Perindopril / amlodipine 8 mg / 10 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Perindopril / Amlodipine 8 mg / 10 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 8 mg de périndopril tert-butylamine (équivalent à 6,68 mg de périndopril) et 10 mg d’amlodipine (sous forme de bésilate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Comprimés blancs à presque blancs, ronds, biconvexes avec des bords biseautés et une rainure sur un côté. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le périndopril / amlodipine est indiqué comme traitement de substitution pour le traitement de l’hypertension essentielle et / ou de la coronaropathie stable, chez les patients déjà traités par périndopril et amlodipine administrés simultanément à la même dose.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La combinaison à dose fixe ne convient pas au traitement initial.

Si le changement de dosage est nécessaire, il doit être effectué par titrage individuel des ingrédients de l’association libre.

Patients atteints d’insuffisance rénale et de personnes âgées (voir rubriques 4.4 et 5.2)

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez les personnes âgées et chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Par conséquent, le suivi médical habituel inclura une surveillance fréquente de la créatinine et du potassium.

Perindopril / Amlodipine peut être administré chez les patients avec Clcr ≥ 60 ml / min, et ne convient pas aux patients avec Clcr <60 ml / min. Chez ces patients, une titration de dose individuelle avec les monocomposants est recommandée.

Les changements dans les concentrations plasmatiques d’amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d’insuffisance rénale.

Patients atteints d’insuffisance hépatique: voir rubriques 4.4 et 5.2

Une posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a pas été établie. Par conséquent, Perindopril / Amlodipine doit être administré avec prudence.

Population pédiatrique

Le périndopril / amlodipine ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car l’efficacité et la tolérabilité du périndopril seul ou en association avec l’amlodipine n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents.

Méthode d’administration

Voie orale.

Un comprimé par jour en une seule prise, de préférence à prendre le matin et avant un repas.

4.3 Contre-indications

Lié à périndopril

– Hypersensibilité au perindopril ou à tout autre inhibiteur de l’ECA.

– Antécédents d’angiœdème associé à un traitement antérieur par inhibiteur de l’ECA.

– Angioedème héréditaire ou idiopathique.

– Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Lié à l’amlodipine

– Hypotension sévère,

– Hypersensibilité à l’amlodipine ou à d’autres dihydropyridines,

– Choc, y compris choc cardiogénique,

– Obstruction de la voie de sortie du ventricule gauche (par exemple sténose aortique de haut grade),

– Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.

Lié à Perindopril / Amlodipine

Toutes les contre-indications liées à chaque monocomposant, énumérées ci-dessus, devraient également s’appliquer à l’association fixe Perindopril / Amlodipine.

– Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– L’utilisation concomitante de Perindopril / Amlodipine avec des produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1). ”

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Tous les avertissements relatifs à chaque monocomposant, énumérés ci-dessous, devraient également s’appliquer à l’association fixe Perindopril / Amlodipine.

Lié à périndopril

Avertissements spéciaux

Hypersensibilité / Angioedème:

Un œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et / ou du larynx a été rarement rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris le perindopril (voir rubrique 4.8). Cela peut se produire à tout moment pendant le traitement . Dans de tels cas, Perindopril / Amlodipine doit être rapidement arrêté et une surveillance appropriée doit être initiée et poursuivie jusqu’à la résolution complète des symptômes. Dans les cas où l’enflure était confinée au visage et aux lèvres, la maladie disparaissait généralement sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes. Un œdème de Quincke associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx susceptible de provoquer une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit être administré rapidement. Cela peut inclure l’administration d’adrénaline et / ou le maintien d’une voie aérienne. Le patient doit être sous surveillance médicale étroite jusqu’à ce que la résolution complète et soutenue des symptômes se soit produite.

Les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke non lié au traitement par inhibiteurs de l’ECA peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke lorsqu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA (voir rubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n’y avait pas d’angioedème facial antérieur et les taux de C-1 estérase étaient normaux. L’œdème de Quincke a été diagnostiqué par des procédures comprenant un scanner abdominal, une échographie ou une intervention chirurgicale et les symptômes ont été résolus après l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA.

L’angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous inhibiteurs de l’ECA présentant des douleurs abdominales (voir rubrique 4.8).

