Perindopril erbumine 4 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Perindopril Erbumine 4 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Perindopril Erbumine 4 mg comprimés: Chaque comprimé contient 4 mg de sel de périndopril tert- butylamine, équivalent à 3,38 mg de périndopril.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient également 54,050 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Les comprimés de Perindopril Erbumine 4 mg sont vert chiné, en forme de gélule, comprimés avec encoche latérale, portant l’inscription «PT4» d’un côté du comprimé et «M» de l’autre côté. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypertension:

Traitement de l’hypertension.

Arrêt cardiaque:

Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.

Maladie coronarienne stable:

Réduction du risque d’événements cardiaques chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et / ou de revascularisation.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose doit être individualisée en fonction du profil du patient (voir rubrique 4.4) et de la réponse de la pression artérielle.

Hypertension

Le périndopril erbumine peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres classes de traitement anti-hypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour le matin.

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé (en particulier, hypertension rénovasculaire, appauvrissement en sel et / ou en volume, décompensation cardiaque ou hypertension sévère) peuvent subir une chute excessive de la pression artérielle après la dose initiale. Une dose initiale de 2 mg est recommandée chez ces patients et l’initiation du traitement doit être effectuée sous surveillance médicale. La dose peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un mois de traitement.

Une hypotension symptomatique peut survenir après l’instauration du traitement par périndopril erbumine; ceci est plus probable chez les patients traités simultanément par des diurétiques. La prudence est donc recommandée car ces patients peuvent avoir une perte de volume et / ou de sel.

Si possible, le diurétique doit être arrêté 2 à 3 jours avant le début du traitement par périndopril erbumine (voir rubrique 4.4).

Chez les patients hypertendus chez lesquels le diurétique ne peut être interrompu, le traitement par perindopril erbumine doit être instauré avec une dose de 2 mg. La fonction rénale et le potassium sérique doivent être surveillés. Le dosage ultérieur de perindopril erbumine devrait être ajusté selon la réponse de tension artérielle. Si nécessaire, le traitement diurétique peut être repris.

Chez les patients âgés, le traitement doit être initié à la dose de 2 mg, qui peut être progressivement augmentée à 4 mg après un mois, puis à 8 mg si nécessaire, en fonction de la fonction rénale (voir Tableau 1 “Ajustement posologique en insuffisance rénale”, ).

Insuffisance cardiaque symptomatique

Il est recommandé d’administrer le perindopril erbumine, généralement associé à un diurétique sans épargne potassique et / ou à la digoxine et / ou à un bêta-bloquant, sous surveillance médicale étroite avec une dose initiale recommandée de 2 mg prise le matin. Cette dose peut être augmentée après 2 semaines à 4 mg une fois par jour, si toléré.

L’ajustement de la dose doit être basé sur la réponse clinique du patient individuel.

En cas d’insuffisance cardiaque sévère et chez d’autres patients considérés comme à haut risque (patients avec altération de la fonction rénale et tendance à avoir des troubles électrolytiques, traitement simultané par diurétiques et / ou traitement par vasodilatateurs), le traitement doit être instauré sous surveillance attentive (voir section 4.4).

Les patients présentant un risque élevé d’hypotension symptomatique, par exemple les patients présentant une déplétion saline, avec ou sans hyponatrémie, les patients hypovolémiques ou ayant reçu un traitement diurétique vigoureux, doivent, dans la mesure du possible, être corrigés avant le traitement par périndopril erbumine. La pression artérielle, la fonction rénale et le potassium sérique doivent être étroitement surveillés, avant et pendant le traitement par Perindopril Erbumine (voir rubrique 4.4).

Stable coronaropathie

Le périndopril erbumine doit être administré à la dose de 4 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis à 8 mg une fois par jour, selon la fonction rénale et à condition que la dose de 4 mg soit bien tolérée.

Les patients âgés doivent recevoir 2 mg une fois par jour pendant une semaine, puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante, avant d’augmenter la dose jusqu’à 8 mg une fois par jour, selon la fonction rénale (voir tableau 1). . La dose ne doit être augmentée que si la dose inférieure précédente est bien tolérée.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Le dosage chez les patients atteints d’insuffisance rénale doit être basé sur la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous:

Tableau 1: ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (ml / min)

Dose recommandée

Cl CR ≥ 60

4 mg par jour

30 <Cl CR <60

2 mg par jour

15 <Cl CR <30

2 mg tous les deux jours

Patients hémodialysés *

Cl CR <15

2 mg le jour de la dialyse

* L’autorisation de dialyse de perindoprilat est de 70 ml / min.

