Phenytoin sodium 50mg / ml solution pour injection


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1. Nom du médicament

Phenytoin Sodium 50mg / ml Solution pour injection

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque 5 ml de solution contient 250 mg de phénytoïne sodique.

Excipient (s) à effet connu

Chaque 5 ml de solution contient également 395,75 mg d’éthanol et pas plus de 23 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Une solution transparente sans particules et sans particules.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La Phénytoïne Injection est indiquée pour le contrôle de l’état de mal épileptique du type tonico-clonique (grand mal) et pour la prévention et le traitement des crises survenant pendant ou après une neurochirurgie et / ou une blessure grave à la tête.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

État d’épilepsie: Chez les patients présentant une crise épileptique continue, il est recommandé d’administrer de l’épilepsie en série, du diazépam par voie intraveineuse ou un barbiturique à action brève avant l’administration de phénytoïne, en raison du déclenchement plus rapide de l’épilepsie. ancien.

Suite à l’utilisation du diazépam chez les patients ayant des convulsions continues et dans la prise en charge initiale de l’épilepsie en série, une dose de charge de 10 à 15 mg / kg de phénytoïne doit être injectée lentement par voie intraveineuse, à un taux n’excédant pas 50 mg par minute. minutes chez un patient de 70 kg). La dose de charge doit être suivie de doses d’entretien de 100 mg par voie orale ou intraveineuse toutes les 6 à 8 heures.

Chez les nouveau-nés, il a été démontré que l’absorption de phénytoïne n’est pas fiable après administration orale, mais une dose de charge de 15-20 mg / kg de phénytoïne par voie intraveineuse produira habituellement des concentrations sériques de 10 à 20 mg / l de phénytoïne gamme. Le médicament doit être injecté lentement par voie intraveineuse à un taux de 1-3 mg / kg / min.

La détermination des taux sériques de phénytoïne est conseillée lors de l’utilisation dans la prise en charge de l’état de mal épileptique et ensuite lors de l’établissement du dosage d’entretien. L’intervalle cliniquement efficace est habituellement de 10 à 20 mg / 1, bien que certains cas de crises tonico-cloniques puissent être contrôlés avec des taux sériques plus bas de phénytoïne.

L’administration intramusculaire ne doit pas être utilisée dans le traitement de l’état de mal épileptique, car les concentrations plasmatiques maximales peuvent ne pas être atteintes jusqu’à 24 heures.

Autres conditions cliniques: Il n’est pas possible de fournir un schéma posologique universellement applicable.

La voie d’administration intraveineuse est préférée. Le dosage et l’intervalle de dosage seront déterminés par les besoins du patient individuel et les facteurs tels que la thérapie antiépileptique précédente, le contrôle de saisie, l’âge et l’état médical général doivent être considérés.

Bien que l’absorption de la phénytoïne soit lente après l’injection, une telle utilisation peut être appropriée dans certaines conditions.

Lorsqu’une administration intramusculaire à court terme est nécessaire chez un patient préalablement stabilisé par voie orale, des ajustements de dosage compensateurs sont essentiels pour maintenir les taux sériques thérapeutiques. Une dose intramusculaire 50% supérieure à la dose orale est nécessaire pour maintenir ces niveaux. Lorsqu’on recommence à administrer par voie orale, la dose doit être réduite de 50% de la dose orale initiale, pendant la même période où le patient reçoit de la phénytoïne par voie intramusculaire. Ceci est destiné à prévenir les niveaux sériques excessifs dus à la libération continue des sites de tissu intramusculaire

Neurochirurgie: Chez un patient qui n’a jamais reçu le médicament, la Phénytoïne Injection 100 – 200 mg (2 – 4 ml) peut être administrée par voie intramusculaire à environ 4 heures d’intervalle prophylactique en neurochirurgie et poursuivie pendant la période postopératoire pendant 48 à 72 heures. La posologie doit ensuite être réduite à une dose d’entretien de 300 mg et ajustée en fonction des estimations du taux sérique.

Si possible, les injections intramusculaires de phénytoïne ne doivent pas être poursuivies pendant plus d’une semaine; après cela, des voies alternatives telles que l’intubation naso-gastrique doivent être envisagées. Pour les périodes de temps inférieures à une semaine, le patient qui a abandonné l’administration intramusculaire devrait recevoir la moitié de la dose orale initiale pendant la même période où le patient a reçu de la phénytoïne par voie intramusculaire. La mesure des taux sériques est utile pour guider un ajustement approprié du dosage.

Personnes âgées: (plus de 65 ans): La clairance de la phénytoïne peut être diminuée chez les patients âgés. Une posologie plus faible ou moins fréquente peut être nécessaire (voir rubrique 5.2). Il convient de noter que les complications peuvent survenir plus facilement chez les patients âgés.

Population pédiatrique

Nouveau-nés: Chez les nouveau-nés, l’absorption orale de phénytoïne n’est pas fiable après l’administration orale, mais une dose d’attaque de phénytoïne injectée lentement par voie intraveineuse à raison de 1-3 mg / kg / min à une dose de 15-20 mg / kg produira habituellement les concentrations sériques de phénytoïne dans la gamme thérapeutique généralement acceptée de 10-20 mg / l.

Nourrissons et enfants: Les enfants ont tendance à métaboliser la phénytoïne plus rapidement que les adultes. Cela devrait être pris en compte lors de la détermination des schémas posologiques; la surveillance des taux sériques est donc particulièrement bénéfique dans de tels cas.

Mode d’administration : intraveineux. Intramusculaire.

