Phenytoin 100mg comprimés pelliculés


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Phenytoin sodium Milpharm 100 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de phénytoïne sodique

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, de forme ovale, portant l’inscription «C» d’un côté et «70» de l’autre. La taille est de 11,6 mm X 6,5 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les comprimés de phénytoïne sodique à 100 mg sont indiqués pour:

• Contrôle des crises tonico-cloniques (épilepsie grand mal), crises partielles (focal y compris le lobe temporal) ou une combinaison de ces

• La prévention et le traitement des convulsions survenant pendant ou après une neurochirurgie et / ou une blessure grave à la tête.

La phénytoïne sodique a également été utilisée dans le traitement de la névralgie du trijumeau, mais elle ne devrait être utilisée comme traitement de deuxième intention que si la carbamazépine est inefficace ou si les patients ne tolèrent pas la carbamazépine.

Remarque: La phénytoïne sodique n’est pas efficace en cas d’absence d’état de mal épileptique ou de prophylaxie et de traitement des convulsions fébriles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Dosage:

Le dosage doit être individualisé car il peut y avoir une grande variabilité interpatient dans les taux sériques de phénytoïne avec un dosage équivalent. La phénytoïne doit être introduite en petites doses par incréments graduels jusqu’à ce que le contrôle soit atteint ou jusqu’à ce que des effets toxiques apparaissent. Dans certains cas, des dosages sériques peuvent être nécessaires pour des ajustements de dosage optimaux – le niveau cliniquement efficace est généralement de 10-20 mg / l (40-80 micromoles / l) bien que certains cas de crises tonico-cloniques puissent être contrôlés avec des taux sériques inférieurs de phénytoïne . Avec la posologie recommandée, une période de sept à dix jours peut être nécessaire pour obtenir des taux sériques stables de phénytoïne et les changements de dosage ne doivent pas être effectués à des intervalles inférieurs à sept à dix jours. Le maintien du traitement doit être la dose la plus faible d’anticonvulsivant compatible avec le contrôle des crises.

Les comprimés de phénytoïne sodique contiennent de la phénytoïne sodique. Bien que 100 mg de phénytoïne sodique soient équivalents à 92 mg de phénytoïne sur une base de poids moléculaire, ces équivalents moléculaires ne sont pas nécessairement biologiquement équivalents. Les médecins doivent donc faire preuve de prudence dans les situations où il est nécessaire de modifier la forme posologique et de surveiller le niveau sérique.

Prévention et traitement des crises

a) Titrage lent

Les adultes et les adolescents de plus de 12 ans (c’est-à-dire avec plus de 50 kg de poids corporel) prennent jusqu’à 3 comprimés (correspondant à 300 mg de phénytoïne) seuls ou divisés en trois doses.

La dose est ajustée en fonction des besoins cliniques et selon les contrôles de la concentration plasmatique de phénytoïne (en particulier lorsque des doses plus élevées sont appliquées).

Les enfants jusqu’à 12 ans reçoivent 2 mg de phénytoïne / kg de poids corporel par jour. La dose quotidienne peut être augmentée par paliers de 1 mg / jour tous les 3 jours en fonction de la concentration plasmatique de phénytoïne.

b) Dose d’entretien

La dose d’entretien est déterminée individuellement en fonction du contrôle des crises, des effets indésirables et de la concentration plasmatique de phénytoïne.

c) Saturation rapide

Une saturation rapide ne doit être réalisée que chez les patients hospitalisés utilisant des contrôles plasmatiques à base de phénytoïne.

Les adultes et les adolescents de plus de 12 ans (c’est-à-dire avec plus de 50 kg de poids corporel) prennent jusqu’à 10 comprimés (correspondant à 1 g de phénytoïne) répartis en trois doses (4 comprimés, 3 comprimés, 3 comprimés) toutes les 2 heures. Après le deuxième jour, la procédure de dosage est la même qu’avec une titration lente.

Les enfants jusqu’à 12 ans reçoivent 5-8 mg de pheytoin / kg de poids corporel le premier jour de traitement.

A partir du 2 ème jour, les enfants ≥ 6 ans reçoivent 2 comprimés (correspondant à 200 mg de phénytoïne) par jour.

Chez les enfants de moins de 6 ans, la dose à partir du 2 ème jour est déterminée en fonction de la concentration plasmatique en phénytoïne.

La névralgie du trijumeau:

Les adultes prennent 3 comprimés par jour (correspondant à 300 mg de phénytoïne) en une seule dose ou jusqu’à 3 doses divisées.

La dose est ajustée en fonction des besoins cliniques et selon les contrôles de la concentration plasmatique de phénytoïne (en particulier lorsque des doses plus élevées sont appliquées).