Réactions anaphylactoïdes au cours de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL):

Rarement, les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA au cours de l’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont eu des réactions anaphylactoïdes mortelles. Ces réactions ont été évitées en interrompant temporairement le traitement par un inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation:

Les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA au cours du traitement de désensibilisation (par exemple le venin d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les inhibiteurs de l’ECA ont été temporairement retenus, mais ils ont réapparu lors d’une reprise par inadvertance.

Neutropénie / Agranulocytose / Thrombocytopénie / Anémie:

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de complication, la neutropénie est rare. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une maladie vasculaire collagène, un traitement immunosuppresseur, un traitement par l’allopurinol ou le procaïnamide, ou une combinaison de ces facteurs de complication, en particulier en cas d’insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, une surveillance périodique du nombre de globules blancs est conseillée et les patients doivent être avisés de signaler tout signe d’infection (p. Ex. Mal de gorge, fièvre).

Grossesse

Les inhibiteurs de l’ECA ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. À moins qu’un traitement continu aux inhibiteurs de l’ECA ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocus du RAAS par l’utilisation combinée d’IEC, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Précautions d’emploi

Hypotension:

Les inhibiteurs de l’ECA peuvent causer une chute de la pression artérielle. Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus non compliqués et est plus fréquente chez les patients dont le volume a diminué, par exemple par traitement diurétique, restriction diététique, dialyse, diarrhée ou vomissements, ou présentant une hypertension rénine-dépendante sévère (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique, la pression artérielle, la fonction rénale et le potassium sérique doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Perindopril / Amlodipine. Des considérations similaires s’appliquent aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%). Une réponse hypotensive transitoire n’est pas une contre-indication à d’autres doses, qui peuvent généralement être administrées sans difficulté une fois que la pression sanguine a augmenté après l’expansion volémique.

Sténose valvulaire aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique:

Comme avec les autres inhibiteurs de l’ECA, le périndopril doit être administré avec prudence aux patients présentant une sténose de la valvule mitrale et une obstruction à la sortie du ventricule gauche, comme une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Impairement rénal:

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml / min), il est recommandé de titrer la dose individuelle avec les monocomposants (voir rubrique 4.2).

La surveillance systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.8).

Chez certains patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou une sténose de l’artère à un rein solitaire, traités par des inhibiteurs de l’ECA, des augmentations de l’urémie et de la créatinine sérique, habituellement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observées. Cela est particulièrement probable chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Si l’hypertension rénovasculaire est également présente, il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale. Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale préexistante apparente ont développé des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique, habituellement mineures et transitoires, en particulier lorsque le périndopril a été administré en concomitance avec un diurétique. Cela est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.

Défaillance hépatique:

Rarement, les inhibiteurs de l’ECA ont été associés à un syndrome qui commence par un ictère cholestatique et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA qui développent un ictère ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent interrompre l’IEC et bénéficier d’un suivi médical approprié (voir rubrique 4.8).

Différences ethniques

Les inhibiteurs de l’ECA provoquent un taux plus élevé d’angio-œdème chez les patients noirs que chez les patients non-noirs.

Comme avec d’autres inhibiteurs de l’ECA, le perindopril peut être moins efficace pour abaisser la tension artérielle chez les Noirs que chez les non-Noirs, peut-être en raison d’une prévalence plus élevée d’états rénaux bas dans la population hypertendue noire.

La toux:

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA. De manière caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît après l’arrêt du traitement. La toux induite par un inhibiteur de l’ECA doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie / anesthésie:

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou lors d’une anesthésie avec des agents qui produisent une hypotension, Perindopril / Amlodipine peut bloquer la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant la chirurgie. Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par l’expansion volumique.

Hyperkaliémie:

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris le perindopril. Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie incluent les insuffisants rénaux, l’aggravation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète sucré, les événements intercurrents, en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique et l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l’amiloride), les suppléments de potassium ou les succédanés de sel contenant du potassium; ou les patients prenant d’autres médicaments associés à des augmentations de potassium sérique (par exemple l’héparine). L’utilisation de suppléments de potassium, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner une augmentation significative du potassium sérique. L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante de perindopril et de l’un des agents mentionnés ci-dessus est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec une surveillance fréquente de la kaliémie (voir rubrique 4.5).

Patients diabétiques:

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou l’insuline, le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur de l’ECA (voir rubrique 4.5).