Pour les patients sous hémodialyse, la dose doit être prise après la dialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité d’utilisation chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section 5.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite. Par conséquent, l’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pas recommandée.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Il est recommandé de prendre Perindopril Erbumine une fois par jour le matin, avant un repas.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1) ou à tout autre inhibiteur de l’ECA;

• antécédents d’œdème de Quincke associé à un traitement antérieur par inhibiteur de l’ECA;

• angioedème héréditaire ou idiopathique;

• Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

• Utilisation concomitante de Perindopril Erbumine et de produits contenant de l’aliskiren chez des patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Stable coronaropathie

Si un épisode d’angine de poitrine instable (majeure ou non) survient au cours du premier mois de traitement par périndopril, une évaluation attentive du rapport bénéfice / risque doit être réalisée avant la poursuite du traitement.

Hypotension

Les inhibiteurs de l’ECA peuvent causer une chute de la pression artérielle. Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus non compliqués et est plus fréquente chez les patients dont le volume a diminué, par exemple par traitement diurétique, restriction diététique, dialyse, diarrhée ou vomissements, ou présentant une hypertension rénine-dépendante sévère (voir rubriques 4,5 et 4,8). Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée. Ceci est plus susceptible de se produire chez les patients présentant des degrés plus sévères d’insuffisance cardiaque, comme en témoigne l’utilisation de fortes doses de diurétiques de l’anse, d’hyponatrémie ou d’insuffisance rénale fonctionnelle. Chez les patients présentant un risque accru d’hypotension symptomatique, l’instauration du traitement et l’adaptation de la posologie doivent être étroitement surveillées (voir rubriques 4.2 et 4.8). Des considérations similaires s’appliquent aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%). Une réponse hypotensive transitoire n’est pas une contre-indication à d’autres doses, qui peuvent généralement être administrées sans difficulté une fois que la pression sanguine a augmenté après l’expansion volémique. Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive qui ont une pression artérielle normale ou basse, une diminution supplémentaire de la pression artérielle systémique peut survenir avec périndopril erbumine. Cet effet est anticipé et n’est généralement pas une raison pour interrompre le traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par Perindopril Erbumine peut être nécessaire.

Sténose valvulaire aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec les autres inhibiteurs de l’ECA, le périndopril erbumine doit être administré avec précaution chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction à la sortie du ventricule gauche, comme une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml / min), la posologie initiale de périndopril doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2), puis en fonction de la réponse du patient au traitement. La surveillance systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, l’hypotension suivant l’instauration du traitement par IEC peut entraîner une altération supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été rapportée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou une sténose de l’artère à un rein solitaire, traités par des inhibiteurs de l’ECA, des augmentations de l’urémie et de la créatinine sérique, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées. Cela est particulièrement probable chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Si l’hypertension rénovasculaire est également présente, il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale. Chez ces patients, le traitement doit être débuté sous étroite surveillance médicale avec de faibles doses et une titration prudente de la dose. Comme le traitement par les diurétiques peut être un facteur contribuant à ce qui précède, ils doivent être arrêtés et la fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines du traitement par Perindopril Erbumine.

Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente ont développé une augmentation de l’urémie et de la créatinine sérique, habituellement mineures et transitoires, en particulier lorsque le périndopril erbumine a été administré en concomitance avec un diurétique. Cela est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. La réduction de dosage et / ou l’arrêt du diurétique et / ou du Perindopril Erbumine peuvent être exigés.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut flux, et traités de manière concomitante avec un inhibiteur de l’ECA. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un type différent de membrane de dialyse ou une classe différente d’agent anti-hypertenseur.

Transplantation rénale

Il n’y a aucune expérience concernant l’administration de perindopril erbumine chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hypersensibilité / Angioedème

Un angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et / ou du larynx a été rarement rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris le périndopril erbumine (voir rubrique 4.8). Cela peut se produire à tout moment pendant le traitement . Dans de tels cas, Perindopril Erbumine doit être rapidement arrêté et une surveillance appropriée doit être initiée et poursuivie jusqu’à la résolution complète des symptômes. Dans les cas où l’enflure était confinée au visage et aux lèvres, la maladie disparaissait généralement sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.