Durée de l’administration

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple de l’eau).

La durée de l’administration dépend de la maladie sous-jacente et de l’évolution de la maladie. Si le médicament est bien toléré, il peut être utilisé indéfiniment.

Nouveau-nés

L’absorption de la phénytoïne après administration orale chez les nouveau-nés est imprévisible. En outre, le métabolisme de la phénytoïne peut être déprimé. Il est donc particulièrement important de surveiller les taux sériques chez le nouveau-né.

Méthode d’administration

Pour administration orale seulement.

4.3 Contre-indications

La phénytoïne ne doit pas être administrée:

• Si le patient est hypersensible à la phénytoïne ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Si le patient est hypersensible aux autres hydantoïnes.

• Si le patient a déjà subi de graves dommages aux cellules sanguines et à la moelle osseuse

• En bloc AV de grade II et grade III ou syndrome de Stoke-Adams en raison de son effet sur l’automaticité ventriculaire.

• Si le patient souffre d’un syndrome sinusal, d’une bradycardie sinusale, d’un bloc sino-auriculaire

• Dans les trois premiers mois suivant l’infarctus du myocarde et en cas de défaillance du débit cardiaque (fraction d’éjection ventriculaire gauche> 35%).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La phénytoïne sodique ne doit pas être prise dans les conditions suivantes, à moins que le bénéfice l’emporte clairement sur les risques:

• insuffisance cardiaque

• altération de la fonction pulmonaire

• hypotension sévère (tension artérielle systolique inférieure à 90 mmHg)

• bradycardie (moins de 50 battements par minute)

• bloc sinuatrial et bloc AV de grade I

• fibrillation auriculaire / flutter

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un petit risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de phénytoïne sodique.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Informations importantes concernant le traitement:

Les patients qui souffrent d’une hydroxylation lente génétiquement déterminée peuvent développer des signes de surdosage même à des doses modérées. La dose doit être réduite et les échantillons de plasma de phénytoïne vérifiés.

Préparations de commutation

La phénytoïne a un index thérapeutique étroit et son absorption peut être assez variable. Par conséquent, s’il y a lieu de changer de produit ou de formulation contenant la substance active phénytoïne, la surveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne peut être utile. Si la dose est maintenue la même, on peut s’attendre à un état d’équilibre après 5 à 14 jours.

L’arrêt brutal de la phénytoïne chez les patients épileptiques peut précipiter l’état de mal épileptique. Lorsque, de l’avis du clinicien, le besoin de réduire la posologie, d’interrompre ou de remplacer un autre médicament antiépileptique apparaît, cela doit être fait graduellement. Cependant, en cas de réaction allergique ou d’hypersensibilité, une substitution rapide d’un traitement alternatif peut s’avérer nécessaire. Dans ce cas, une thérapie alternative doit être un médicament anti-épileptique n’appartenant pas à la classe chimique de l’hydantoïne.

La phénytoïne est fortement liée aux protéines et largement métabolisée par le foie. Une dose réduite pour prévenir l’accumulation et la toxicité peut donc être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Lorsque la liaison aux protéines est réduite, comme dans le cas de l’urémie, les taux sériques totaux de phénytoïne seront réduits en conséquence. Cependant, la concentration de médicament libre pharmacologiquement active est peu susceptible d’être modifiée. Par conséquent, dans ces circonstances, un contrôle thérapeutique peut être obtenu avec des niveaux de phénytoïne totaux inférieurs à la plage normale de 10-20 mg / l (40-80 micromoles / l). Les patients présentant une insuffisance hépatique, les patients âgés ou ceux qui sont gravement malades peuvent présenter des signes précoces de toxicité.

La phénytoïne n’est pas efficace pour les crises d’absence (petit mal). Si les crises tonico-cloniques (grand mal) et les crises d’absence sont présentes ensemble, un traitement médicamenteux combiné est nécessaire. La phénytoïne peut précipiter ou aggraver les crises d’absence et les crises myocloniques.

La phénytoïne peut affecter le métabolisme du glucose et inhiber la libération d’insuline. Une hyperglycémie a été rapportée en association avec des taux toxiques. La phénytoïne n’est pas indiquée pour les convulsions dues à l’hypoglycémie ou à d’autres causes métaboliques.

Les concentrations sériques de phénytoïne soutenues au-dessus de la plage optimale peuvent produire des états confusionnels appelés «délire», «psychose» ou «encéphalopathie» ou un dysfonctionnement cérébelleux rarement irréversible.Ainsi, au premier signe de toxicité aiguë, il est recommandé de doser le taux sérique de médicament Une réduction de la dose de phénytoïne est indiquée si les taux sériques sont excessifs et si les symptômes persistent, l’arrêt du traitement par la phénytoïne est recommandé.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées pendant la prise de phénytoïne en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de la phénytoïne (voir rubrique 4.5).