Lié à l’amlodipine:

Précautions d’emploi

Patients atteints d’insuffisance hépatique:

Comme avec tous les antagonistes du calcium, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le médicament doit donc être administré avec prudence chez ces patients et avec une surveillance étroite des enzymes hépatiques.

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque:

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avec prudence.

Dans une étude à long terme contrôlée contre placebo de l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque NYHA III et IV d’étiologie non hématopoïétique, l’amlodipine a été associée à une augmentation des cas d’œdème pulmonaire malgré l’absence d’augmentation de l’incidence de l’insuffisance cardiaque. section 5.1).

Lié à Perindopril / Amlodipine

Précautions d’emploi

Interactions

L’utilisation concomitante de Perindopril / Amlodipine avec du lithium, des diurétiques épargneurs de potassium ou des compléments potassiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Lié à périndopril

Utilisation concomitante non recommandée:

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Diurétiques d’épargne potassique, suppléments de potassium ou substituts de sel contenant du potassium:

Bien que le potassium sérique demeure habituellement dans les limites normales, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent conduire à des augmentations significatives de potassium sérique. Par conséquent, l’association de périndopril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si l’utilisation concomitante est indiquée en raison d’hypokaliémie démontrée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec une surveillance fréquente de la kaliémie.

Lithium:

Des augmentations réversibles des concentrations et de la toxicité du lithium sérique (neurotoxicité grave) ont été signalées lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA. La combinaison de perindopril avec du lithium n’est pas recommandée. Si la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée (voir rubrique 4.4).

Estramustine:

Risque d’augmentation des effets indésirables tels que l’œdème angioneurotique (œdème de Quincke).

Utilisation concomitante qui nécessite des soins particuliers:

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide acétylsalicylique3 g / jour:

Lorsque les inhibiteurs de l’ECA sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. Ex. L’acide acétylsalicylique à des schémas posologiques anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs), l’effet antihypertenseur peut être atténué. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’AINS peut entraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, y compris une possible insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale préexistante médiocre. L’association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et il faut envisager de surveiller la fonction rénale après l’instauration du traitement concomitant, et périodiquement par la suite.

Antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants sulfonamides):

L’utilisation d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine peut augmenter l’effet hypoglycémique chez les diabétiques recevant un traitement par l’insuline ou par des sulfamides hypoglycémiants. L’apparition d’épisodes hypoglycémiques est très rare (il y a probablement une amélioration de la tolérance au glucose avec une réduction des besoins en insuline).

Utilisation concomitante à prendre en considération:

Diurétiques:

Les patients sous diurétiques, et en particulier ceux dont le volume et / ou l’appauvrissement en sel sont épuisés, peuvent présenter une réduction excessive de la pression artérielle après le début du traitement par un inhibiteur de l’ECA. La possibilité d’effets hypotenseurs peut être réduite par l’arrêt du diurétique, en augmentant le volume ou l’apport en sel avant d’initier un traitement avec des doses faibles et progressives de périndopril.

Sympathomimétiques:

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l’ECA.

Or:

Des réactions nitritoïdes (symptômes incluant bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et hypotension) ont été signalées chez des patients sous traitement par l’or injectable (aurothiomalate de sodium) et un traitement concomitant par inhibiteur de l’ECA, y compris le perindopril.

Lié à l’amlodipine

Utilisation concomitante qui nécessite des soins particuliers:

Inhibiteurs du CYP3A4:

En cas d’utilisation concomitante avec l’inhibiteur du CYP3A4, l’érythromycine chez les patients jeunes et le diltiazem chez les patients âgés respectivement, la concentration plasmatique d’amlodipine a augmenté respectivement de 22% et 50%. Cependant, la pertinence clinique de cette découverte est incertaine. Il ne peut être exclu que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (c.-à-d. Le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir) puissent augmenter les concentrations plasmatiques d’amlodipine dans une plus grande mesure que le diltiazem. L’amlodipine doit être utilisée avec précaution en association avec les inhibiteurs du CYP3A4. Cependant, aucun événement indésirable attribuable à une telle interaction n’a été signalé.

Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, Hypericum perforatum, anticonvulsivants, par exemple carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone):

L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique d’amlodipine en raison d’une augmentation du métabolisme hépatique de l’amlodipine par ces inducteurs. L’amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les inducteurs du CYP3A4 et la posologie de l’amlodipine pourrait être adaptée si nécessaire.