Un œdème de Quincke associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx susceptible de provoquer une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administré rapidement. Cela peut inclure l’administration d’adrénaline et / ou le maintien d’une voie aérienne. Le patient doit être sous surveillance médicale étroite jusqu’à ce que la résolution complète et soutenue des symptômes se soit produite.

Les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke non lié au traitement par inhibiteurs de l’ECA peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke lorsqu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA (voir rubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n’y avait pas d’angioedème facial antérieur et les taux de C-1 estérase étaient normaux. L’œdème de Quincke a été diagnostiqué par des procédures comprenant un scanner abdominal, une échographie ou une intervention chirurgicale et les symptômes ont été résolus après l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA. L’angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous inhibiteurs de l’ECA présentant des douleurs abdominales.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (p. Ex. Sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs mTOR (par ex. Sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke (par ex. Gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes pendant l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Rarement, les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA au cours de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont eu des réactions anaphylactoïdes mortelles. Ces réactions ont été évitées en interrompant temporairement le traitement par un inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactiques lors de la désensibilisation

Les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA au cours du traitement de désensibilisation (par exemple le venin d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les inhibiteurs de l’ECA ont été temporairement retenus, mais ils ont réapparu lors d’une reprise par inadvertance.

Défaillance hépatique

Rarement, les inhibiteurs de l’ECA ont été associés à un syndrome qui commence par un ictère cholestatique et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA qui développent un ictère ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent interrompre l’IEC et bénéficier d’un suivi médical approprié (voir rubrique 4.8).

Neutropénie / Agranulocytose / Thrombocytopénie / Anémie

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de complication, la neutropénie est rare. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une maladie vasculaire collagène, un traitement immunosuppresseur, un traitement par l’allopurinol ou le procaïnamide ou une combinaison de ces facteurs de complication, en particulier s’il existe une insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, une surveillance périodique du nombre de globules blancs est conseillée et les patients doivent être avisés de signaler tout signe d’infection (p. Ex. Mal de gorge, fièvre).

Course

Les inhibiteurs de l’ECA provoquent un taux plus élevé d’angio-œdème chez les patients noirs que chez les patients non-noirs.

Comme avec d’autres inhibiteurs de l’ECA, le perindopril peut être moins efficace pour abaisser la tension artérielle chez les Noirs que chez les non-Noirs, peut-être en raison d’une prévalence plus élevée d’états rénaux bas dans la population hypertendue noire.

La toux

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA. De manière caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît après l’arrêt du traitement. La toux induite par un inhibiteur de l’ECA doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie / Anesthésie

Chez les patients subissant une chirurgie majeure ou lors d’une anesthésie avec des agents hypotenseurs, le périndopril erbumine peut bloquer la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant la chirurgie. Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par l’expansion volumique.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris le perindopril. Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie sont: insuffisance rénale, aggravation de la fonction rénale, âge (> 70 ans), diabète sucré, événements inter-courants, en particulier déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et utilisation concomitante d’épargne potassique les diurétiques (par exemple la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l’amiloride), les suppléments de potassium ou les substituts de sel contenant du potassium; ou chez les patients prenant d’autres médicaments associés à une augmentation de la kaliémie (par exemple héparine, co-trimoxazole, également connu sous le nom de triméthoprime / sulfaméthoxazole). L’utilisation de suppléments de potassium, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner une augmentation significative du potassium sérique. L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des médicaments susmentionnés est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec surveillance fréquente de la kaliémie (voir rubrique 4.5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou l’insuline, le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur de l’ECA (voir rubrique 4.5).

Lithium

La combinaison de lithium et de périndopril n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium ou substituts de sel contenant du potassium

La combinaison de périndopril et de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les inhibiteurs de l’ECA ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. À moins qu’un traitement continu par inhibiteurs de l’ECA ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs, dont le profil de sécurité est établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Excipients

En raison de la présence de lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de malabsorption du glucose-galactose ou du déficit en lactase de Lapp ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments induisant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques peuvent augmenter l’occurrence d’hyperkaliémie: aliskiren, sels de potassium, diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, AINS, héparines, immunosuppresseurs tels que ciclosporine ou tacrolimus, triméthoprime. La combinaison de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie.