Le syndrome d’hypersensibilité anticonvulsivante (AHS) est un syndrome multiorganique induit par des médicaments rares, potentiellement mortel, qui survient chez certains patients sous anticonvulsivants. Elle est caractérisée par de la fièvre, des éruptions cutanées, une lymphadénopathie et d’autres pathologies multi-organiques, souvent hépatiques. Le mécanisme est inconnu. L’intervalle entre l’exposition au premier médicament et les symptômes est habituellement de 2 à 4 semaines, mais il a été signalé chez des personnes recevant des anticonvulsivants pendant 3 mois ou plus. Les patients à risque plus élevé de développer AHS comprennent les patients noirs, les patients qui ont des antécédents familiaux ou qui ont déjà eu ce syndrome, et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plus sévère chez les personnes préalablement sensibilisées. Les patients doivent être attentifs aux symptômes de l’AHS et doivent recevoir des conseils médicaux immédiatement en cas de survenue de symptômes. Si un patient est diagnostiqué avec AHS, arrêter la phénytoïne et fournir des mesures de soutien appropriées.

Réactions cutanées graves

Réactions cutanées menaçant le pronostic vital Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés avec l’utilisation de comprimés de phénytoïne.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés de près pour les réactions cutanées. Le risque le plus élevé d’apparition de SJS ou de TEN est dans les premières semaines de traitement.

Si des symptômes ou des signes de SJS ou de TEN (par ex. Une éruption cutanée progressive avec souvent des cloques ou des lésions de la muqueuse) sont présents, le traitement par Phenytoin Tablets doit être arrêté.

Les meilleurs résultats dans la gestion des SJS et des TEN proviennent d’un diagnostic précoce et de l’arrêt immédiat de tout médicament suspect. Le retrait précoce est associé à un meilleur pronostic.

Si le patient a développé une SJS ou une TEN avec l’utilisation de comprimés de phénytoïne, les comprimés de phénytoïne ne doivent pas être redémarrés chez ce patient à aucun moment.

Si l’éruption est d’un type plus doux (semblable à la rougeole ou scarlatiniforme), la thérapie peut être reprise après que l’éruption ait complètement disparu. La littérature publiée a suggéré qu’il pourrait y avoir un risque accru, bien que rare, de réactions d’hypersensibilité, y compris des éruptions cutanées, des SJS, des TEN et une hépatotoxicité chez les patients noirs.

Des études chez des patients d’ascendance chinoise ont montré une forte association entre le risque de développer un SJS / TEN et la présence de HLA-B * 1502, un variant héréditaire héréditaire du gène HLA B, chez les patients utilisant la carbamazépine. Des preuves limitées suggèrent que HLAB * 1502 peut être un facteur de risque pour le développement de SJS / TEN chez les patients d’ascendance asiatique prenant des médicaments associés à SJS / TEN, y compris la phénytoïne. Il faudrait envisager d’éviter l’utilisation de médicaments associés au SJS / TEN, y compris la phénytoïne, chez les patients HLA-B * 1502 positifs lorsque des thérapies alternatives sont également disponibles.

HLAB * 1502 peut être associé à un risque accru de développer un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) chez des individus d’origine thaïlandaise et chinoise d’origine chinoise traités avec de la phénytoïne. Si l’on sait que ces patients sont positifs pour HLAB * 1502, l’utilisation de la phénytoïne ne devrait être envisagée que si les bénéfices sont supposés dépasser les risques.

Dans la population caucasienne et japonaise, la fréquence de l’allèle HLAB * 1502 est extrêmement faible, et il n’est donc pas possible actuellement de conclure sur l’association du risque. Des informations adéquates sur l’association des risques dans d’autres groupes ethniques ne sont actuellement pas disponibles.

Effet musculo-squelettique

On pense que la phénytoïne et d’autres anticonvulsifs inducteurs de l’enzyme CYP450 affectent indirectement le métabolisme minéral osseux en augmentant le métabolisme de la vitamine D3. Cela peut entraîner une carence en vitamine D et un risque accru d’ostéomalacie, de fractures osseuses, d’ostéoporose, d’hypocalcémie et d’hypophosphatémie chez les patients épileptiques traités de façon chronique.

Compte tenu des rapports isolés associant la phénytoïne à l’exacerbation de la porphyrie, il convient de faire preuve de prudence lors de l’utilisation du médicament chez les patients souffrant de cette maladie.

Le traitement doit être surveillé mensuellement pendant les trois premiers mois et ensuite tous les six mois, y compris les contrôles de la concentration plasmatique de phénytoïne, la numération sanguine, les enzymes hépatiques (AST, ALT, gamma-GT), la phosphatase alcaline et en outre la fonction thyroïdienne.