Utilisation concomitante à prendre en considération:

Bêta-bloquants utilisés dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol):

Risque d’hypotension, de faiblesse cardiaque chez les insuffisants cardiaques cardiaques, qu’ils soient latents ou incontrôlés (ajout d’un effet inotrope négatif). De plus, le bêta-bloquant peut minimiser le réflexe sympathique en cas de répercussion hémodynamique excessive.

D’autres combinaisons:

En monothérapie, l’amlodipine a été administrée en toute sécurité avec des diurétiques thiazidiques, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’ECA, des nitrates à action prolongée, la nitroglycérine sublinguale, la digoxine, la warfarine, l’atorvastatine, le sildénafil, des médicaments antiacides (hydroxyde d’aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone). , les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antibiotiques et les médicaments hypoglycémiants oraux.

En effet, des études spécifiques menées avec certains médicaments n’ont montré aucune influence sur l’amlodipine:

– L’administration concomitante d’amlodipine et de cimétidine n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’amlodipine.

– lorsque le sildénafil et l’amlodipine sont associés, chacun exerce son propre effet hypotenseur.

– jus de pamplemousse: l’administration concomitante de 240 ml de jus de pamplemousse et d’une dose orale unique de 10 mg d’amlodipine chez 20 volontaires sains n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’amlodipine.

De plus, des études spécifiques menées avec certains médicaments ont montré que l’amlodipine n’a aucune influence sur leurs paramètres pharmacocinétiques:

– atorvastatine: l’administration concomitante de doses multiples de 10 mg d’amlodipine et de 80 mg d’atorvastatine n’a entraîné aucun changement significatif des paramètres pharmacocinétiques à l’équilibre de l’atorvastatine.

– digoxine: l’administration concomitante d’amlodipine et de digoxine n’a pas modifié les taux sériques de digoxine ni la clairance rénale de la digoxine chez les volontaires sains.

– warfarine: chez des volontaires mâles heathy, la co-administration d’amlodipine n’a pas modifié de manière significative l’effet de warfarin sur le temps de réponse de prothrombin.

L’administration concomitante d’amlodipine et de warfarine n’a pas modifié le temps de réponse à la warfarine à la prothrombine.

– ciclosporine: Des études pharmacocinétiques avec la ciclosporine ont démontré que l’amlodipine n’altère pas significativement la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Utilisation concomitante qui nécessite des soins particuliers:

Baclofène. Potentialisation de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et de la fonction rénale, et ajustement de la posologie de l’antihypertenseur si nécessaire.

Utilisation concomitante à prendre en considération:

– Les antihypertenseurs (tels que les bêta-bloquants) et les vasodilatateurs:

– L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs du perindopril et de l’amlodipine.

– L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres nitrates ou d’autres vasodilatateurs peut réduire davantage la tension artérielle et doit donc être considérée avec prudence.

– Corticostéroïdes, tétracosactide: diminution de l’effet antihypertenseur (rétention de sel et d’eau due aux corticoïdes).

– Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine): augmentation de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque d’hypotension orthostatique.

– Amifostine: peut potentialiser l’effet antihypertenseur de l’amlodipine.

– Antidépresseurs tricycliques / antipsychotiques / anesthésiques: augmentation de l’effet antihypertenseur et augmentation du risque d’hypotension orthostatique.

4.6 Grossesse et allaitement

Compte tenu des effets des composants individuels dans ce produit de combinaison sur la grossesse et l’allaitement:

Perindopril / Amlodipine n’est pas recommandé pendant le premier trimestre de la grossesse. Perindopril / Amlodipine est contre-indiqué pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Perindopril / Amlodipine n’est pas recommandé pendant l’allaitement. Il convient donc de décider s’il convient d’arrêter l’allaitement ou d’interrompre Perindopril / Amlodipine en tenant compte de l’importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse:

Lié à périndopril

L’utilisation d’IEC n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. À moins qu’un traitement continu aux inhibiteurs de l’ECA ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant les deuxième et troisième trimestres induit une fœtotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l’ossification du crâne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir rubrique 5.3.) En cas d’exposition à un inhibiteur de l’ECA à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée. Les nourrissons dont les mères ont pris des inhibiteurs de l’ECA doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l’amlodipine

L’innocuité de l’amlodipine chez les femmes enceintes n’a pas été établie.