Co-trimoxazole (triméthoprime / sulfaméthoxazole)

Les patients prenant simultanément du cotrimoxazole (triméthoprime / sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque accru d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante contre-indiquée (voir rubrique 4.3):

Aliskiren

Chez les patients diabétiques ou atteints d’insuffisance rénale, le risque d’hyperkaliémie, d’aggravation de la fonction rénale et de morbidité et de mortalité cardiovasculaires augmente.

Utilisation concomitante non recommandée (voir rubrique 4.4):

Aliskiren

Chez les patients autres que les patients diabétiques ou atteints d’insuffisance rénale, le risque d’hyperkaliémie, d’aggravation de la fonction rénale et de morbidité et de mortalité cardiovasculaires augmente.

Traitement concomitant avec un inhibiteur de l’ECA et un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d’athérosclérose établie, d’insuffisance cardiaque ou de diabète avec atteinte des organes cibles, un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA et un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope et d’hyperkaliémie. détérioration de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent du système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocus (par exemple en combinant un inhibiteur de l’ECA avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II) devrait être limité aux cas définis individuellement avec une surveillance étroite de la fonction rénale, des taux de potassium et de la pression artérielle.

Racécadotril

Les inhibiteurs de l’ECA (p. Ex. Perindopril) sont connus pour provoquer un angiœdème. Ce risque peut être élevé lorsqu’il est utilisé de façon concomitante avec le racécadotril (un médicament utilisé contre la diarrhée aiguë).

les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par des inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke (voir rubrique 4.4)

Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tels que l’œdème angioneurotique (œdème de Quincke).

Diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, triamtérène, amiloride), sels de potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale), en particulier en association avec une insuffisance rénale (effets hyperkaliémiques additifs).

La combinaison de périndopril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si l’utilisation concomitante est néanmoins indiquée, ils doivent être utilisés avec prudence et avec une surveillance fréquente du potassium sérique. Pour l’utilisation de spironolactone dans l’insuffisance cardiaque, voir ci-dessous.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations et de la toxicité du lithium sérique ont été rapportées lors de l’administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l’ECA. L’utilisation de périndopril avec du lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium doit être effectuée (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante qui nécessite des soins particuliers:

Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de médicaments antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut entraîner une augmentation de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble être plus susceptible de survenir au cours des premières semaines de traitement combiné et chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Baclofène

Effet antihypertenseur accru. Surveiller la pression artérielle et adapter le dosage antihypertenseur si nécessaire.

Diurétiques épargneurs non potassiques

Les patients sous diurétiques, et en particulier ceux dont le volume et / ou l’appauvrissement en sel sont épuisés, peuvent présenter une réduction excessive de la pression artérielle après le début du traitement par un inhibiteur de l’ECA. La possibilité d’effets hypotenseurs peut être réduite par l’arrêt du diurétique, en augmentant le volume ou l’apport en sel avant d’initier un traitement avec des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétique antérieur peut avoir entraîné une déplétion saline / volémique, le diurétique doit être arrêté avant de commencer l’IEC, auquel cas un diurétique non épargneur de potassium peut être réintroduit ou l’inhibiteur de l’ECA doit être initié avec une faible dose et progressivement augmenté.

En cas d’insuffisance cardiaque congestive traitée avec un diurétique, l’inhibiteur de l’ECA doit être instauré à une dose très faible, éventuellement après réduction du dosage du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement par IEC.

Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone ou la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’inhibiteurs de l’ECA:

Dans le traitement des insuffisances cardiaques de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d’éjection <40%, et préalablement traités par des IEC et des diurétiques de l’anse, risque d’hyperkaliémie potentiellement mortelle, notamment en cas de non-respect des recommandations de prescription cette combinaison.

Avant de commencer l’association, vérifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Une surveillance étroite de la kaliémie et de la créatinémie est recommandée au cours du premier mois du traitement, une fois par semaine au début et une fois par mois par la suite.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’aspirine ≥ 3 g / jour

Lorsque les inhibiteurs de l’ECA sont administrés simultanément avec des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (par exemple l’acide acétylsalicylique à des schémas posologiques anti-inflammatoires, des inhibiteurs de COX-2 et des AINS non sélectifs), l’effet anti-hypertenseur peut être atténué. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’AINS peut entraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, notamment un risque d’insuffisance rénale aiguë et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale préexistante insuffisante. L’association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et il faut envisager de surveiller la fonction rénale au début du traitement et périodiquement par la suite.

