Pénicillamine 250 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Pénicillamine 250 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 250 mg de pénicillamine.

Excipient aux effets connus: Chaque comprimé contient 96 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Un comprimé pelliculé blanc, rond, blanc, biconvexe, portant l’inscription «PC 250» gravée sur une face et portant l’inscription «G» à l’envers.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

1. Polyarthrite rhumatoïde active sévère, y compris les formes juvéniles.

2. La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) chez les adultes et les enfants (0 à 18 ans).

3. Cystinurie – dissolution et prévention des calculs de cystine chez les adultes et les enfants (de 0 à 18 ans).

4. Empoisonnement au plomb chez les adultes et les enfants (0 à 18 ans).

5. L’hépatite chronique active chez les adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

a) La polyarthrite rhumatoïde

Adultes

Une dose quotidienne de 125 à 250 mg par jour est recommandée pour le premier mois, augmentant de la même quantité toutes les quatre à douze semaines jusqu’à la rémission. La dose d’entretien minimale pour obtenir la suppression des symptômes doit être utilisée et le traitement doit être interrompu si aucune amélioration ne se produit dans les 12 mois. L’amélioration peut ne pas se produire pendant quelques mois. La dose d’entretien habituelle est de 500 mg à 750 mg par jour. Cependant, jusqu’à 1500 mg par jour peuvent être nécessaires.

Une réduction de la dose d’entretien de 125 mg à 250 mg toutes les 12 semaines peut être tentée après une période de rémission continue de 6 mois.

Personnes âgées

La dose initiale ne doit pas dépasser 125 mg par jour pendant le premier mois, en augmentant par incréments similaires toutes les quatre à douze semaines jusqu’à ce que la dose d’entretien minimale pour supprimer les symptômes soit atteinte. La posologie quotidienne ne doit pas dépasser 1000 mg (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La dose d’entretien habituelle est de 15 à 20 mg / kg / jour. La dose initiale devrait être plus faible (2,5 à 5 mg / kg / jour) et augmentée toutes les quatre semaines sur une période de trois à six mois.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Le traitement par la pénicillamine doit être instauré à faible dose avec des intervalles d’augmentation de la dose d’au moins douze semaines. Une surveillance bimensuelle de la toxicité est obligatoire tout au long du traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

b) La maladie de Wilsons

Les patients doivent être maintenus dans un équilibre de cuivre négatif et la dose minimale de pénicillamine requise pour y parvenir doit être donnée.

Adultes

1500 mg à 2000 mg par jour en doses fractionnées. La réduction de dose peut être tentée quand la rémission se produit, diminuant à 750 mgs à 1000 mgs par jour. Il est recommandé qu’une dose de 2000 mg par jour ne soit pas prolongée pendant plus de 12 mois.

Personnes âgées

20 mg / kg / jour en doses fractionnées ajustant la dose minimale nécessaire pour contrôler la maladie.

Population pédiatrique

20 mg / kg / jour en deux ou trois doses fractionnées, administrées 1 heure avant les repas. Pour les enfants plus âgés (> 12 ans), la dose d’entretien habituelle est de 750 mg à 1000 mg par jour.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Des précautions supplémentaires doivent être prises pour surveiller les effets indésirables chez les patients atteints de la maladie de Wilson et l’insuffisance rénale.

c) Cystinurie

La dose efficace la plus faible doit être utilisée et ceci est déterminé par chromatographie quantitative des acides aminés sur l’urine.

(i) Dissolution des pierres de cystine

Adultes

1000 mg à 3000 mg par jour, en doses fractionnées. Les niveaux de cystine dans l’urine ne doivent pas dépasser 200 mg / litre.

(ii) Prévention des pierres de cystine

Adultes

500 mg à 1000 mg au coucher. Maintien d’un apport hydrique suffisant (pas moins de 3 litres / jour est important). Les niveaux de cystine dans l’urine ne doivent pas dépasser 300 mg / litre.

Personnes âgées

Utiliser la dose minimale pour maintenir les niveaux urinaires de cystine en dessous de 200 mg / litre.

