat par administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline / tazobactam a révélé une diminution de la taille des portées et une augmentation des fœtus avec retards d’ossification et variations des côtes, en même temps qu’une toxicité maternelle. La fertilité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n’ont pas été altérés.

Des études de tératogénicité utilisant l’administration intraveineuse de tazobactam ou l’association pipéracilline / tazobactam chez la souris et le rat ont entraîné de légères réductions du poids fœtal du rat à des doses toxiques pour la mère, mais n’ont pas montré d’effets tératogènes.

Le développement péri / postnatal était altéré (poids des petits, augmentation des mortinaissances, augmentation de la mortalité des nouveau-nés) en même temps que la toxicité maternelle après l’administration intrapéritonéale de tazobactam ou l’association pipéracilline / tazobactam chez le rat.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Aucun.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Ce produit ne doit pas être mélangé ou co-administré avec un aminoglycoside. Le mélange d’antibiotiques bêta-lactamines avec un aminoglycoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l’aminoglycoside.

Piperacillin / tazobactam ne doit pas être mélangé avec d’autres substances dans une seringue ou un flacon de perfusion puisque la compatibilité n’a pas été établie.

La pipéracilline / tazobactam doit être administrée séparément à l’aide d’un ensemble de perfusion, sauf si la compatibilité est prouvée.

En raison de l’instabilité chimique, pipéracilline / tazobactam ne doit pas être utilisé dans des solutions contenant uniquement du bicarbonate de sodium.

La solution de Lactated Ringer (Hartmann) n’est pas compatible avec la pipéracilline / tazobactam.

Pipéracilline / tazobactam ne doit pas être ajouté aux produits sanguins ou aux hydrolysats d’albumine.

6.3 Durée de conservation

Non ouvert:

2 ans

Après reconstitution (et dilution):

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 20 et 25 ° C et pendant 48 heures entre 2 et 8 ° C.

D’un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être utilisé immédiatement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 ° C, sauf si la reconstitution / dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées .

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacons non ouverts:

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Pipéracilline / Tazobactam 4 g / 0,5 g:

Verre de 100 ml type II, avec bouchon en caoutchouc butyle halogéné et surdimensionné en aluminium avec bouchon rabattable.

Bouteille en verre de type II de 50 ml, avec bouchon en caoutchouc butyle halogéné et bouchon en aluminium avec bouchon rabattable.

Conditionnements de 1, 5, 10, 12 et 50 bouteilles.

Flacon de 50 ml en verre type III, avec bouchon en caoutchouc butyle halogéné et capsule en aluminium avec capuchon rabattable

Boîtes de 1, 5, 10, 12 et 50 flacons

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La reconstitution et la dilution doivent être effectuées dans des conditions aseptiques. La solution doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration. La solution ne doit être utilisée que si la solution est claire et exempte de particules.

Utilisation intraveineuse

Reconstituer chaque flacon / bouteille avec le volume de solvant indiqué dans le tableau ci-dessous, en utilisant l’un des solvants compatibles pour la reconstitution. Agiter jusqu’à dissolution. Lorsqu’ils tourbillonnent constamment, la reconstitution se produit généralement dans les 3 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, voir ci-dessous).

Contenu de la fiole / bouteille

Volume de solvant * à ajouter au flacon / flacon

4 g / 0,5 g (4 g de pipéracilline et 0,5 g de tazobactam)

20 ml

* Solvants compatibles pour la reconstitution:

– eau pour injection;

– solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) dans l’eau pour préparations injectables;

– glucose 50 mg / ml (5%) solution dans l’eau pour préparations injectables;

– solution de glucose à 50 mg / ml (5%) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).

Les solutions reconstituées doivent être retirées du flacon / flacon à l’aide d’une seringue. Une fois reconstitué comme indiqué, le contenu du flacon / flacon retiré à l’aide d’une seringue fournira la quantité indiquée de pipéracilline et de tazobactam.

Les solutions reconstituées peuvent être davantage diluées au volume désiré (par exemple 50 ml à 150 ml) avec l’un des solvants compatibles suivants:

– solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) dans l’eau pour préparations injectables;

– glucose 50 mg / ml (5%) solution dans l’eau pour préparations injectables;

– Dextran (qualité 40) Solution à 60 mg / ml (6%) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).

Voir la section 6.2 pour les incompatibilités.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Pour usage unique seulement. Jetez toute solution non utilisée.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Ltd

Frimley Business Park,

Frimley,

Camberley,

Surrey,

GU16 7SR.

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/0740

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 03 novembre 2008

Date du dernier renouvellement: 22 juin 2013

10. Date de révision du texte

10/12/2017