Une numération globulaire montrant une leucopénie modérée et stable et une augmentation isolée de la gamma-GT ne devrait normalement pas nécessiter l’arrêt du traitement.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

1. Les médicaments susceptibles d’augmenter les taux sériques de phénytoïne comprennent:

Amiodarone, antiépileptiques (felbamate, succinimides, sulthiame, acide valproïque) antifongiques (tels que, mais sans s’y limiter, amphotéricine B, fluconazole, kétoconazole, miconazole et itraconazole), antibiotiques (chloramphénicol, érythromycine, isoniazide, sulfonamides), benzodiazépines ( chlordiazépoxide, diazépam), inhibiteurs des canaux calciques (diltiazem, nifédipine), cyclosérine, médicaments cytostatiques (fluoropyrimidine, fluorouracile), disulfirame, antagonistes H 2 (par exemple cimétidine, ranitidine), halothane, méthylphénidate, antirhumatismaux non stéroïdiens (par exemple azapropazone, phénylbutazone, salicylates), oméprazole, oestrogènes, anticoagulants oraux (par exemple dicoumarol), phénothiazines, phénylbutazone, salicylates, ISRS (fluoxétine, fluvoxamine, sertraline), ticlopidine, tolbutamide, trazodone, psychotropes tricycliques et viloxazine.

L’administration supplémentaire d’acide valproïque ou l’augmentation de la dose d’acide valproïque peut augmenter la quantité de phénytoïne libre (concentration de la portion non liée aux protéines) sans augmenter le taux sérique de phénytoïne totale. Cela peut augmenter le risque d’effets indésirables, en particulier de lésions cérébrales (voir rubrique 4.8).

Topiramate: L’addition de topiramate à d’autres médicaments antiépileptiques comme la phénytoïne n’a aucun effet sur leurs concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, sauf chez les patients occasionnels, où l’ajout de topiramate à la phénytoïne peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne. Ceci est probablement dû à l’inhibition d’une isoforme polymorphe spécifique de l’enzyme (CYP2C19). Par conséquent, tout patient sous phénytoïne présentant des signes cliniques ou des symptômes de toxicité doit surveiller les taux de phénytoïne

Oxcarbazépine: L’oxcarbazépine et le métabolite non-hydroxylé [MHD] inhibent le CYP2C19. Par conséquent, des interactions pourraient survenir lors de la coadministration de doses élevées d’oxcarbazépine avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C19 (p. Ex. La phénytoïne). Les concentrations plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu’à 40% lorsque l’oxcarbazépine a été administrée à des doses supérieures à 1 200 mg / jour. Dans ce cas, une réduction de la phénytoïne co-administrée peut être nécessaire.

2. Les médicaments susceptibles de diminuer les taux sériques de phénytoïne comprennent:

Diazoxide, acide folique, primidone, réserpine, rifampicine, sucralfate, théophylline et vigabatrine.

Les concentrations sériques de phénytoïne peuvent être réduites par l’utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ). Cela est dû à l’induction d’enzymes métabolisant les médicaments par le millepertuis. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent donc pas être combinées avec de la phénytoïne. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement avec le millepertuis. Si un patient prend déjà du millepertuis, vérifiez les taux d’anticonvulsivants et arrêtez le millepertuis. Les niveaux d’anticonvulsivants peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose d’anticonvulsivant peut nécessiter un ajustement.

Une étude d’interaction pharmacocinétique entre le nelfinavir et la phénytoïne administrés par voie orale a montré que le nelfinavir réduisait les valeurs de l’ASC de la phénytoïne (totale) et de la phénytoïne libre de respectivement 29% et 28%. Par conséquent, la concentration de phénytoïne doit être surveillée pendant l’administration concomitante de nelfinavir, car le nelfinavir peut réduire la concentration plasmatique de phénytoïne.

3. Les médicaments qui peuvent augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne comprennent:

Carbamazépine, phénobarbital, acide valproïque, valproate de sodium, benzodiazépines (p. Ex. Chlordiazépoxide, diazépam), agents antinéoplasiques, certains antiacides et ciprofloxacine. De même, l’effet de la phénytoïne sur les taux de carbamazépine, de phénobarbital, d’acide valproïque et de valproate de sodium est imprévisible.

La prise d’alcool aiguë peut augmenter les taux sériques de phénytoïne, tandis que l’alcoolisme chronique peut diminuer les taux sériques.

4. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une véritable interaction pharmacocinétique , les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peuvent déclencher des crises chez les patients susceptibles et le dosage de la phénytoïne peut devoir être ajusté.