Les solutions pour l’administration parentérale doivent être inspectées visuellement pour la présence de particules et la décoloration avant l’utilisation. Seule une solution claire doit être utilisée et le produit doit être jeté si un précipité ou un trouble apparaît dans la solution. Lors de la réfrigération ou de la congélation, un précipité peut se former, mais il se dissout lorsque la solution est laissée à température ambiante. Le produit est toujours adapté à l’utilisation. Seule une solution claire devrait être utilisée. Une légère décoloration jaune peut se développer, mais cela n’affecte pas la puissance de la solution.

Il y a une marge relativement faible entre l’effet thérapeutique complet et les doses minimalement toxiques de ce médicament. Un contrôle optimal sans signes cliniques de toxicité peut le plus souvent être atteint avec des taux sériques compris entre 10 et 20 mg / 1 (40 et 80 micromoles / 1).

En raison du risque de toxicité locale, la phénytoïne administrée par voie intraveineuse doit être injectée lentement et directement dans une grosse veine à l’aide d’une aiguille de gros calibre ou d’un cathéter intraveineux.

Chaque injection ou perfusion intraveineuse de phénytoïne doit être précédée et suivie d’une injection de sérum physiologique stérile par la même aiguille ou le même cathéter afin d’éviter l’irritation veineuse locale due à l’alcalinité de la solution. (Voir la section 4.4)

Pour l’administration par perfusion intraveineuse, l’injection de phénytoïne doit être diluée dans 50-100 ml de solution saline normale, et la concentration finale de phénytoïne dans la solution ne doit pas dépasser 10 mg / ml, le mélange de perfusion ne doit pas être réfrigéré. L’administration doit commencer immédiatement après la préparation du mélange et doit être complétée dans l’heure qui suit (le mélange de perfusion ne doit pas être réfrigéré). Un filtre en ligne (0,22-0,50 microns) doit être utilisé. La forme diluée convient pour une utilisation tant qu’elle reste exempte de flou et de précipité.

La phénytoïne ne doit pas être mélangée avec d’autres médicaments ni ajoutée à des solutions contenant du dextrose ou du dextrose en raison du risque de précipitation de l’acide phénytoïne.

La surveillance continue de l’électrocardiogramme et de la pression artérielle est essentielle et le patient doit être surveillé pour déceler des signes de dépression respiratoire. Un équipement de réanimation cardiaque devrait être disponible. Si l’administration de phénytoïne par voie intraveineuse ne met pas fin aux crises, l’utilisation d’autres mesures, y compris l’anesthésie générale, doit être envisagée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres hydantoïnes ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

En raison de son effet sur l’automaticité ventriculaire, il est également contre-indiqué dans la bradycardie sinusale, le bloc sino-auriculaire et le bloc auriculo-ventriculaire du deuxième et troisième degré, ainsi que chez les patients atteints du syndrome d’Adams-Stokes. L’injection intra-artérielle doit être évitée en raison du pH élevé de la solution.

L’administration concomitante de phénytoïne est contre-indiquée avec la delavirdine en raison du risque de perte de réponse virologique et de résistance possible à la delavirdine ou à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Chez l’adulte, l’administration intraveineuse ne doit pas dépasser 50 mg par minute. Chez les nouveau-nés, la phénytoïne doit être administrée à raison de 1 à 3 mg / kg / min.

L’hypotension se produit généralement avec l’administration rapide de phénytoïne par voie intraveineuse. Une irritation et une inflammation des tissus mous sont survenues au site d’injection avec et sans extravasation de la phénytoïne intraveineuse. L’irritation des tissus mous peut varier d’une légère sensibilité à une nécrose étendue, à une desquamation et, dans de rares cas, à une amputation. L’injection sous-cutanée ou périvasculaire doit être évitée en raison de la nature hautement alcaline de la solution.

La voie intramusculaire n’est pas recommandée pour le traitement de l’état de mal épileptique en raison d’une absorption lente. Les taux sériques de phénytoïne dans la gamme thérapeutique ne peuvent pas être atteints rapidement par cette méthode.

La phénytoïne intraveineuse doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une hypotension et une insuffisance myocardique sévère.

Les médicaments antiépileptiques ne doivent pas être interrompus brusquement en raison de la possibilité d’une augmentation de la fréquence des crises, y compris l’état de mal épileptique. Lorsque, de l’avis du clinicien, il est nécessaire de réduire la posologie, d’interrompre ou de remplacer un médicament antiépileptique alternatif, cela doit être fait graduellement. Cependant, en cas de réaction allergique ou d’hypersensibilité, une substitution rapide d’un traitement alternatif peut s’avérer nécessaire. Dans ce cas, un traitement alternatif doit être un antiépileptique n’appartenant pas à la classe chimique de l’hydantoïne.

Un apport alcoolique aigu peut augmenter les taux sériques de phénytoïne, tandis qu’une consommation chronique d’alcool peut diminuer les taux sériques.

La phénytoïne peut précipiter ou aggraver les crises d’absence et les crises myocloniques.

Comme la phénytoïne est fortement liée aux protéines et largement métabolisée par le foie, une dose d’entretien réduite peut être nécessaire chez les patients dont la fonction hépatique est altérée afin de prévenir l’accumulation et la toxicité. Lorsque la liaison aux protéines est réduite, comme dans le cas de l’urémie, les taux sériques totaux de phénytoïne seront réduits en conséquence. Cependant, comme la concentration de médicament libre pharmacologiquement actif est peu susceptible d’être modifiée, dans ces circonstances, un contrôle thérapeutique peut être obtenu avec des niveaux de phénytoïne totaux inférieurs à la plage normale de 10 à 20 mg / l.

Le dosage ne doit pas dépasser le minimum nécessaire pour contrôler les convulsions.