Utilisation concomitante qui nécessite quelques soins:

Agents anti-hypertensifs et vasodilatateurs

L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs du perindopril. L’utilisation concomitante avec la nitroglycérine et d’autres nitrates, ou d’autres vasodilatateurs, peut réduire davantage la pression artérielle.

Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)

Le risque accru d’angio-œdème, dû à la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), a diminué l’activité de la gliptine chez les patients co-traités avec un inhibiteur de l’ECA.

Antidépresseurs tricycliques / Antipsychotiques / Anesthésiques

L’utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, d’antidépresseurs tricycliques et d’antipsychotiques avec des inhibiteurs de l’ECA peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets anti-hypertenseurs des inhibiteurs de l’ECA.

Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes incluant bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et hypotension) ont été signalées chez des patients sous traitement par l’or injectable (aurothiomalate de sodium) et un traitement concomitant par inhibiteur de l’ECA, y compris le perindopril.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’IEC n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. À moins qu’un traitement continu par inhibiteurs de l’ECA ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs, dont le profil de sécurité est établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA au cours des deuxième et troisième trimestres induit une foetotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à un inhibiteur de l’ECA à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie de la fonction rénale et du crâne. Les nourrissons dont les mères ont pris des inhibiteurs de l’ECA doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement maternel

Comme on ne dispose d’aucune information sur l’utilisation du périndopril erbumine pendant l’allaitement, Perindopril Erbumine n’est pas recommandé et il est préférable de recourir à d’autres traitements ayant des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement, surtout en allaitant un nouveau-né ou un prématuré.

La fertilité

Il n’y avait aucun effet sur la performance de reproduction ou la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le périndopril erbumine n’a pas d’influence directe sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, mais des réactions individuelles liées à l’hypotension peuvent survenir chez certains patients, en particulier au début du traitement ou en association avec un autre antihypertenseur. En conséquence, la capacité de conduire ou d’utiliser des machines peut être altérée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d’innocuité du périndopril est en accord avec le profil d’innocuité des inhibiteurs de l’ECA:

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques et observés avec périndopril sont: vertiges, céphalées, paresthésie, vertiges, troubles visuels, acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dysgueusie, dyspepsie, nausées, vomissements, prurit. , éruption cutanée, crampes musculaires et asthénie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques et / ou postcommercialisation avec le périndopril et classés selon la fréquence suivante:

Très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); rare (≥1 / 10000 à <1/1000); très rare (<1/10000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

éosinophilie *

Très rare:

Diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite, thrombocytopénie, leucopénie / neutropénie et cas d’agranulocytose, pancytopénie

Chez les patients présentant une déficience congénitale en G-6PDH, de très rares cas d’anémie hémolytique ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare:

hypoglycémie * (voir rubriques 4.4 et 4.5), hyperkaliémie, * réversible à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4), hyponatrémie *

Troubles psychiatriques

Rare:

humeur ou troubles du sommeil.

Troubles du système nerveux

Commun:

maux de tête, vertiges, vertiges, paresthaesia.

Rare:

somnolence *, syncope *

Très rare:

confusion.

Troubles oculaires

Commun:

perturbation de la vision.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun:

acouphène.

Troubles cardiaques

Rare:

palpitations *, tachycardie *

Très rare:

arythmie, angine de poitrine (voir rubrique 4.4) et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Troubles vasculaires

Commun:

hypotension (et effets liés à l’hypotension).

Rare:

vascularite *

Très rare:

accident vasculaire cérébral, possiblement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

toux, dyspnée.

Rare:

bronchospasme.

Très rare:

pneumonie éosinophilique, rhinite.

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée, constipation.

Rare:

bouche sèche

Très rare:

pancréatite

Troubles hépato-biliaires

Très rare:

hépatite, cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

éruption cutanée, prurit.

Rare:

angioedème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et / ou du larynx, de l’urticaire (voir rubrique 4.4), des réactions de photosensibilité *, de la pemphigoïde *, de l’hyperhidrose

Rare:

aggravation du psoriasis

Très rare:

l’érythème multiforme.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

crampes musculaires.