5. Les médicaments dont l’effet est altéré par la phénytoïne comprennent:

Antiépileptiques (felbamate, lamotrigine, acide valproïque,) Antifongiques (par ex. Azoles), antinéoplasiques, bloqueurs des canaux calciques (nicardipine, nimodipine, vérapamil), clozapine, corticostéroïdes, ciclosporine, diazoxide, digitoxine, furosémide, méthadone, inhibiteurs neuromusculaires (alcuronium) pancréatine, vécuronium), oestrogènes, contraceptifs oraux (l’effet contraceptif peut être incertain), anticoagulants oraux (par exemple dicoumarol), praziquantel, ISRS (paroxétine, sertraline), tétracyclines (par exemple doxycycline), tacrolimus, quinidine, rifampicine, théophylline, tricyclique médicaments psychotropes et vitamine D.

Eslicarbazépine: Lors d’une étude chez des sujets sains, l’administration concomitante d’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31 à 33% de l’exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, probablement causée par une glucuronidation. augmentation moyenne de 31 à 35% de l’exposition à la phénytoïne, très probablement causée par une inhibition du CYP2C19. En fonction de la réponse individuelle, il se peut que la dose de Zebinix doive être augmentée et que la dose de phénytoïne puisse être diminuée ».

Zonisamide: Induction enzymatique: L’exposition au zonisamide est plus faible chez les patients épileptiques recevant des agents inducteurs du CYP3A4 tels que la phénytoïne. Ces effets sont peu susceptibles d’avoir une signification clinique lorsque le zonisamide est ajouté au traitement existant; toutefois, des modifications des concentrations de zonisamide peuvent survenir si l’on retire, dose, ajuste ou introduit des médicaments antiépileptiques ou d’autres médicaments concomitants inducteurs du CYP3A4, un ajustement de la dose de zonisamide peut être nécessaire.

Topiramate: La phénytoïne et la carbamazépine diminuent la concentration plasmatique du topimarate. L’ajout ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine au traitement par Topamax peut nécessiter un ajustement de la posologie de ce dernier. Cela devrait être fait en titrant à l’effet clinique.

Tigabine: Les agents anti-épileptiques qui induisent des enzymes hépatiques (CYP 450) tels que la phénytoïne, améliorent le métabolisme de la tiagabine. En cas d’association avec un ou plusieurs de ces médicaments (anti-épileptiques, rifampicine), la dose de tiagabine pourrait être adaptée: augmentation de la dose quotidienne et / ou administration plus fréquente afin d’obtenir la réponse clinique.

6. Les médicaments dont l’effet est modifié par la phénytoïne comprennent:

Warfarine. L’effet de la phénytoïne sur la warfarine est variable et le rapport international normalisé (INR) devrait être déterminé lorsque ces agents sont combinés.

La phénytoïne peut augmenter la toxicité du méthotrexate.

Les déterminations du niveau sérique sont particulièrement utiles lorsque des interactions médicamenteuses possibles sont suspectées.

Interactions médicament-essai de laboratoire:

La phénytoïne peut entraîner une légère diminution des taux sériques de thyroxine totale et libre, possiblement en raison d’un métabolisme périphérique accru. Ces changements n’entraînent pas d’hypothyroïdie clinique et n’affectent pas les taux de TSH circulante. Ce dernier peut donc être utilisé pour diagnostiquer l’hypothyroïdie chez le patient sous phénytoïne. La phénytoïne n’interfère pas avec les tests d’absorption et de suppression utilisés dans le diagnostic de l’hypothyroïdie. Il peut toutefois produire des valeurs inférieures à la normale pour les tests de dexaméthasone ou de métapyrone. La phénytoïne peut entraîner une élévation des taux sériques de glucose, de phosphatase alcaline et de gamma-glutamyl-transpeptidase ainsi que des niveaux sériques réduits de calcium et d’acide folique. Il est recommandé de mesurer les concentrations sériques de folate au moins une fois tous les six mois, et d’administrer des suppléments d’acide folique si nécessaire. La phénytoïne peut affecter les tests de métabolisme du sucre dans le sang.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Sur la base de l’expérience humaine, il est suggéré que la phénytoïne provoque des malformations congénitales telles que dysmorphie craniofaciale, anomalies des phalanges distales, retard de croissance pré- et postnatale et anomalies cardiaques lors de l’administration pendant la grossesse. Pour cette raison, le comprimé de phénytoïne sodique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par la phénytoïne. Les femmes en âge de procréer doivent être informées que l’efficacité des contraceptifs oraux peut être réduite (voir rubrique 4.5).