En raison de l’augmentation de la fraction de phénytoïne non liée chez les patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique, ou chez les patients souffrant d’hypoalbuminémie, l’interprétation des concentrations plasmatiques totales de phénytoïne doit être faite avec prudence. La concentration non liée de phénytoïne peut être élevée chez les patients présentant une hyperbilirubinémie. Les concentrations non liées de phénytoïne peuvent être plus utiles dans ces populations de patients.

Effet cardiovasculaire

Les signes les plus significatifs de toxicité avec l’utilisation intraveineuse de phénytoïne sont un collapsus cardiovasculaire et / ou une dépression du système nerveux central. Des réactions cardiotoxiques sévères et des décès dus à la diminution de la conduction auriculaire et ventriculaire et à la fibrillation ventriculaire, à l’arrêt respiratoire et aux crises toniques ont été rapportés, en particulier chez les patients âgés ou gravement malades si la préparation est trop rapide ou trop abondante.

Syndrome d’hypersensibilité anticonvulsivante / Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes généraux (AHS / DRESS):

Le syndrome d’hypersensibilité aux anticonvulsivants (AHS) est un syndrome multiorganique induit par des médicaments, potentiellement mortel, qui survient chez certains patients prenant des médicaments anticonvulsivants, y compris la phénytoïne. AHS / DRESS typiquement, bien que non exclusivement, caractérisé par de la fièvre, des éruptions cutanées, une lymphadénopathie et d’autres pathologies multiorganiques, telles que l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite, la myosite ou la pneumonite. Les premiers symptômes peuvent ressembler à une infection virale aiguë. D’autres manifestations communes incluent l’arthralgie, la jaunisse, l’hépatomégalie, la leucocytose et l’éosinophilie. Le mécanisme est inconnu. L’intervalle entre l’exposition au premier médicament et les symptômes est habituellement de 2 à 4 semaines, mais il a été signalé chez des personnes recevant des anticonvulsivants pendant 3 mois ou plus. Si de tels signes et symptômes apparaissent, le patient doit être évalué immédiatement. La phénytoïne doit être arrêtée si une étiologie alternative des signes et symptômes ne peut être établie. Les éruptions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) reflètent une réaction d’hypersensibilité grave aux médicaments, caractérisée par une éruption cutanée, de la fièvre, une hypertrophie des ganglions lymphatiques et une atteinte des organes internes. Des cas de DRESS ont été observés chez des patients prenant de la phénytoïne.

Les patients présentant un risque plus élevé de développer AHS / DRESS comprennent les patients noirs, les patients ayant des antécédents familiaux ou ayant déjà souffert de ce syndrome (avec la phénytoïne ou d’autres médicaments anticonvulsivants) et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plus sévère chez les personnes préalablement sensibilisées. Si un patient est diagnostiqué avec AHS, arrêter la phénytoïne et fournir des mesures de soutien appropriées.

Réactions cutanées graves:

Réactions cutanées menaçant le pronostic vital Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés avec l’utilisation de Phenytoin.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés de près pour les réactions cutanées. Le risque le plus élevé d’occurrence de SJS et de TEN est dans les premières semaines de traitement.

Si des symptômes ou des signes de SJS ou de NET (par ex. Une éruption cutanée progressive avec souvent des cloques ou des lésions de la muqueuse) sont présents, le traitement par phénytoïne sodique doit être arrêté.

Les meilleurs résultats dans la gestion des SJS et des TEN proviennent d’un diagnostic précoce et de l’arrêt immédiat de tout médicament suspect. Le retrait précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si le patient a développé SJS ou TEN avec l’utilisation de Phenytoin et il ne doit pas être re-commencé dans ce patient à tout moment.

Le médecin devrait conseiller au patient d’interrompre le traitement si l’éruption apparaît. Si l’éruption est d’un type plus doux (semblable à la rougeole ou scarlatiniforme), la thérapie peut être reprise après que l’éruption ait complètement disparu. Si l’éruption réapparaît lors de la réinstauration du traitement, un autre traitement par la phénytoïne est contre-indiqué.

Bien que de graves réactions cutanées puissent survenir sans avertissement, les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes d’éruption cutanée et de cloques, de fièvre ou d’autres signes d’hypersensibilité tels que démangeaisons, et consulter immédiatement un médecin en observant tout signe ou symptômes.

Plusieurs rapports de cas individuels ont suggéré qu’il pourrait y avoir une augmentation, bien que rare, de l’incidence des réactions d’hypersensibilité, y compris les éruptions cutanées et l’hépatotoxicité, chez les patients de race noire.

Des études chez des patients d’ascendance chinoise ont montré une forte association entre le risque de développer un SJS / TEN et la présence de HLA-B * 1502, un variant allélique héréditaire du gène HLA-B, chez les patients utilisant la carbamazépine. Des preuves limitées suggèrent que HLA-B * 1502 peut être un facteur de risque pour le développement de SJS / TEN chez les patients d’ascendance asiatique prenant des médicaments associés à SJS / TEN, y compris la phénytoïne. Il faudrait envisager d’éviter l’utilisation de médicaments associés au SJS / TEN, y compris la phénytoïne, chez les patients HLA-B * 1502 positifs lorsque des thérapies alternatives sont également disponibles.

Des rapports de littérature suggèrent que l’association de la phénytoïne, de l’irradiation crânienne et de la réduction progressive des corticostéroïdes peut être associée au développement d’érythème polymorphe et / ou de SJS et / ou de TEN.

Toxicité locale (y compris le syndrome du gant violet)

Une irritation des tissus mous et une inflammation se sont produites au site d’injection avec et sans extravasation de phénytoïne intraveineuse.