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent pas que l’amlodipine ou d’autres antagonistes des récepteurs du calcium ont un effet nocif sur la santé du fœtus. Cependant, il peut y avoir un risque d’accouchement prolongé. Lors d’études chez l’animal, une toxicité sur la reproduction a été observée à des doses élevées (voir rubrique 5.3).

L’utilisation pendant la grossesse est seulement recommandée quand il n’y a pas d’alternative plus sûre et quand la maladie elle-même comporte un plus grand risque pour la mère et le fœtus.

Allaitement maternel:

Lié à périndopril

Étant donné qu’aucune information n’est disponible sur l’utilisation du périndopril pendant l’allaitement, Perindopril / Amlodipine n’est pas recommandé et il est préférable d’administrer des traitements alternatifs avec des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement, surtout en allaitant un nouveau-né ou un prématuré.

Lié à l’amlodipine

On ignore si l’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. Des inhibiteurs similaires des canaux calciques du type dihydropyridine sont excrétés dans le lait maternel.

La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre / interrompre le traitement par l’amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par l’amlodipine pour la mère.

La fertilité:

Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité. Dans une étude chez le rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets de Perindopril / Amlodipine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de prendre en compte le fait que des vertiges ou de la fatigue peuvent parfois se produire.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du traitement par le périndopril ou l’amlodipine administrés séparément et classés selon la classification MedDRA par le système corporel et selon la fréquence suivante:

– Très commun (≥1 / 10)

– Commun (≥1 / 100 à <1/10)

– Peu fréquent (≥1 / 1,000 à <1/100)

– Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

– Très rare (<1/10 000)

– Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

MedDRA System Organ Class

Effets indésirables

La fréquence

Amlodipine

Perindopril

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie / neutropénie (voir rubrique 4.4)

Très rare

Très rare

Agranulocytose ou pancytopénie (voir rubrique 4.4)

Très rare

Thrombocytopénie (voir rubrique 4.4)

Très rare

Très rare

Anémie hémolytique chez les patients présentant une déficience congénitale en G-6PDH (voir rubrique 4.4)

Très rare

Diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite

Très rare

Troubles du système immunitaire

Réaction allergique: Urticaire

Très rare

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie

Très rare

Gain de poids

Rare

Diminution du poids

Rare

Hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Pas connu

Troubles psychiatriques

Insomnie

Rare

Des changements d’humeur

Rare

Rare

Perturbations de sommeil

Rare

Troubles du système nerveux

Somnolence

Commun

Vertiges

Commun

Commun

Mal de tête

Commun

Commun

Tremblement

Rare

Hypoesthaesia,

Paresthaesia

Rare

Rare

Commun

Hypertonie

Très rare

Neuropathie périphérique

Très rare

vertige

Commun

Confusion

Très rare

Troubles oculaires

Perturbations visuelles

Rare

Commun

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

Rare

Commun

Troubles cardiaques

Palpitations

Commun

Syncope

Rare

Douleur d’angine

Rare

Angine de poitrine

Très rare

Infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

Très rare

Très rare

Arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

Très rare

Très rare

Troubles vasculaires

Flushing

Commun

Hypotension (et effets liés à l’hypotension)

Rare

Commun

Accident vasculaire cérébral peut-être secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

Très rare

Vascularite

Très rare

Pas connu

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Rare

Commun

Rhinite

Rare

Très rare

La toux

Très rare

Commun

Bronchospasme

Rare

Pneumonie éosinophilique

Très rare

Problèmes gastro-intestinaux

Hyperplasie gingivale

Très rare

Douleurs abdominales, nausées

Commun

Commun

Vomissement

Rare

Commun

Dyspepsie

Rare

Commun

Habitudes intestinales modifiées

Rare

Bouche sèche

Rare

Rare

Dysgueusie

Commun

Goûter la perversion

Rare

Diarrhée, constipation

Commun

Pancréatite

Très rare

Très rare

Gastrite

Très rare

Troubles hépatobiliaires

Hépatite, ictère cholestatique

Très rare

Hépatite soit cytolitique, soit cholestatique (voir rubrique 4.4)

Très rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

L’œdème de Quincke

Très rare

Angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et / ou du larynx (voir rubrique 4.4)

