Pecfent


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1. Nom du médicament

PecFent 100 microgrammes / spray spray nasal, solution

PecFent 400 microgrammes / spray spray nasal, solution

2. Composition qualitative et quantitative

PecFent 100 microgrammes / spray spray nasal, solution

Chaque ml de solution contient 1000 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

1 pulvérisation (100 microlitres) contient 100 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

Les bouteilles contiennent:

0,95 ml (950 microgrammes de fentanyl) – 2 flacons

ou

1,55 ml (1 550 microgrammes de fentanyl) – 8 vaporisateur

PecFent 400 microgrammes / spray spray nasal, solution

Chaque ml de solution contient 4 000 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

1 pulvérisation (100 microlitres) contient 400 microgrammes de fentanyl (sous forme de citrate)

Chaque bouteille contient 1,55 ml (6 200 microgrammes de fentanyl)

Excipients à effet connu :

Chaque spray contient 0,02 mg de propylparahydroxybenzoate (E216).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Spray nasal, solution (spray nasal)

Une solution aqueuse claire incolore à pratiquement transparente.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

PecFent est indiqué pour la prise en charge des accès douloureux paroxystiques (BTP) chez les adultes recevant déjà un traitement opioïde d’entretien pour des douleurs cancéreuses chroniques. La douleur percée est une exacerbation transitoire de la douleur qui survient sur un fond de douleur persistante autrement contrôlée.

Les patients recevant un traitement opioïde d’entretien sont ceux qui prennent au moins 60 mg de morphine orale par jour, au moins 25 microgrammes de fentanyl transdermique par heure, au moins 30 mg d’oxycodone par jour, au moins 8 mg d’hydromorphone par voie orale ou une dose équianalgésique de un autre opioïde pendant une semaine ou plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par et rester sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des opioïdes chez les patients cancéreux. Les médecins doivent garder à l’esprit le risque d’abus de fentanyl.

Posologie

PecFent doit être titré à une dose «efficace» qui fournit une analgésie adéquate et minimise les effets indésirables sans provoquer de réactions indésirables indues (ou intolérables), pour deux épisodes de BTP traités consécutivement. L’efficacité d’une dose donnée doit être évaluée sur la période de 30 minutes qui suit.

Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu’à ce qu’une dose efficace soit atteinte.

PecFent est disponible en deux dosages: 100 microgrammes / spray et 400 microgrammes / spray.

Une dose de PecFent peut inclure l’administration de 1 pulvérisation (doses de 100 microgrammes ou de 400 microgrammes) ou de 2 pulvérisations (doses de 200 microgrammes ou de 800 microgrammes) de la même concentration (100 microgrammes ou 400 microgrammes).

Les patients ne doivent pas utiliser plus de 4 doses par jour. Les patients doivent attendre au moins 4 heures après l’administration d’une dose avant de traiter un autre épisode de BTP avec PecFent.

PecFent peut délivrer des doses de 100, 200, 400 et 800 microgrammes comme suit:

Dose requise

(microgrammes)

Force du produit

(microgrammes)

Montant

100

100

Un spray administré dans une narine

200

100

Un spray administré dans chaque narine

400

400

Un spray administré dans une narine

800

400

Un spray administré dans chaque narine

Dose initiale

• La dose initiale de PecFent pour traiter les épisodes de BTP est toujours de 100 microgrammes (une pulvérisation), même chez les patients qui passent d’autres produits contenant du fentanyl à leur BTP.

• Les patients doivent attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre épisode de BTP avec PecFent.

Méthode de titrage

• Les patients doivent recevoir une dose initiale de titration d’une bouteille (2 pulvérisations ou 8 pulvérisations) de PecFent 100 microgrammes / pulvérisation.

• Les patients dont la dose initiale est de 100 microgrammes et qui ont besoin de titrer à une dose plus élevée en raison d’un manque d’effet peuvent être invités à utiliser deux pulvérisations de 100 microgrammes (une dans chaque narine) pour leur prochain épisode de BTP. Si cette dose n’aboutit pas, on peut prescrire au patient une bouteille de PecFent 400 microgrammes / vaporisateur et lui donner l’instruction de passer à un vaporisateur de 400 microgrammes pour son prochain épisode douloureux. Si cette dose n’aboutit pas, il peut être demandé au patient d’augmenter à deux pulvérisations de 400 microgrammes (une dans chaque narine).