Un œdème, une décoloration et une douleur distale par rapport au site d’injection (décrit comme «syndrome du gant violet») ont été rapportés après une injection intraveineuse périphérique de phénytoïne. L’irritation des tissus mous peut varier d’une légère sensibilité à une nécrose étendue et à une desquamation cutanée. Le syndrome peut ne pas se développer plusieurs jours après l’injection. Bien que la résolution des symptômes puisse être spontanée, une nécrose de la peau et une ischémie des membres ont eu lieu et ont nécessité des interventions telles que des fasciotomies, des greffes de peau et, dans de rares cas, une amputation.

Une administration incorrecte, y compris une injection sous-cutanée ou périvasculaire, doit être évitée.

L’administration intramusculaire de phénytoïne peut entraîner une douleur, une nécrose et la formation d’un abcès au site d’injection (voir rubrique 4.2).

La phénytoïne n’est pas efficace pour les crises d’absence (petit mal). Si les crises tonico-cloniques (grand mal) et les crises d’absence (petit mal) sont présentes ensemble, une pharmacothérapie combinée est nécessaire.

Effet du système nerveux central

Les taux sériques de phénytoïne soutenus au-dessus de la plage optimale peuvent produire des états confusionnels appelés «délire», «psychose» ou «encéphalopathie», ou rarement un dysfonctionnement cérébelleux irréversible et / ou une atrophie cérébelleuse. Par conséquent, au premier signe de toxicité aiguë, les déterminations du taux sérique de médicament sont recommandées. La réduction de la dose de phénytoïne est indiquée si les taux sériques sont excessifs; Si les symptômes persistent, l’arrêt du traitement par la phénytoïne est recommandé.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) ne doivent pas être utilisées pendant la prise de phénytoïne en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de la phénytoïne (voir rubrique 4.5)

Blessure hépatique

La biotransformation de la phénytoïne se produit principalement dans le foie.

Des cas d’hépatite toxique et de dommages au foie ont été signalés et peuvent, dans de rares cas, être fatals.

Des cas d’hépatotoxicité aiguë, y compris des cas rares d’insuffisance hépatique aiguë, ont été rapportés avec la phénytoïne. Ces incidents surviennent habituellement au cours des 2 premiers mois de traitement et peuvent être associés à AHS / DRESS (voir rubrique 4.4).

Les patients présentant une insuffisance hépatique, les personnes âgées ou les personnes gravement malades peuvent présenter des signes précoces de toxicité.

L’évolution clinique de l’hépatotoxicité aiguë de la phénytoïne va de la guérison rapide à l’issue fatale. Chez ces patients présentant une hépatotoxicité aiguë, la phénytoïne doit être immédiatement arrêtée et non ré-administrée.

Le risque d’hépatotoxicité et d’autres réactions d’hypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients de race noire.

Système hématopoïétique

Des complications hématopoïétiques, parfois mortelles, ont parfois été rapportées en association avec l’administration de phénytoïne. Ceux-ci ont inclus la thrombocytopénie, la leucopénie, la granulocytopénie, l’agranulocytose et la pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse.

Effet métabolique

La phénytoïne peut affecter le métabolisme du glucose et inhiber la libération d’insuline. Une hyperglycémie a été rapportée. La phénytoïne n’est pas indiquée pour les convulsions dues à l’hypoglycémie ou à d’autres causes métaboliques. La prudence est recommandée lors du traitement de patients diabétiques.

Il existe des rapports isolés associant la phénytoïne à l’exacerbation de la porphyrie; par conséquent, la prudence s’impose lors de l’utilisation de la phénytoïne chez les patients atteints de porphyrie.

Suicide

Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un petit risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de phénytoïne.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Tests de laboratoire: Il peut être nécessaire de mesurer les taux sériques de phénytoïne pour obtenir des ajustements de dosage optimaux.

Ce produit contient un certain nombre d’excipients connus pour avoir une action ou un effet reconnu. Ceux-ci sont:

• Sodium: ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium»

• Éthanol (395,75 mg / 5 ml): – Cela peut être nocif pour les personnes souffrant d’alcoolisme et doit être pris en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’hépatopathie ou d’épilepsie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions médicamenteuses

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques sériques et est sujette à un déplacement compétitif. La phénytoïne est métabolisée par les enzymes CYP2C9 et CYP2C19 du cytochrome hépatique (CYP) P450 et est particulièrement sensible aux interactions médicamenteuses inhibitrices car elle est sujette à un métabolisme saturable. L’inhibition du métabolisme peut produire des augmentations significatives des concentrations circulantes de phénytoïne et augmenter le risque de toxicité médicamenteuse.

Le sucralfate peut diminuer les taux sériques de phénytoïne.

Une étude d’interaction pharmacocinétique entre le nelfinavir et la phénytoïne administrés par voie orale a montré que le nelfinavir réduisait les valeurs de l’ASC de la phénytoïne (totale) et de la phénytoïne libre de respectivement 29% et 28%. Par conséquent, la concentration de phénytoïne doit être surveillée pendant l’administration concomitante de nelfinavir, car le nelfinavir peut réduire la concentration plasmatique de phénytoïne.

Certains antiacides peuvent augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne.

La phénytoïne augmente la clairance de la quétiapine et diminue ainsi l’effet de celle-ci. Une neurotoxicité a été rapportée lors de l’utilisation concomitante de phénytoïne et de lithium.