Rare

Erythème multiforme

Très rare

Très rare

Alopécie

Rare

Purpura

Rare

Décoloration de la peau

Rare

Transpiration accrue

Rare

Transpiration

Rare

Prurit

Rare

Commun

Téméraire

Rare

Commun

Syndrome de Stevens-Johnson

Très rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie, myalgie

Rare

Crampes musculaires

Rare

Commun

Mal au dos

Rare

Troubles rénaux et urinaires

Trouble de la miction, nycturie, augmentation de la fréquence urinaire

Rare

Insuffisance rénale

Rare

Insuffisance rénale aiguë

Très rare

Système reproducteur et troubles mammaires

Impuissance

Rare

Rare

Gynécomastie

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème, œdème périphérique

Commun

Fatigue

Commun

Douleur de poitrine

Rare

Asthénie

Rare

Commun

Douleur

Rare

Malaise

Rare

Enquêtes

Altérations des enzymes hépatiques: ALT, AST (principalement compatible avec cholestase)

Très rare

Élévation de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques

Rare

Augmentation de l’urémie sanguine et de la créatininémie, hyperkaliémie (voir rubrique 4.4)

Pas connu

Informations supplémentaires liées à l’amlodipine

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec des inhibiteurs calciques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Il n’y a aucune information sur le surdosage avec Perindopril / Amlodipine dans les humains.

Pour l’amlodipine, l’expérience avec un surdosage intentionnel chez l’homme est limitée. Un surdosage important pourrait entraîner une vasodilatation périphérique excessive suivie d’une hypotension systémique marquée et probablement prolongée. Toute hypotension due à un surdosage d’amlodipine nécessite une surveillance en unité de soins intensifs cardiologiques. Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium intraveineux peut être bénéfique pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

L’amlodipine n’est pas dialysable.

Pour le périndopril, des données limitées sont disponibles pour le surdosage chez l’homme. Les symptômes associés au surdosage d’inhibiteurs de l’ECA peuvent inclure hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux.

Le traitement recommandé du surdosage est une perfusion intraveineuse d’une solution saline normale. Si une hypotension survient, le patient doit être placé en position de choc. Si possible, un traitement par perfusion d’angiotensine II et / ou par catécholamines intraveineuses peut également être envisagé. Le périndopril peut être éliminé de la circulation systémique par hémodialyse (voir rubrique 4.4). La thérapie par pacemaker est indiquée pour la bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrations de créatinine doivent être surveillés en permanence.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents agissant sur le système rénine-angiotensine, inhibiteurs de l’ECA et inhibiteurs calciques, code ATC: C09BB04.

Perindopril

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l’angiotensine ACE). L’enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I dans le vasoconstricteur angiotensine II ainsi que la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L’inhibition de l’ECA entraîne une réduction de l’angiotensine II dans le plasma, ce qui entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique (par inhibition de la rétroaction négative de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ACE inactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA entraîne également une augmentation de l’activité des systèmes de kallikréine-kinine circulants et locaux (et donc également l’activation du système prostaglandine). Il est possible que ce mécanisme contribue à l’action hypotensive des inhibiteurs de l’ECA et soit partiellement responsable de certains de leurs effets secondaires (p. Ex. Toux).

Le périndopril agit à travers son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne montrent aucune inhibition de l’activité de l’ACE in vitro .

Hypertension:

Le périndopril est actif dans toutes les catégories d’hypertension: légère, modérée, sévère; une réduction des pressions sanguines systoliques et diastoliques en position couchée et debout est observée.

Le périndopril réduit la résistance vasculaire périphérique, entraînant une réduction de la pression artérielle. En conséquence, le flux sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le flux sanguin rénal augmente en règle générale, tandis que le débit de filtration glomérulaire (GFR) est généralement inchangé.

L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une dose unique et est maintenue pendant au moins 24 heures: les effets résiduels sont d’environ 87 à 100% des effets de pic.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation est réalisée dans un mois et persiste sans apparition de tachyphylaxie.

L’arrêt du traitement n’entraîne pas d’effet rebond.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, il a été confirmé que le perindopril présentait des propriétés vasodilatatrices. Il améliore l’élasticité des artères et diminue le rapport lumière / lumière des petites artères.

Les patients atteints de maladie coronarienne stable:

L’étude EUROPA était un essai clinique multicentrique, international, randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, d’une durée de 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés à 8 mg de perindopril tert-butylamine (équivalent à 10 mg de perindopril arginine) (n = 6110) ou un placebo (n = 6108).