Population pédiatrique

20 à 30 mg / kg / jour en deux ou trois doses fractionnées, administrées 1 heure avant les repas, ajustées pour maintenir le taux de cystine urinaire inférieur à 200 mg / litre.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Si une insuffisance rénale est présente au début du traitement, la dose initiale devrait être plus faible, mais il sera nécessaire de donner suffisamment de pénicillamine pour atteindre des niveaux de cystine dans l’urine ne dépassant pas 300 mg / litre. La dose d’entretien doit être révisée à des intervalles ne dépassant pas quatre semaines.

d) Empoisonnement au plomb

Adultes

1000 mg à 1500 mg par jour, en doses fractionnées jusqu’à ce que le plomb urinaire soit stabilisé à moins de 0,5 mg par jour.

Personnes âgées

20 mg / kg / jour en doses fractionnées jusqu’à ce que les concentrations de plomb dans l’urine soient stabilisées à moins de 0,5 mg par jour.

Population pédiatrique

La pénicillamine ne doit être utilisée que dans les cas où les concentrations sanguines de plomb sont <45 mcg / dL. Un total de 15 – 20 mg / kg / jour en 2 – 3 doses doit être utilisé.

e) Hépatite chronique active

Adultes

Pour le traitement d’entretien après que le processus de la maladie a été maîtrisé avec des corticostéroïdes. La dose initiale de 500 mg par jour en doses fractionnées doit être augmentée graduellement sur trois mois jusqu’à une dose d’entretien de 1250 mg par jour. Pendant cette période, la dose de corticostéroïdes devrait être éliminée progressivement. Tout au long du traitement, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués périodiquement pour évaluer l’état de la maladie.

Personnes âgées

Non recommandé.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la pénicillamine chez les enfants de moins de 18 ans atteints d’hépatite chronique active n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Pour l’administration orale.

La pénicillamine doit être prise à jeun au moins une demi-heure avant les repas chez les adultes et une heure avant les repas chez les patients pédiatriques ou à la retraite.

Comme le plus petit comprimé disponible est 125 mg, cela pourrait ne pas convenir aux très jeunes enfants.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Agranulocytose, anémie aplasique ou thrombocytopénie sévère due à la pénicillamine.

Lupus érythémateux.

Insuffisance rénale modérée ou sévère.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La numération globulaire et plaquettaire doit être effectuée et la fonction rénale doit être évaluée avant le traitement par la pénicillamine.

La surveillance de la numération sanguine et plaquettaire doit être effectuée à des intervalles appropriés, ainsi qu’une analyse d’urine pour la détection de l’hématurie et de la protéinurie (voir rubrique 4.8). L’analyse d’urine doit être effectuée chaque semaine d’abord, et après chaque augmentation de dose, puis mensuellement, bien que des intervalles plus longs puissent être adéquats pour la cystinurie et la maladie de Wilson. Une protéinurie croissante ou persistante peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Au cours des huit premières semaines de traitement, la numération globulaire complète doit être effectuée chaque semaine ou chaque quinzaine ainsi que dans la semaine suivant l’augmentation de la dose, sinon tous les mois par la suite. Dans la cystinurie ou la maladie de Wilson, des intervalles plus longs peuvent être adéquats.

Si les plaquettes tombent en dessous de 120 000 par mm 3 ou les globules blancs en dessous de 2 500 par mm 3 , ou si trois chutes consécutives sont notées dans les limites normales, l’arrêt du traitement doit être envisagé. Lorsque les comptes reviennent à la normale, le traitement peut être repris à un dosage réduit, mais doit être arrêté de façon permanente lors d’une récidive de leucopénie ou de thrombocytopénie. La pénicillamine peut potentialiser la suppression de la moelle osseuse causée par la clozapine.

Des précautions doivent être prises et le dosage modifié, si nécessaire, chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Une surveillance particulièrement attentive est nécessaire chez les personnes âgées, car une toxicité accrue a été observée dans cette population de patients indépendamment de la fonction rénale.