Si le traitement est considéré comme essentiel, la phénytoïne doit de préférence être prescrite en monothérapie et à la dose efficace la plus faible, car l’incidence des malformations congénitales augmente avec l’augmentation du dosage.

La concentration plasmatique de la phénytoïne peut diminuer pendant la grossesse, tout en atteignant les niveaux initiaux après l’accouchement. Par conséquent, des mesures périodiques des concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être effectuées pour guider les ajustements de dose appropriés pour maintenir un contrôle adéquat des crises.

Des cas isolés de tumeurs malignes, dont le neuroblastome, ont également été signalés chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse.

Des anomalies de la coagulation néonatale ont été rapportées dans les 24 premières heures chez les bébés nés de mères épileptiques recevant de la phénytoïne. Il a été démontré que la vitamine K 1 prévient ou corrige ce défaut et peut être administrée à la mère avant l’accouchement et au nouveau-né après la naissance.

Allaitement maternel

L’allaitement maternel n’est pas recommandé chez les femmes prenant de la phénytoïne car la phénytoïne semble être sécrétée à faible concentration dans le lait maternel.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La prudence est recommandée chez les patients effectuant des tâches spécialisées (par exemple conduire ou faire fonctionner de la machinerie) car le traitement par la phénytoïne peut provoquer des effets indésirables sur le système nerveux central tels que vertiges et somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Troubles du système immunitaire: réaction anaphylactoïde et anaphylaxie.

Troubles du système nerveux:

Les manifestations les plus communes rencontrées avec la thérapie par la phénytoïne se rapportent à ce système et sont généralement liées à la dose. Ceux-ci comprennent nystagmus, diplopie, ataxie, troubles de l’élocution, diminution de la coordination, confusion mentale, troubles de la mémoire, troubles cognitifs, paresthésies, somnolence, somnolence et vertiges. Des étourdissements, de l’insomnie, une nervosité transitoire, une irritabilité croissante, des contractions musculaires, une perversion du goût et des maux de tête ont également été observés. On a également signalé de rares cas de dyskinésies induites par la phénytoïne, y compris la chorée, la dystonie, les tremblements de repos fréquents et l’astérixis, semblables à ceux induits par la phénothiazine et d’autres médicaments neuroleptiques. Il y a des rapports occasionnels de dysfonctionnement cérébelleux irréversible associé à un surdosage sévère de phénytoïne ou à des concentrations plasmatiques à long terme de phénytoïne au-dessus de 25 μg / ml. Une polyneuropathie périphérique à prédominance sensorielle a été observée chez des patients recevant une thérapie à long terme par la phénytoïne.

Le traitement à long terme par la phénytoïne en concomitance avec d’autres médicaments anticonvulsifs, en particulier vélociques, peut conduire à des signes d’encéphalopathie: augmentation de la fréquence des crises, apathie, stupeur, hypoptonie musculaire, dyskinésie choriéforme et modifications générales sévères de l’EEG.

Problèmes gastro-intestinaux:

Nausées, vomissements et constipation, hépatite toxique et lésions hépatiques.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Les manifestations dermatologiques parfois accompagnées de fièvre ont inclus des éruptions scarlatiniformes ou morbilliformes. Une éruption morbilliforme est la plus commune; la dermatite est vue plus rarement. D’autres formes plus graves et plus rares ont inclus dermatite bulleuse, exfoliative ou purpurique, lupus érythémateux, hyperpigmentation (chloasma), réactions cutanées sévères (SCAR) comme syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés (voir section 4.4).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Le grossissement des traits du visage, l’élargissement des lèvres, l’hyperplasie gingivale, l’hirsutisme, l’hypertrichose, la maladie de La Peyronie et la contracture de Dupuytren peuvent survenir rarement.

Troubles du sang et des tissus lymphatiques:

Des complications hématopoïétiques, parfois fatales, ont parfois été rapportées en association avec l’administration de phénytoïne. Ceux-ci ont inclus la thrombocytopénie, la leucopénie, la granulocytopénie, l’agranulocytose, la pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse et l’anémie aplasique. Alors que la macrocytose et l’anémie mégaloblastique ont eu lieu, ces conditions répondent généralement à la thérapie à l’acide folique.

Il y a eu un certain nombre de rapports suggérant une relation entre la phénytoïne et le développement d’une lymphadénopathie (locale et généralisée), y compris une hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques, un pseudolymphome, un lymphome et la maladie de Hodgkin. Bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie, l’apparition d’une lymphadénopathie indique la nécessité de différencier une telle pathologie d’autres types de pathologie des ganglions lymphatiques. L’atteinte des ganglions lymphatiques peut survenir avec ou sans symptômes et signes ressemblant à une maladie sérique, par exemple une fièvre, une éruption cutanée et une atteinte hépatique. Dans tous les cas d’adénopathie, l’observation de suivi pendant une période prolongée est indiquée et tout doit être fait pour contrôler les crises en utilisant d’autres antiépileptiques.