Les médicaments dont l’effet est altéré par la phénytoïne comprennent: les antifongiques comme les antifongiques, les antinéoplasiques, les inhibiteurs calciques, la clozapine, les corticostéroïdes, la ciclosporine, le dicoumarol, la digitoxine, la doxycycline, le furosémide, la lamotrigine, la méthadone, les inhibiteurs neuromusculaires, les oestrogènes, les contraceptifs oraux, la paroxétine, , rifampicine, théophylline, vitamine D, amprénavir, disopyramide, félodipine, halopéridol, lévodopa, méthoxsalène, mexilétine et thyroxine.

Les médicaments dont l’effet peut être amélioré par la phénytoïne comprennent la warfarine. L’effet de la phénytoïne sur la warfarine est variable et les temps de prothrombine doivent être déterminés lorsque ces agents sont combinés.

Les déterminations du niveau sérique sont particulièrement utiles lorsque des interactions médicamenteuses possibles sont suspectées.

La phénytoïne est un inducteur puissant des enzymes métabolisant les médicaments hépatiques et peut réduire les taux de médicaments métabolisés par ces enzymes.

Il existe de nombreux médicaments qui peuvent augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne ou que la phénytoïne peut affecter. Les déterminations du niveau sérique de la phénytoïne sont particulièrement utiles lorsque des interactions médicamenteuses possibles sont suspectées.

Les interactions médicamenteuses les plus courantes sont énumérées ci-dessous.

Médicaments pouvant augmenter les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 1 résume les classes de médicaments susceptibles d’augmenter les taux sériques de phénytoïne.

Tableau 1. Médicaments pouvant augmenter les taux sériques de phénytoïne

Classes de drogues

Drogues dans chaque classe (comme)

Alcool (consommation aiguë)

Analgésiques / anti-inflammatoires

azapropazone

phénylbutazone

salicylates

Anesthésiques

halothane

Agents antibactériens

chloramphénicol

l’érythromycine

isoniazide

sulfadiazine

sulfaméthizole

sulfaméthoxazole-triméthoprime

sulfaphenazole

sulfisoxazole

sulfamides

Anticonvulsivants

felbamate

oxcarbazépine

valproate de sodium

succinimides

topiramate

Agents antifongiques

amphotéricine B

fluconazole

itraconazole

kétoconazole

miconazole

voriconazole

Agents antinéoplasiques

fluorouracile

capécitabine

Benzodiazépines / agents psychotropes

chlordiazépoxide

le diazépam

disulfirame

méthylphénidate

trazodone

la viloxazine

Bloqueurs des canaux calciques / agents cardiovasculaires

amiodarone

dicumarol

diltiazem

nifédipine

ticlopidine

H2-antagonistes

cimétidine

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

fluvastatine

Les hormones

oestrogènes

Médicaments immunosuppresseurs

tacrolimus

Les agents hypoglycémiants oraux

tolbutamide

Les inhibiteurs de la pompe à protons

oméprazole

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

fluoxétine

fluvoxamine

sertraline

Médicaments pouvant diminuer les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 2 résume les classes de médicaments susceptibles de diminuer les taux sériques de phénytoïne.

Tableau 2. Médicaments susceptibles de diminuer les taux sériques de phénytoïne

Classes de drogues

Drogues dans chaque classe (comme)

Alcool (apport chronique)

Agents antibactériens

rifampine

ciprofloxacine

Anticonvulsivants

vigabatrin

Agents antinéoplasiques

bléomycine

carboplatin

cisplatine

doxorubicine

méthotrexate

Antirétroviraux

fosamprenavir

nelfinavir

ritonavir

Bronchodilatateurs

Théophylline

Agents cardiovasculaires

réserpine

Acide folique

acide folique

Les agents hyperglycémiants

diazoxide

Sucralfate

Sucralfate

Millepertuis

Millepertuis

Les concentrations sériques de phénytoïne peuvent être réduites par l’utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ).

Cela est dû à l’induction d’enzymes métabolisant les médicaments par le millepertuis. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent donc pas être combinées avec de la phénytoïne. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement avec le millepertuis. Si un patient prend déjà du millepertuis, vérifiez les taux d’anticonvulsivants et arrêtez le millepertuis. Les niveaux d’anticonvulsivants peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose d’anticonvulsivant peut nécessiter un ajustement.

Médicaments pouvant augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 3 résume les classes de médicaments qui peuvent augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne.

Tableau 3. Médicaments pouvant augmenter ou diminuer le sérum de phénytoïne

Classes de drogues

Drogues dans chaque classe (comme)

Antiacides

Antiacides

Agents antibactériens

ciprofloxacine

Anticonvulsivants

carbamazépine

phénobarbital

valproate de sodium

acide valproïque

Agents antinéoplasiques

Agents psychotropes

chlordiazépoxide

le diazépam

phénothiazines

Médicaments dont les taux sériques et / ou les effets peuvent être altérés par la phénytoïne

Le tableau 4 résume les classes de médicaments dont les taux sériques et / ou les effets peuvent être modifiés par la phénytoïne.

Tableau 4. Médicaments dont les taux et / ou les effets sériques peuvent être altérés par la phénytoïne

Classes de drogues

Drogues dans chaque classe (comme)