Rare:

arthralgie *, myalgie *

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

insuffisance rénale.

Très rare:

insuffisance rénale aiguë.

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

asthénie.

Rare:

douleur thoracique *, malaise *, œdème périphérique *, pyrexie *

Enquêtes

Rare:

l’urée sanguine a augmenté *, la créatinine sanguine a augmenté *

Rare:

augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation des enzymes hépatiques

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Rare:

tomber*

* Fréquence calculée à partir des essais cliniques pour les événements indésirables détectés à partir du signalement spontané.

Essais cliniques

Au cours de la période randomisée de l’étude EUROPA, seuls les événements indésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté des effets indésirables graves: 16 (0,3%) des 6122 patients traités par périndopril et 12 (0,2%) des 6107 patients sous placebo. Chez les patients traités par périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un angiœdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque subit chez 1 patient. Plus de patients se sont retirés pour la toux, l’hypotension ou une autre intolérance au perindopril qu’au placebo, 6,0% (n = 366) contre 2,1% (n = 129) respectivement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur Internet à l’adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Des données limitées sont disponibles pour le surdosage chez l’homme. Les symptômes associés au surdosage d’IEC peuvent inclure hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, vertiges, anxiété et toux.

Le traitement recommandé du surdosage consiste en une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%). Si une hypotension survient, le patient doit être placé en position de choc. Si possible, un traitement par perfusion d’angiotensine II et / ou par catécholamines intraveineuses peut également être envisagé. Le périndopril peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). La thérapie par pacemaker est indiquée pour la bradycardie résistante à la thérapie. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrations de créatinine doivent être surveillés en permanence.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur de l’ECA, simple, code ATC: C09A A04

Mécanisme d’action

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l’angiotensine, ACE). L’enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I dans le vasoconstricteur angiotensine II ainsi que la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L’inhibition de l’ECA entraîne une réduction de l’angiotensine II dans le plasma, ce qui entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique (par inhibition de la rétroaction négative de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ACE inactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA entraîne également une augmentation de l’activité des systèmes de kallikréine-kinine circulants et locaux (et donc également l’activation du système prostaglandine). Il est possible que ce mécanisme contribue à l’action hypotensive des inhibiteurs de l’ECA et soit partiellement responsable de certains de leurs effets secondaires (p. Ex. Toux).

Le périndopril agit à travers son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne montrent aucune inhibition de l’activité de l’ACE in vitro .

Efficacité clinique et sécurité

Double blocus des données des essais cliniques du système réninangiotensinaldosterone (RAAS)

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé.

Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hypertension

Le périndopril est actif dans toutes les catégories d’hypertension: légère, modérée, sévère; une réduction des pressions sanguines systoliques et diastoliques en position couchée et debout est observée.

Le périndopril réduit la résistance vasculaire périphérique, entraînant une réduction de la pression artérielle. En conséquence, le flux sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le flux sanguin rénal augmente en règle générale, tandis que le débit de filtration glomérulaire (GFR) est généralement inchangé.

L’activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une dose unique et est maintenue pendant au moins 24 heures: les effets résiduels sont d’environ 87 à 100% des effets de pic.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation est réalisée dans un mois et persiste sans apparition de tachyphylaxie.

L’arrêt du traitement n’entraîne pas d’effet rebond.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, il a été confirmé que le perindopril présentait des propriétés vasodilatatrices. Il améliore l’élasticité des artères et diminue le rapport lumière / lumière des petites artères.

Une thérapie d’appoint avec un diurétique thiazidique produit un type additif de synergie. La combinaison d’un inhibiteur de l’ECA et d’un thiazide diminue également le risque d’hypokaliémie induite par le traitement diurétique.

Arrêt cardiaque

Perindopril Erbumine réduit le travail cardiaque en diminuant la précharge et la post-charge.

Des études chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque ont démontré:

– Diminution des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droite,

– Réduction de la résistance vasculaire périphérique totale,

– Augmentation du débit cardiaque et amélioration de l’index cardiaque.

Dans des études comparatives, la première administration de 2 mg de périndopril à des patients atteints d’insuffisance cardiaque légère à modérée n’a pas été associée à une réduction significative de la pression artérielle par rapport au placebo.