L’utilisation concomitante d’AINS et d’autres médicaments néphrotoxiques peut augmenter le risque d’atteinte rénale (voir rubrique 4.5).

La pénicillamine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont eu des réactions indésirables à l’or. Un traitement concomitant ou antérieur avec de l’or peut augmenter le risque d’effets secondaires avec un traitement à la pénicillamine. Par conséquent, la pénicillamine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant déjà eu des réactions indésirables à l’or et un traitement concomitant par l’or doit être évité (voir rubrique 4.5).

Si l’administration concomitante de fer, de digoxine ou d’antiacides par voie orale est indiquée, elle ne doit pas être administrée dans les deux heures suivant la prise de pénicillamine (voir rubrique 4.5).

Les antihistaminiques, la couverture stéroïdienne ou la réduction temporaire de la dose contrôlent les réactions urticariennes (voir rubrique 4.8).

Une perte réversible du goût peut survenir. Les suppléments minéraux pour surmonter cela ne sont pas recommandés (voir rubrique 4.8).

L’hématurie est rare, mais si elle se produit en l’absence de calculs rénaux ou d’autres causes connues, le traitement doit être arrêté immédiatement (voir rubrique 4.8).

Une éruption tardive, décrite comme une épidermolyse bulleuse acquise et une dermopathie à la pénicillamine, peut survenir après plusieurs mois ou plusieurs années de traitement. Cela peut nécessiter une réduction de la dose (voir rubrique 4.8).

L’élargissement du sein a été signalé comme une complication rare du traitement par la pénicillamine chez les femmes et les hommes (voir rubrique 4.8). Le danazol a été utilisé avec succès pour traiter l’hypertrophie mammaire qui ne régresse pas à l’arrêt du traitement.

L’utilisation d’ARMM, y compris la pénicillamine, a été associée au développement d’arthrite septique chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, bien que la polyarthrite rhumatoïde soit un prédicteur plus important du développement de l’arthrite septique que l’utilisation d’un ARMM (voir rubrique 4.8).

La détérioration des symptômes neurologiques de la maladie de Wilson (dystonie, rigidité, tremblement, dysarthrie) a été rapportée suite à l’introduction de pénicillamine chez les patients traités pour cette maladie. Ceci peut être une conséquence de la mobilisation et de la redistribution du cuivre du foie vers le cerveau (voir rubrique 4.8).

La pyridoxine par jour peut être administrée à long terme aux patients, en particulier s’ils suivent un régime restreint, car la pénicillamine augmente les besoins en cette vitamine (voir rubrique 4.5).

Ces comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Utilisation concomitante de fer ou d’antiacides: l’absorption concomitante de fer ou d’antiacides peut diminuer l’absorption orale de pénicillamine (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante de digoxine: l’administration concomitante de pénicillamine peut réduire l’absorption orale de la digoxine (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante d’AINS et d’autres médicaments néphrotoxiques peut augmenter le risque d’atteinte rénale (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante d’or: l’utilisation concomitante n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante de clozapine: la pénicillamine peut potentialiser les dyscrasies sanguines observées avec la clozapine (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante de zinc: l’absorption orale de pénicillamine peut être réduite par l’administration concomitante de zinc; l’absorption du zinc peut également être réduite par la pénicillamine.

La pyridoxine par jour peut être administrée à long terme aux patients, en particulier s’ils suivent un régime restreint, car la pénicillamine augmente les besoins en cette vitamine (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité de la pénicillamine pendant la grossesse n’a pas été établie (voir rubrique 5.3).

Maladie de Wilson : Il y a eu plusieurs cas de cutis laxa réversible chez des nourrissons nés de mères prenant de la pénicillamine pendant la grossesse. Bien qu’aucune étude contrôlée n’ait été menée sur l’utilisation de la pénicillamine pendant la grossesse, deux études rétrospectives ont rapporté l’administration réussie de 43 nouveau-nés normaux à 28 femmes recevant entre 500 mg et 2000 mg de pénicillamine par jour. Il existe également des rapports anecdotiques à la fois des anomalies congénitales et des résultats positifs chez les patients qui sont restés sous pénicillamine pendant la grossesse. Si le traitement par la pénicillamine doit être poursuivi après une analyse des risques et des avantages, il faut envisager de réduire la dose de pénicillamine à la dose efficace la plus faible.