• À partir du début du traitement, les patients doivent être suivis de près et la dose doit être titrée jusqu’à ce qu’une dose efficace soit atteinte et confirmée pour deux épisodes de BTP consécutivement traités.

Titration chez les patients passant d’un produit à libération immédiate contenant du fentanyl

Des différences substantielles peuvent exister dans le profil pharmacocinétique des médicaments à libération immédiate de fentanyl, ce qui entraîne des différences cliniquement importantes dans la vitesse et l’étendue de l’absorption du fentanyl. Par conséquent, lors de l’alternance entre médicaments contenant du fentanyl indiqués pour le traitement de la douleur paroxystique, y compris les formulations intranasales, il est essentiel que les patients soient à nouveau titrés avec le nouveau médicament et non activés dose par dose (microgrammes par microgramme) ) base.

Thérapie d’entretien

Une fois qu’une dose efficace a été établie pendant la titration, les patients doivent continuer à prendre cette dose jusqu’à un maximum de 4 doses par jour.

Réajustement de dose

En général, la dose d’entretien de PecFent ne doit être augmentée que lorsque la dose actuelle ne permet pas de traiter adéquatement le BTP pendant plusieurs épisodes consécutifs.

Un examen de la dose du traitement opioïde de base peut être nécessaire si les patients présentent systématiquement plus de quatre épisodes de BTP par 24 heures.

Si les effets indésirables sont intolérables ou persistants, la dose doit être réduite ou le traitement par PecFent remplacé par un autre analgésique.

Arrêt du traitement

PecFent doit être arrêté immédiatement si le patient ne présente plus d’épisodes douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleur dorsale persistante doit être conservé tel que prescrit.

Si l’arrêt de tout traitement opioïde est requis, le médecin doit suivre de près le patient, car un traitement graduel à la baisse des doses d’opioïdes est nécessaire afin d’éviter la possibilité d’effets de sevrage brusques.

Populations spéciales

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Dans le programme d’essais cliniques de PecFent, 104 (26,1%) des patients avaient plus de 60 ans, 67 (16,8%) plus de 65 ans et 15 (3,8%) plus de 75 ans. Il n’y avait aucune indication que les patients plus âgés avaient tendance à titrer à des doses plus faibles ou à éprouver plus de réactions défavorables. Néanmoins, compte tenu de l’importance de la fonction rénale et hépatique dans le métabolisme et la clairance du fentanyl, des précautions supplémentaires doivent être prises lors de l’utilisation de PecFent chez les personnes âgées. Aucune donnée sur la pharmacocinétique de PecFent chez les patients âgés n’est disponible.

Insuffisance hépatique ou rénale

PecFent doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de PecFent chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

PecFent est pour l’usage nasal seulement.

La bouteille doit être retirée du conteneur pour enfants immédiatement avant utilisation et le capuchon de protection retiré. Le flacon doit être apprêté avant la première utilisation en le tenant droit et en appuyant et en relâchant simplement les doigts de chaque côté de la buse jusqu’à ce qu’une barre verte apparaisse dans la fenêtre de comptage (devrait se produire après quatre pulvérisations).

2 flacon pulvérisateur:

Le flacon pulvérisateur ne peut pas être réamorcé et une fois les deux doses utilisées, ou si plus de 5 jours se sont écoulés depuis l’application du produit, le flacon et son contenu doivent être jetés comme décrit dans la section 6.6.

8 flacon pulvérisateur:

Si le produit n’a pas été utilisé pendant 5 jours, il doit être réamorcé en pulvérisant une fois.

On devrait conseiller au patient d’écrire la date de la première utilisation dans l’espace prévu sur l’étiquette du récipient résistant aux enfants.

Pour administrer PecFent, la buse est placée à une courte distance (environ 1 cm) dans la narine et légèrement dirigée vers le nez. Une pulvérisation est ensuite administrée en pressant et en relâchant les poignées des doigts de chaque côté de la buse. Un clic audible sera entendu et le nombre affiché sur le compteur avancera de un.