Agents antibactériens

doxycycline

rifampine

tétracycline

Anticonvulsivants

carbamazépine

lamotrigine

phénobarbital

valproate de sodium

acide valproïque

Agents antifongiques

azoles

posaconazole

voriconazole

Antihelminthiques

albendazole

praziquantel

Agents antinéoplasiques

téniposide

Antirétroviraux

delavirdine

éfavirenz

fosamprenavir

indinavir

lopinavir / ritonavir

nelfinavir

ritonavir

saquinavir

Bronchodilatateurs

Théophylline

Bloqueurs des canaux calciques / agents cardiovasculaires

digitoxine

digoxine

mexilétine

nicardipine

nimodipine

nisoldipine

quinidine

vérapamil

Corticostéroïdes

Anticoagulants coumarin

warfarine

Cyclosporine

Diurétiques

furosémide

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

atorvastatine

fluvastatine

simvastatine

Les hormones

oestrogènes

contraceptifs oraux

Les agents hyperglycémiants

diazoxide

Bloqueurs neuromusculaires

alcuronium

cisatracurium

pancuronium

rocuronium

vécuronium

Analgésiques opioïdes

méthadone

Les agents hypoglycémiants oraux

chlorpropamide

glyburide

tolbutamide

Agents psychotropes / antidépresseurs

clozapine

paroxétine

quétiapine

sertraline

Vitamine D

Vitamine D

Bien qu’il ne s’agisse pas d’une véritable interaction pharmacocinétique, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peuvent déclencher des crises chez les patients prédisposés et le dosage de la phénytoïne peut devoir être ajusté.

Interactions médicament / médicament de laboratoire

La phénytoïne peut entraîner une légère diminution des taux sériques de thyroxine totale et libre, possiblement en raison d’un métabolisme périphérique accru.

Ces changements n’entraînent pas d’hypothyroïdie clinique et n’affectent pas les taux de TSH circulante. Ce dernier peut donc être utilisé pour diagnostiquer l’hypothyroïdie chez le patient sous phénytoïne. La phénytoïne n’interfère pas avec les tests d’absorption et de suppression utilisés dans le diagnostic de l’hypothyroïdie.

La phénytoïne peut entraîner une diminution des taux sériques d’iode lié aux protéines (IBP). Il peut également produire des valeurs inférieures à la normale pour les tests de dexaméthasone ou de métapyrone. La phénytoïne peut entraîner une élévation des taux sériques de glucose, de phosphatase alcaline, de gamma-glutamyl-transpeptidase et une diminution des taux sériques de calcium et d’acide folique. La phénytoïne peut affecter les tests de métabolisme du sucre dans le sang.

Il est recommandé de mesurer les concentrations sériques de folate au moins tous les 6 mois, et d’administrer des suppléments d’acide folique si nécessaire.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les informations suivantes doivent être prises en compte lors de l’utilisation intraveineuse de la phénytoïne dans la prise en charge de l’état de mal épileptique pendant la grossesse. Il est essentiel de contrôler l’état le plus rapidement possible afin de réduire les effets indésirables potentiels, en particulier l’hypoxie, de l’état de mal épileptique chez le fœtus.

Il existe des problèmes méthodologiques intrinsèques dans l’obtention de données significatives sur la tératogénicité des médicaments chez les humains. Les facteurs génétiques ou l’état épileptique lui-même peuvent être plus importants que la pharmacothérapie dans le développement de malformations congénitales. La plupart des mères traitées par anticonvulsivants délivrent des nouveau-nés normaux. Chez les patients recevant un médicament anticonvulsivant pour prévenir les crises majeures, il est important que le médicament ne soit pas interrompu en raison de la forte possibilité de précipiter l’état de mal épileptique et de l’hypoxie et menace de mort si le médicament était retiré. Dans les cas individuels, où la fréquence et la sévérité du trouble épileptogène sont telles que l’arrêt du traitement ne présente pas de risque sérieux pour le patient, l’arrêt du traitement peut être envisagé avant et pendant la grossesse. Cependant, on ne peut affirmer avec certitude que même des crises mineures ne présentent aucun risque pour l’embryon ou le fœtus en développement.

Il existe des preuves que la phénytoïne peut produire des anomalies congénitales chez la progéniture d’un petit nombre de patients atteints d’épilepsie. Par conséquent, la phénytoïne ne doit pas être utilisée comme médicament de première intention pendant la grossesse, surtout en début de grossesse, à moins que le médecin ne considère que les bienfaits potentiels l’emportent sur les risques.

En plus des rapports d’augmentation de l’incidence des malformations congénitales telles que fentes labio-palatines et malformations cardiaques chez les enfants de femmes ayant reçu de la phénytoïne et d’autres agents antiépileptiques, des cas de syndrome d’hydantoïne fœtale ont été rapportés. Le syndrome consiste en un déficit prénatal de croissance, une microencéphalie et une déficience mentale chez les enfants de femmes ayant reçu de la phénytoïne, de l’alcool, des barbituriques ou de la triméthadione. Cependant, toutes ces caractéristiques sont interdépendantes et sont souvent associées à un retard de croissance intra-utérin dû à d’autres causes.

Il y a des rapports isolés de tumeurs malignes, y compris le neuroblastome, chez les enfants de femmes qui ont reçu de la phénytoïne pendant la grossesse.

Une augmentation de la fréquence des crises pendant la grossesse survient chez une proportion de patients, en raison d’une modification de l’absorption ou du métabolisme de la phénytoïne.

La mesure périodique des taux sériques de phénytoïne est particulièrement utile dans la prise en charge d’une patiente épileptique enceinte en tant que guide pour un ajustement approprié du dosage. Cependant, la restauration post-partum de la dose originale sera probablement indiquée. Des anomalies de la coagulation néonatale ont été rapportées dans les 24 premières heures chez les bébés nés de mères épileptiques recevant de la phénytoïne. Il a été démontré que la vitamine K prévient ou corrige ce défaut et peut être administrée à la mère avant l’accouchement et au nouveau-né après la naissance.

Allaitement maternel

L’allaitement au sein n’est pas recommandé chez les femmes prenant ce médicament, car la phénytoïne semble être sécrétée à faible concentration dans le lait maternel.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La prudence est recommandée chez les patients effectuant des tâches spécialisées (par exemple conduire ou faire fonctionner de la machinerie) car le traitement par la phénytoïne peut provoquer des effets indésirables sur le système nerveux central tels que vertiges et somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables avec la phénytoïne sont listés par classe et fréquence Non Connu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Les signes de toxicité sont associés à la dépression du système cardiovasculaire et du système nerveux central.