Des numérations globulaires fréquentes doivent être effectuées pendant le traitement par la phénytoïne.

Troubles du système immunitaire:

Un syndrome d’hypersensibilité a été rapporté et peut dans de rares cas être fatal (le syndrome peut inclure, mais sans s’y limiter, des symptômes tels qu’arthralgies, éosinophilie, fièvre, dysfonctionnement hépatique, lymphadénopathie ou éruption cutanée), lupus érythémateux disséminé, polyartérite noueuse et immunoglobuline des anomalies peuvent survenir. Plusieurs rapports de cas individuels ont suggéré qu’il pourrait y avoir une incidence accrue, bien que rare, de réactions d’hypersensibilité, y compris des éruptions cutanées et une hépatotoxicité, chez les patients de race noire (voir rubrique 4.4).

Autre:

Polyarthropathie, néphrite interstitielle, pneumonie.

Affections du système musculo-squelettique : Les fractures osseuses et l’ostéomalacie ont été associées à une utilisation à long terme (> 10 ans) de la phénytoïne par des patients souffrant d’épilepsie chronique. L’ostéoporose et d’autres troubles du métabolisme osseux, tels que l’hypocalcémie, l’hypophophatémie et la diminution des taux de métabolites de la vitamine D, ont également été rapportés.

Faiblesse musculaire réversible (syndrome myasthénique).

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients sous traitement prolongé par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Troubles endocriniens Une perturbation de la fonction thyroïdienne peut survenir, en particulier chez les enfants

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Il existe des preuves dans la littérature que la phénytoïne peut déclencher des attaques de porphyrie.

Troubles cardiaques:

Rare – asystole due à l’inhibition du nœud sinusal, au blocage de la conduction et à la suppression du rythme d’échappement ventriculaire chez les patients ayant un bloc AV total, en particulier lorsque la phénytoïne est administrée par voie intraveineuse. Des effets pro-arythmiques sous la forme de changements ou d’augmentations des arythmies cardiaques peuvent survenir, ce qui peut conduire à une altération sévère de l’activité cardiaque ou même à un arrêt cardiaque. Avec une administration intraveineuse en particulier, une diminution de la pression artérielle, une détérioration du cœur existant et une insuffisance respiratoire peuvent survenir. Dans des cas isolés, la fibrillation ventriculaire a été déclenchée. La fibrillation auriculaire et le flutter ne sont pas guéris par la phénytoïne. Cependant, comme le temps réfractaire du nœud AV peut être raccourci, une accélération de la fréquence ventriculaire est possible.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

épuisement

En cas d’effets indésirables dépendants de la dose, le traitement doit être réévalué et la dose réduite afin de prévenir l’intoxication.

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables de la phénytoïne est généralement similaire entre les enfants et les adultes. L’hyperplasie gingivale survient plus fréquemment chez les patients pédiatriques et chez les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les symptômes du surdosage:

La dose létale chez les enfants n’est pas connue. La dose létale moyenne pour les adultes est estimée entre 2 et 5g. Les symptômes initiaux sont le nystagmus, la diplopie, les tremblements, les vertiges, les nausées, les troubles de l’estomac, l’ataxie cérébelleuse et la dysarthrie. Un surdosage de longue durée peut se traduire par un regard fixe, une perte d’appétit, des vomissements, une perte de poids, une apathie, une sédation, une perturbation de la perception et / ou de la conscience, des convulsions. Une altération cérébelleuse irréversible peut survenir. Le patient devient alors comateux, les pupilles ne répondent plus et l’hypotension survient suivie d’une dépression respiratoire et d’une apnée. La mort est due à la dépression respiratoire et circulatoire.

Il existe des variations marquées entre les individus en ce qui concerne les taux sériques de phénytoïne où une toxicité peut survenir. Le nystagmus sur le regard latéral apparaît habituellement à 20mg / l et l’ataxie à 30mg / l, la dysarthrie et la léthargie apparaissent lorsque la concentration sérique est supérieure à 40mg / l, mais une concentration atteignant 50mg / l a été rapportée sans évidence de toxicité.

Jusqu’à 25 fois la dose thérapeutique a été prise pour aboutir à une concentration sérique supérieure à 100 mg / l (400 micromoles / l) avec une récupération complète.