Cystinurie : Alors que les nourrissons normaux ont été accouchés, il y a un rapport d’une grave anomalie du tissu conjonctif chez le nourrisson d’une mère qui a reçu 2000 mg de pénicillamine par jour pendant la grossesse. Chaque fois que cela est possible, la pénicillamine doit être conservée pendant la grossesse, mais si des calculs continuent à se former, il faut soupeser le bénéfice de la reprise du traitement contre le risque possible pour le fœtus.

Polyarthrite rhumatoïde ou hépatite chronique active : La pénicillamine ne doit pas être administrée aux patientes enceintes et le traitement doit être arrêté en cas de diagnostic ou de suspicion de grossesse, à moins que le médecin ne l’estime absolument indispensable.

Allaitement maternel

En raison du manque de données sur l’utilisation chez les patientes qui allaitent et de la possibilité que la pénicillamine soit transmise aux nouveau-nés par le lait maternel, la pénicillamine ne doit être utilisée que chez les patientes qui allaitent lorsque cela est considéré comme essentiel par le médecin.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun connu

4.8 Effets indésirables

Les plus communs de tous les effets secondaires sont la thrombocytopénie et la protéinurie.

La thrombocytopénie est fréquente. La réaction peut survenir à tout moment pendant le traitement et est généralement réversible.

La protéinurie survient chez jusqu’à 30% des patients et est partiellement liée à la dose (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables sont classés en fonction de la fréquence, la plus fréquente en premier, en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000) et non connues (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

L’incidence et la sévérité de certaines des réactions défavorables, notées ci-dessous, varient selon le dosage et la nature de la maladie sous traitement.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

Pas connu:

Thrombocytopénie

Neutropénie 8 , agranulocytose 1 , anémie aplasique 1 , anémie hémolytique, leucopénie.

Troubles du système immunitaire

Rare:

Les réactions allergiques, y compris l’hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu:

Anorexie 2 .

Troubles du système nerveux

Pas connu:

Perte de goût 4 .

Troubles vasculaires

Pas connu:

Hémorragie pulmonaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu:

Les conditions inflammatoires des voies respiratoires telles que la bronchiolite, la pneumonie, le syndrome des ongles jaunes.

Problèmes gastro-intestinaux

Rare:

Pas connu:

Ulcération de la bouche, stomatite.

Pancréatite, nausée 2 , vomissement.

Troubles hépatobiliaires

Pas connu:

Ictère cholestatique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Pas connu:

Alopécie, pseudoxanthome élastique, élastose perforante, laxité cutanée.

Éruptions cutanées 2 , réactions urticariennes 3 , dermatomyosite, pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse bulleuse acquise 6 , dermopathie à la pénicillamine 6 .

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu:

Lupus érythémateux induit par les médicaments, myasthénie, polymyosite, polyarthrite rhumatoïde.

Troubles rénaux et urinaires

Très commun:

Rare:

Pas connu:

Protéinurie.

Hématurie 5 .

Syndrome néphrotique, glomérulonéphrite, syndrome de Goodpasture.

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

Augmentation mammaire 7 .

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pas connu:

Fièvre 2 .

1. Des cas d’agranulocytose et d’anémie aplasique sont survenus.

2. Des nausées, une anorexie, de la fièvre et des éruptions cutanées peuvent survenir au début du traitement, en particulier lorsque des doses complètes sont administrées dès le début.

3. Les antihistaminiques, la couverture stéroïdienne ou la réduction temporaire de la dose contrôlent les réactions urticariennes (voir rubrique 4.4).

4. Une perte réversible de goût peut survenir. Des suppléments minéraux pour surmonter cela ne sont pas recommandés (voir rubrique 4.4).

5. L’ hématurie est rare, mais si elle se produit en l’absence de calculs rénaux ou d’autres causes connues, le traitement doit être arrêté immédiatement (voir rubrique 4.4).