MedDRA System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Des complications hématopoïétiques, parfois mortelles, ont parfois été rapportées en association avec l’administration de phénytoïne. Ceux-ci ont inclus la thrombocytopénie, la leucopénie, la granulocytopénie, l’agranulocytose et la pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse et l’anémie aplasique. Alors que la macrocytose et l’anémie mégaloblastique ont eu lieu, ces conditions répondent généralement à la thérapie à l’acide folique. Il y a eu un certain nombre de rapports suggérant une relation entre la phénytoïne et le développement d’une lymphadénopathie (locale ou généralisée) comprenant une hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques, un pseudolymphome, un lymphome et la maladie de Hodgkin. Bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie, l’apparition d’une lymphadénopathie indique la nécessité de différencier une telle pathologie d’autres types de pathologie des ganglions lymphatiques. L’atteinte des ganglions lymphatiques peut survenir avec ou sans symptômes et signes ressemblant à une maladie sérique, par exemple une fièvre, une éruption cutanée et une atteinte hépatique. Dans tous les cas d’adénopathie, une observation de suivi pendant une période prolongée est indiquée et tous les efforts doivent être faits pour réaliser un contrôle des crises en utilisant d’autres médicaments antiépileptiques.

Troubles du système immunitaire

Rare

Pas connu

Syndrome d’hypersensibilité

Une réaction anaphylactoïde, une réaction anaphylactique, une périartérite noueuse, des anomalies des immunoglobulines peuvent survenir.

Troubles psychiatriques

Pas connu

Insomnie, nervosité transitoire, confusion.

Troubles du système nerveux

Rare

Pas connu

On a également signalé de rares cas de dyskinésie induite par la phénytoïne, y compris la chorée, la dystonie, les tremblements et l’astérixis, semblables à ceux induits par la phénothiazine et d’autres médicaments neuroleptiques.

Les réactions défavorables dans ce système de corps sont communes et sont habituellement liées à la dose. Les réactions comprennent nystagmus, ataxie, dysarthrie et diminution de la coordination. Une atrophie cérébelleuse a été rapportée et apparaît plus probable dans les situations de taux élevés de phénytoïne et / ou d’utilisation à long terme de la phénytoïne (voir rubrique 4.4). Des vertiges, des contractions musculaires, des céphalées, des paresthésies, de la somnolence, de la somnolence et de la dysgueusie ont également été observés.

Une polyneuropathie périphérique à prédominance sensorielle a été observée chez des patients recevant une thérapie à long terme par la phénytoïne. Des convulsions toniques ont également été rapportées.

Neuropathie sensorielle périphérique.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Pas connu

vertige

Troubles cardiaques

Pas connu

Une hypotension peut survenir. Des arythmies, y compris une bradycardie, une dépression auriculaire et ventriculaire et une fibrillation ventriculaire, peuvent survenir dans certains cas, entraînant un arrêt de l’asystolie / un arrêt cardiaque et la mort. Les complications graves sont les plus fréquentes chez les personnes âgées ou chez les patients gravement malades.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu

Pneumopathie, altération de la fonction respiratoire, y compris un arrêt respiratoire.

Problèmes gastro-intestinaux

Pas connu

Vomissements, nausées, hyperplasie gingivale, constipation.

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, atteinte hépatique, hépatotoxicité, fonction hépatique anormale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Pas connu

Des cas d’éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) (voir rubrique 4.4) ont été rapportés et peuvent, dans de rares cas, être mortels (le syndrome peut inclure, mais sans s’y limiter, des symptômes tels qu’arthralgie, éosinophilie, pyrexie, anomalie de la fonction hépatique, lymphadénopathie ou éruption cutanée). Plusieurs rapports de cas individuels ont suggéré qu’il pourrait y avoir une augmentation, bien que rare, de l’incidence des réactions d’hypersensibilité, y compris les éruptions cutanées et l’hépatotoxicité, chez les patients de race noire.

Les manifestations dermatologiques parfois accompagnées de fièvre ont inclus des éruptions scarlatiniformes ou morbilliformes. Une éruption morbilliforme (semblable à la rougeole) est la plus fréquente. D’autres types de dermatites sont vus plus rarement. D’autres formes plus graves et rares qui peuvent être mortelles sont la dermatite bulleuse, exfoliative ou purpurique, le lupus érythémateux, l’hirsutisme, l’hypertrichose, le rétrécissement des traits faciaux et l’élargissement des lèvres, les effets indésirables cutanés sévères (SCAR): syndrome de Stevens-Johnson (SJS). ) et la Nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été très rarement rapportés (voir rubrique 4.4). Exfoliation de la peau.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu

Lupus érythémateux disséminé, arthropathie. Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients sous traitement prolongé par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié. Des décolorations et des douleurs distales au site d’injection (décrites comme «syndrome du gant violet») ont également été rapportées (voir rubrique 4.4). La contracture de Dupuytren. Arthralgie.

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Néphrite tubulo-interstitielle, la maladie de Peyronie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pas connu

Des cas d’irritation locale, d’inflammation, de sensibilité, de nécrose et d’œdème ont été rapportés avec ou sans extravasation de phénytoïne intraveineuse. Fièvre.

Enquêtes

Pas connu

Test de la fonction thyroïdienne anormal

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables de la phénytoïne est généralement similaire entre les enfants et les adultes. L’hyperplasie gingivale survient plus fréquemment chez les patients pédiatriques et chez les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.