La population de l’essai présentait des signes de coronaropathie sans signe clinique de défaillance cardiaque. Dans l’ensemble, 90% des patients avaient déjà eu un infarctus du myocarde et / ou une revascularisation coronaire antérieure. La plupart des patients ont reçu le médicament à l’étude en plus du traitement conventionnel, y compris les inhibiteurs plaquettaires, les agents hypolipidémiants et les bêta-bloquants.

Le principal critère d’efficacité était la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non mortel et / ou l’arrêt cardiaque avec réanimation réussie. Le traitement par 8 mg de périndopril tert-butylamine (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) une fois par jour a entraîné une réduction absolue significative du critère d’évaluation primaire de 1,9% (réduction du risque relatif de 20%, IC 95% [9,4; 28,6] – p <0,001).

Chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et / ou de revascularisation, une réduction absolue de 2,2% correspondant à un RRR de 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] – p <0,001) a été observée par rapport au placebo. .

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de la combinaison d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine

L’amlodipine est un antagoniste du calcium et inhibe l’afflux d’ions calcium dans le muscle lisse cardiaque et vasculaire. Le mécanisme de l’action antihypertensive est dû à un effet relaxant direct sur le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine soulage l’angine n’a pas été entièrement compris mais est déterminé par les deux actions suivantes:

1. L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et réduit ainsi la résistance périphérique totale (post-charge) contre laquelle le coeur travaille. Ce déchargement du cœur réduit la consommation d’énergie myocardique et les besoins en oxygène.

2. Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablement une dilatation des artères coronaires principales et des artérioles coronaires. Cette dilatation augmente l’apport d’oxygène au myocarde chez les patients atteints d’une crise d’angine de Prinzmetal.

Chez les patients hypertendus, une administration quotidienne unique permet des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle (en décubitus dorsal et debout) tout au long de l’intervalle de 24 heures.

Chez les patients souffrant d’angine de poitrine, l’administration d’amlodipine une fois par jour augmente le temps total d’exercice, le délai avant l’apparition de l’angine de poitrine et le délai d’apparition d’une dépression du segment ST de 1 mm. Amlodipine diminue à la fois la fréquence d’attaque d’angine et la consommation de comprimés de glycéryle trinitrate.

L’amlodipine n’a été associée à aucun effet métabolique indésirable ou modification des lipides plasmatiques et convient à l’utilisation chez les patients souffrant d’asthme, de diabète et de goutte.

Le traitement antihypertenseur et hypolipidémiant pour prévenir les crises cardiaques (ALLHAT) a été réalisé pour comparer les thérapies plus récentes (amlodipine ou inhibiteur de l’ECA en première ligne) à celles du diurétique thiazidique, dans l’hypertension légère à modérée. Il n’y avait pas de différence significative dans les résultats cardiovasculaires entre la thérapie à base d’amlodipine et la thérapie à base de diurétique thiazidique.

Population pédiatrique

Dans une étude portant sur 268 enfants âgés de 6 à 17 ans présentant une hypertension principalement secondaire, la comparaison d’une dose de 2,5 mg et de 5,0 mg d’amlodipine avec un placebo a montré que les deux doses réduisaient significativement la pression artérielle systolique par rapport au placebo. La différence entre les deux doses n’était pas statistiquement significative.

Les effets à long terme de l’amlodipine sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés. L’efficacité à long terme de l’amlodipine sur le traitement dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires à l’âge adulte n’a également pas été établie.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La vitesse et l’étendue de l’absorption du perindopril et de l’amlodipine par Perindopril / Amlodipine ne sont pas significativement différentes, respectivement, de la vitesse et de l’étendue de l’absorption du périndopril et de l’amlodipine à partir des formulations individuelles de comprimés.

Perindopril

Après administration orale, l’absorption du périndopril est rapide et la concentration maximale est atteinte en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est égale à 1 heure.

Le périndopril est un promédicament. Vingt-sept pour cent de la dose de perindopril administrée atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit cinq métabolites, tous inactifs. La concentration plasmatique maximale du périndoprilate est atteinte en 3 à 4 heures.

Comme l’ingestion de nourriture réduit la conversion en périndoprilate, d’où sa biodisponibilité, le perindopril doit être administré par voie orale en une seule dose quotidienne le matin avant un repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.

Le volume de distribution est d’environ 0,2 l / kg pour le périndoprilate non lié. La liaison protéinique du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais dépend de la concentration. Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale de la fraction non liée est d’environ 17 heures, ce qui entraîne un état d’équilibre dans les 4 jours.