Traitement de surdosage:

Le traitement n’est pas spécifique et comprend un suivi des soins intensifs puisqu’il n’y a pas d’antidote connu. En cas d’ingestion au cours des 4 heures précédentes, l’estomac doit être vidé. Si le réflexe nauséeux est absent, les voies respiratoires doivent être soutenues. Le charbon activé devrait être administré. L’oxygène et la ventilation assistée peuvent être nécessaires pour la dépression du système nerveux central, respiratoire et cardiovasculaire. L’hémodialyse, la diurèse forcée et la dialyse péritonéale sont moins efficaces, mais l’hémodialyse peut être envisagée puisque la phénytoïne n’est pas complètement liée aux protéines plasmatiques. L’expérience sur l’efficacité de la perfusion de charbon hématogène, de la substitution plasmatique complète et de la transfusion est inadéquate. La transfusion totale d’échange a été utilisée dans le traitement de l’intoxication sévère chez les enfants. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent initialement augmenter et être surveillées

En cas de surdosage aigu, il faut garder à l’esprit la possibilité de la présence d’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiépileptique, dérivé de l’hydantoïne

Code ATC: N03AB02

Grâce à l’hyperpolarisation, il stabilise les membranes des nerfs central et périphérique et empêche ainsi la propagation de l’activité épileptique plutôt que d’abolir le foyer principal de décharge de crise. Une augmentation des impulsions inhibitrices contribue à l’effet anticonvulsivant.

Il semble se stabiliser plutôt que d’augmenter le seuil de crise et empêche la propagation de l’activité de saisie plutôt que d’abolir l’objectif principal de l’évacuation des crises.

Le mécanisme par lequel la phénytoïne exerce son action anticonvulsivante n’a pas été entièrement élucidé, cependant, les effets contributifs possibles comprennent:

1. Effets non synaptiques pour réduire la conductance en sodium, améliorer l’extrusion active de sodium, bloquer les tirs répétitifs et réduire la potentialisation post-tétanique

2. Action post-synaptique pour améliorer l’inhibition médiée par gaba et réduire la transmission synaptique excitatrice

3. Actions pré-synaptiques pour réduire l’entrée du calcium et bloquer la libération du neurotransmetteur.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La phénytoïne est absorbée par l’intestin grêle après administration orale. Divers facteurs de formulation peuvent affecter la biodisponibilité de la phénytoïne, cependant, les techniques non linéaires ont estimé que l’absorption était essentiellement complète. La biodisponibilité est sujette à de grandes fluctuations inter et intra-individuelles.

Après une dose unique, la concentration plasmatique maximale est généralement atteinte après 4 à 6 heures (de 3 à 12 heures).

Après absorption, il est distribué dans le fluide corporel, y compris le LCR. Son volume de distribution a été estimé entre 0,52 et 1,19 litres / kg, et il est fortement lié aux protéines (habituellement 90% chez les adultes). Chez les nouveau-nés, la liaison aux protéines plasmatiques est réduite.

Puisque la phénytoïne obéit à la cinétique de saturation, la demi-vie dépend du taux plasmatique. La demi-vie plasmatique est comprise entre 20 et 60 heures; il est normalement plus court chez les enfants; on peut s’attendre à une demi-vie prolongée chez les prématurés et les nouveau-nés ainsi qu’aux doses toxiques. La plage thérapeutique pour la concentration plasmatique est généralement comprise entre 10 et 20 μg / ml. Les niveaux thérapeutiques à l’état d’équilibre sont atteints au moins 7 à 10 jours après le début du traitement.

95% de la phénytoïne est biotransformée. La phénytoïne est hydroxylée dans le foie par un système enzymatique saturable. De petites doses supplémentaires peuvent produire des augmentations très substantielles des taux sériques lorsque ceux-ci sont dans la gamme supérieure des concentrations thérapeutiques. Le principal métabolite est le glucuronide de la p-hydroxy-diphényl-hydantoïne, qui circule dans la circulation entéro-hépatique.

Les paramètres contrôlant l’élimination sont également sujets à de grandes variations interpatientes. Le taux sérique atteint par une dose donnée est donc également sujet à de fortes variations.

La phénytoïne traverse le placenta et atteint une concentration similaire dans le plasma maternel et fœtal. La phénytoïne s’accumule dans le foie du fœtus.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données d’innocuité non cliniques n’ajoutent rien de plus important pour le prescripteur.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Mannitol

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Croscarmellose sodique

Manteau de comprimé:

Hypromellose

Macrogol 400

Le dioxyde de titane

Sodium lauryl sulfate

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

Gardez la bouteille en HDPE bien fermée.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Polyamide / aluminium / PVC / / blister en aluminium:

10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 100, 112, 200 et 250 comprimés pelliculés.

Récipient en HDPE avec une fermeture en polypropylène et un déshydratant de gel de silice:

30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

Ares, Odyssey Business Park

West End Road

South Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0279

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19/06/2012

10. Date de révision du texte

06/03/2017