Déclaration des effets indésirables suspectés:

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme Carte Jaune www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une Carte Jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

La dose létale moyenne chez l’adulte est estimée entre 2 et 5 grammes. La dose létale chez les enfants n’est pas connue. Les signes initiaux sont le nystagmus, la diplopie, l’ataxie et la dysarthrie. Les autres signes sont les tremblements, l’hyperflexie, la léthargie, les nausées, les vomissements. Le patient peut devenir comateux et hypotenseur. La mort est due à la dépression respiratoire et circulatoire.

Les tentatives pour relier les niveaux sériques du médicament aux effets toxiques ont montré une grande variation interpatient. Nystagmus sur le regard latéral apparaît habituellement à 20 mg / l et l’ataxie à 30 mg / l. La dysarthrie et la léthargie apparaissent lorsque la concentration sérique est supérieure à 40 mg / l, bien qu’une concentration sérique aussi élevée que 50 mg / l ait été rapportée sans preuve de toxicité.

Jusqu’à 25 fois la dose thérapeutique, ce qui a entraîné une concentration sérique de 100 mg / l a été prise avec une récupération complète. Un dysfonctionnement cérébelleux irréversible et une atrophie ont été rapportés.

Traitement: Il n’y a pas d’antidote connu et le traitement est symptomatique et de soutien. Une attention particulière devrait être accordée à la fonction circulatoire et respiratoire et aux mesures de soutien appropriées employées.

L’hémodialyse peut être envisagée, car la phénytoïne n’est pas complètement liée aux protéines plasmatiques. La transfusion totale d’échange a été utilisée dans le traitement de l’intoxication sévère chez les enfants.

En cas de surdosage aigu, il faut garder à l’esprit la possibilité de la présence d’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiépileptiques

Code ATC: N03AB 01

La phénytoïne est efficace dans divers modèles animaux de troubles convulsifs généralisés et raisonnablement efficace dans les modèles de crises partielles mais relativement inefficace dans les modèles de crises myocloniques.

La phénytoïne est un anticonvulsivant qui semble stabiliser plutôt que d’élever le seuil épileptogène et de limiter la propagation de l’activité épileptique plutôt que d’abolir le principal foyer de décharge épileptique. La phénytoïne exerce un effet stabilisant sur les membranes excitables d’une variété de cellules, y compris les neurones et les myocytes cardiaques.

Le mécanisme par lequel la phénytoïne exerce son action anticonvulsivante n’a pas été entièrement élucidé, cependant, les effets contributifs possibles comprennent:

1. Les effets non-synaptiques pour réduire la conductance de sodium, augmentent l’extrusion active de sodium, bloquent la cuisson répétitive et réduisent la potentialisation post-tétanique.

2. Action post-synaptique pour améliorer l’inhibition médiée par le GABA et réduire la transmission synaptique excitatrice.

3. Actions pré-synaptiques pour réduire l’entrée du calcium et bloquer la libération du neurotransmetteur.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après injection, la phénytoïne est distribuée dans les fluides corporels, y compris le LCR.

Distribution

Son volume de distribution a été estimé entre 0,52 et 1,19 litres / kg, et il est fortement lié aux protéines (habituellement 90% chez les adultes).

Dans le sérum, la phénytoïne se lie rapidement et de manière réversible aux protéines. Environ 90% de la phénytoïne dans le plasma est liée à l’albumine. La demi-vie plasmatique de la phénytoïne chez l’homme est en moyenne de 22 heures avec une plage de 7 à 42 heures.

Biotransformation

La phénytoïne est hydroxylée dans le foie par un système enzymatique saturable. De petites doses supplémentaires peuvent produire des augmentations très substantielles des taux sériques lorsque ceux-ci sont dans la gamme supérieure des concentrations thérapeutiques.

Élimination

Les paramètres contrôlant l’élimination sont également sujets à de grandes variations interpatientes. Le taux sérique atteint par une dose donnée est donc également sujet à de fortes variations.

Populations spéciales

Patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique: voir rubrique 4.4.

Âge: La clairance de la phénytoïne a tendance à diminuer avec l’âge (20% de moins chez les patients de plus de 70 ans par rapport à ceux âgés de 20 à 30 ans). Les besoins en dosage de la phénytoïne sont très variables et doivent être individualisés (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune autre information pertinente autre que celle qui figure dans d’autres sections du Résumé des Caractéristiques du Produit.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Propylène glycol

Ethanol

Hydroxyde de sodium

Eau pour injections

6.2 Incompatibilités

La phénytoïne a un pH compris entre 10 et 12,3. Il ne restera en solution que lorsque le pH est considérablement alcalin (environ 10 à 12). Le mélange de l’injection de phénytoïne sodique avec d’autres médicaments n’est pas recommandé.

La phénytoïne ne doit pas être mélangée avec d’autres médicaments ni ajoutée à des solutions contenant du dextrose ou du dextrose en raison du risque de précipitation de l’acide phénytoïne.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Si seulement une partie est utilisée, jetez la solution restante.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Conserver l’ampoule dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

5ml, ampoules en verre transparent, verre type I, Ph. Eur. emballés dans des cartons contenant 10 ampoules de 5 ml.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour l’administration IV et IM.

Utilisez comme indiqué par le médecin.

Les solutions dans lesquelles un flou ou un précipité se développe ne doivent pas être utilisées.

Ne pas mélanger avec d’autres médicaments en raison de la précipitation de l’acide phénytoïne.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Mercury Pharma International Ltd

4045, Kingswood Road,

City West Business Park,

Co Dublin, Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 02848/0164

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 29/11/91.

10. Date de révision du texte

12/12/2017