L’élimination du perindoprilate est diminuée chez les personnes âgées, ainsi que chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ou rénale (voir rubrique 4.2). Par conséquent, le suivi médical habituel inclura une surveillance fréquente de la créatinine et du potassium.

L’autorisation de dialyse de perindoprilat est égale à 70 ml / min.

La cinétique du périndopril est modifiée chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de perindoprilate formée n’est pas réduite et aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Amlodipine

Après l’administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine est bien absorbée avec des concentrations sanguines maximales entre 6 et 12 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80%. Le volume de distribution est d’environ 21 l / kg. Sa biodisponibilité n’est pas influencée par la nourriture. Des études in vitro ont montré qu’environ 97,5% de l’amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques.

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35 à 50 heures et est compatible avec une administration quotidienne unique.

L’amlodipine est largement métabolisée par le foie en métabolites inactifs. Environ 60% de la dose administrée est excrétée dans l’urine, 10% sous forme inchangée d’amlodipine.

Utilisation chez les personnes âgées: le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales d’amlodipine est similaire chez les sujets âgés et les plus jeunes. La clairance de l’amlodipine tend à être diminuée, ce qui entraîne une augmentation de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients âgés. Le schéma posologique recommandé pour les personnes âgées est le même, bien que l’augmentation de la dose devrait se faire avec prudence.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale: voir rubrique 4.2.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique: Comme tous les antagonistes du calcium, la demi-vie de l’amlodipine est prolongée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

Une étude PK populationnelle a été réalisée chez 74 enfants hypertendus âgés de 12 mois à 17 ans (avec 34 patients âgés de 6 à 12 ans et 28 patients âgés de 13 à 17 ans) traités par amlodipine entre 1,25 et 20 mg une ou deux fois par jour. Chez les enfants de 6 à 12 ans et chez les adolescents de 13 à 17 ans, la clairance orale typique (CL / F) était respectivement de 22,5 et 27,4 L / h chez les hommes et de 16,4 et 21,3 L / h chez les femmes. Une grande variabilité de l’exposition entre les individus a été observée. Les données rapportées chez les enfants de moins de 6 ans sont limitées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Perindopril

Dans les études de toxicité chronique par voie orale (rats et singes), l’organe cible est le rein, avec des lésions réversibles.

Aucune mutagénicité n’a été observée dans des études in vitro ou in vivo .

Des études de toxicologie de la reproduction (rats, souris, lapins et singes) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine induisent des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, entraînant la mort du fœtus et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et postnatale ont été observées.

Aucune cancérogénicité n’a été observée lors d’études à long terme chez le rat et la souris.

Amlodipine

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Les rats et les souris traités à l’amlodipine dans l’alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour fournir des doses quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg / kg / jour, n’ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose la plus élevée (chez la souris, semblable à celle des rats et deux fois * la dose clinique maximale recommandée de 10 mg en mg / m 2 ) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais non chez le rat.

Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament au niveau du gène ou du chromosome.

Des études de reproduction ont montré que les antagonistes du calcium induisent des effets embryotoxiques et / ou tératogènes chez plusieurs espèces, principalement sous forme de malformations squelettiques distales.

Il n’y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités avec l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles 14 jours avant l’accouplement) à des doses allant jusqu’à 10 mg / kg / jour (8 fois * la dose maximale recommandée chez l’humain de 10 mg / m 2 base). Dans une autre étude sur des rats mâles traités avec de l’amlodipine besilate pendant 30 jours à une dose comparable à la dose humaine en mg / kg, on a observé une diminution de l’hormone folliculostimulante et de la testostérone ainsi qu’une diminution de la densité des spermatozoïdes. nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Des études de reproduction chez le rat et la souris ont montré une date d’accouchement retardée, une durée de travail prolongée et une diminution de la survie des petits à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée pour l’homme en mg / kg.

* Basé sur le poids du patient de 50 kg

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hydrogénocarbonate de sodium

Cellulose microcristalline (E460)

Amidon de maïs prégélatinisé

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium (E572)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister (feuille OPA / Al / PVC // Al): 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés, dans une boîte en carton.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

KRKA, jd, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 01656/0117

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

22/07/2011

10. Date de révision du texte

15/06/2015