Les patients atteints de maladie coronarienne stable

L’étude EUROPA était un essai clinique multicentrique, international, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, d’une durée de 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés à 8 mg de périndopril (n = 6110) ou un placebo (n = 6108).

La population de l’essai présentait des signes de coronaropathie sans signe clinique de défaillance cardiaque. Dans l’ensemble, 90% des patients avaient déjà eu un infarctus du myocarde et / ou une revascularisation coronaire antérieure. La plupart des patients ont reçu le médicament à l’étude en plus du traitement conventionnel, y compris les inhibiteurs plaquettaires, les agents hypolipidémiants et les bêta-bloquants.

Le critère d’efficacité principal était le composite de mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel et / ou d’arrêt cardiaque avec réanimation réussie. Le traitement par 8 mg de périndopril une fois par jour a entraîné une réduction absolue significative du critère d’évaluation principal de 1,9% (réduction du risque relatif de 20%, IC à 95% [9,4; 28,6] – p <0,001).

Chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et / ou de revascularisation, une réduction absolue de 2,2% correspondant à un RRR de 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] – p <0,001) a été observée par rapport au placebo. .

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du perindopril chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Dans une étude clinique ouverte et non comparative chez 62 enfants hypertendus âgés de 2 à 15 ans avec un taux de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m 2 , les patients ont reçu du perindopril avec une dose moyenne de 0,07 mg / kg. La dose a été individualisée en fonction du profil du patient et de la réponse de la pression artérielle jusqu’à une dose maximale de 0,135 mg / kg / jour.

Cinquante-neuf patients ont terminé la période de trois mois, et 36 patients ont complété la période de prolongation de l’étude, c’est-à-dire ont été suivis au moins 24 mois (durée moyenne de l’étude: 44 mois).

La pression artérielle systolique et diastolique est restée stable de l’inclusion à la dernière évaluation chez les patients précédemment traités par d’autres traitements antihypertenseurs, et a diminué chez les patients naïfs.

Plus de 75% des enfants avaient une tension artérielle systolique et diastolique inférieure au 95e centile lors de leur dernière évaluation.

L’innocuité était conforme au profil d’innocuité connu du perindopril.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et la concentration maximale est atteinte en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est égale à 1 heure.

Le périndopril est un pro-médicament. Vingt-sept pour cent de la dose de perindopril administrée atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit cinq métabolites, tous inactifs. La concentration plasmatique maximale du périndoprilate est atteinte en 3 à 4 heures.

Comme l’ingestion de nourriture diminue la conversion en périndoprilate, d’où sa biodisponibilité, perindopril erbumine doit être administré par voie orale en une seule dose quotidienne le matin avant un repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.

Distribution

Le volume de distribution est d’environ 0,2 l / kg pour le périndoprilate non lié. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais dépend de la concentration.

Élimination

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction non liée est d’environ 17 heures, ce qui entraîne un état d’équilibre dans les 4 jours.

Populations spéciales

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez les personnes âgées, ainsi que chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ou rénale. Ajustement de la posologie en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de déficience (clairance de la créatinine).

L’autorisation de dialyse de perindoprilat est égale à 70 ml / min.

La cinétique du périndopril est modifiée chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de perindoprilate formée n’est pas réduite et aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité chronique par voie orale (rats et singes), l’organe cible est le rein, avec des lésions réversibles.

Aucune mutagénicité n’a été observée dans des études in vitro ou in vivo .

Des études de toxicologie de la reproduction (rats, souris, lapins et singes) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été démontré que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine induisent des effets nocifs sur le développement fœtal tardif, entraînant la mort du fœtus et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: augmentation des lésions rénales et postnatales. . La fertilité n’était pas altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune cancérogénicité n’a été observée lors d’études à long terme chez le rat et la souris.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose, microcristalline,

Hydrogénocarbonate de sodium,

Lactose anhydre,

Silice colloïdale hydrophobe

Stéarate de magnésium

Lac d’aluminium de chlorophylline de sodium et de cuivre (E141)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blisters Al / OPA / PVC-Al.

Conditionnements: 14, 30, 60, 90, 100 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Génériques [UK] Limited t / a Mylan

Station Fermer

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/1349

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

28/02/2012

10. Date de révision du texte

03/2017