6. Une éruption cutanée tardive, décrite comme une épidermolyse bulleuse acquise et une dermopathie à la pénicillamine, peut survenir après plusieurs mois ou plusieurs années de traitement (voir rubrique 4.4).

7. L’hypertrophie mammaire a été signalée comme une complication rare du traitement par la pénicillamine chez les femmes et les hommes (voir rubrique 4.4).

8. La réaction peut survenir à tout moment pendant le traitement et est généralement réversible (voir rubrique 4.4).

Le développement de l’arthrite septique chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été associé à l’utilisation d’ARMM, y compris la pénicillamine (voir rubrique 4.4).

Une détérioration des symptômes neurologiques de la maladie de Wilson (dystonie, rigidité, tremblement, dysarthrie) a été rapportée suite à l’introduction de pénicillamine chez des patients traités pour cette pathologie (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Aucun cas de réaction indésirable au surdosage à la pénicillamine n’a été signalé et aucun traitement spécial n’est recommandé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments antirhumatismaux, code ATC: M01CC01

1. La pénicillamine est utilisée pour traiter la polyarthrite rhumatoïde active sévère qui n’est pas suffisamment contrôlée par les AINS.

2. La pénicillamine est un agent chélatant qui facilite l’élimination de certains ions de métaux lourds, y compris le cuivre, le plomb et le mercure, en formant avec eux des complexes solubles stables qui sont facilement excrétés par le rein.

3. Il est utilisé dans le traitement de la maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire), en conjonction avec un régime pauvre en cuivre, pour favoriser l’excrétion du cuivre.

4. Il peut être utilisé pour traiter l’intoxication au plomb asymptomatique.

5. La pénicillamine est utilisée comme adjuvant de l’alimentation et de l’alcalinisation urinaire dans la prise en charge de la cystinurie. En réduisant les concentrations urinaires de cystine, la pénicillamine empêche la formation de calculs et favorise la dissolution progressive des calculs existants.

6. Désensibilisation. Si le médecin estime nécessaire de tenter de désensibiliser un patient en pénicillamine, il convient de noter que cette formulation ne convient pas à cette fin.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pénicillamine est un agent chélatant contenant un groupe thiol, absorbé de manière variable par le tractus gastro-intestinal. Le médicament subit une phase de distribution rapide, suivie d’une phase d’élimination plus lente.

La pénicillamine est fortement liée aux protéines plasmatiques. La plupart des pénicillamines sont liées à l’albumine, mais certaines sont liées aux α-globulines ou à la céruloplasmine.

La pénicillamine n’est pas largement métabolisée chez l’homme.

Environ 80% de la dose absorbée est excrétée rapidement dans l’urine, principalement sous forme de disulfures mixtes. Une partie de la dose est excrétée sous la forme d’un complexe de pénicillamine-cuivre et d’autres sous forme de dérivé S-méthyle.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il a été démontré que la pénicillamine est tératogène chez le rat lorsqu’elle est administrée à des doses plusieurs fois supérieures à celles recommandées pour l’usage humain.

Il n’y a pas de valeur DL50 connue pour la pénicillamine. Dans des études, certains rats sont morts après administration orale de 10 000 mg / kg, mais des injections intra-péritonéales d’une dose de 660 mg / kg n’ont causé aucun décès.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

La tablette contient:

Povidone

Lactose

Glycolate d’amidon sodique

Stéarate de magnésium

Le film-manteau contient:

Hydroxypropylméthylcellulose

Le dioxyde de titane

(E464)

(E171)

Polyéthylène glycol

Cire de carnauba

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans un endroit frais et sec à une température inférieure à 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés de pénicillamine sont disponibles dans des récipients en polypropylène avec des capuchons en polyéthylène (avec une garniture facultative en polyéthylène) 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 25, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120 , 168, 180, 250, 500 et 1000 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Génériques [UK] Limited t / a Mylan

Station Fermer

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/0186

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

4 décembre 1987/20 mai 1998

10. Date de révision du texte

Novembre 2016