Les patients doivent être avisés qu’ils peuvent ne pas sentir la pulvérisation administrée, et qu’ils doivent donc compter sur le clic audible et le nombre sur le compteur avançant pour confirmer qu’un jet a été délivré.

Les gouttelettes de pulvérisation PecFent forment un gel dans le nez. Les patients doivent être avisés de ne pas se moucher immédiatement après l’administration de PecFent.

Le capuchon de protection doit être remplacé après chaque utilisation et la bouteille doit être retournée dans le contenant protège-enfants pour un entreposage sécuritaire.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les patients sans traitement opioïde de maintenance car il existe un risque accru de dépression respiratoire.

Dépression respiratoire sévère ou affections pulmonaires obstructives graves.

Traitement de la douleur aiguë autre que la douleur aiguë.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients et leurs soignants doivent être informés que PecFent contient une substance active en quantité pouvant être mortelle pour un enfant.

Afin de minimiser les risques d’effets indésirables liés aux opioïdes et d’identifier la dose efficace, il est impératif que les patients soient suivis de près par les professionnels de la santé pendant le processus de titration.

Il est important que le traitement opioïde à action prolongée utilisé pour traiter la douleur persistante du patient soit stabilisé avant le début du traitement par PecFent.

Dépression respiratoire

Il existe un risque de dépression respiratoire cliniquement significative associée à l’utilisation du fentanyl. Les patients souffrant de douleur qui reçoivent un traitement opioïde chronique développent une tolérance à la dépression respiratoire et, par conséquent, le risque de dépression respiratoire chez ces patients est réduit. L’utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central peut augmenter le risque de dépression respiratoire (voir rubrique 4.5).

Maladie pulmonaire chronique

Chez les patients atteints de maladies pulmonaires obstructives chroniques, le fentanyl peut provoquer des réactions indésirables plus graves. Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer la pulsion respiratoire et augmenter la résistance des voies respiratoires.

Augmentation de la pression intracrânienne

PecFent ne doit être administré qu’avec une extrême prudence chez les patients qui peuvent être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de la rétention du CO 2 , tels que ceux présentant une augmentation de la pression intracrânienne ou une altération de la conscience. Les opioïdes peuvent masquer l’évolution clinique des patients souffrant d’une blessure à la tête et ne devraient être utilisés que si cela est cliniquement justifié.

Maladie cardiaque

Le fentanyl peut produire une bradycardie. PecFent doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des bradyarythmies antérieures ou préexistantes.

Fonction hépatique ou rénale altérée

En outre, PecFent doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L’influence de l’insuffisance hépatique et rénale sur la pharmacocinétique du médicament n’a pas été évaluée; cependant, lorsqu’il est administré par voie intraveineuse, il a été démontré que la clairance du fentanyl est altérée en ce qui concerne l’insuffisance hépatique et rénale en raison d’altérations de la clairance métabolique et des protéines plasmatiques. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises pendant le processus de titration chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère.

Une attention particulière doit être accordée aux patients présentant une hypovolémie et une hypotension.

Potentiel d’abus et tolérance

La tolérance et la dépendance physique et / ou psychologique peuvent se développer lors de l’administration répétée d’opioïdes tels que le fentanyl. Cependant, la dépendance iatrogène suite à l’utilisation thérapeutique d’opioïdes est rare.

Les athlètes devraient être informés que le traitement au fentanyl pourrait entraîner des tests de dopage positifs.

Syndrome de sérotonine

La prudence est recommandée lorsque PecFent est coadministré avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmetteurs sérotoninergiques.

Le développement d’un syndrome sérotoninergique potentiellement mortel peut survenir avec l’utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine norepinephrine (IRSN), et avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine. la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine-oxydase [IMAO]). Cela peut se produire dans les limites de la dose recommandée (voir rubrique 4.5).

Le syndrome sérotoninergique peut comprendre des modifications de l’état mental (agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (tachycardie, tension artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (hyperréflexie, incoordination, rigidité) et / ou des symptômes gastro-intestinaux ( par exemple, nausée, vomissement, diarrhée).

Si le syndrome sérotoninergique est suspecté, le traitement par PecFent doit être arrêté.

Voie d’administration

PecFent est uniquement destiné à un usage nasal et ne doit pas être administré par d’autres voies. En raison des propriétés physico-chimiques des excipients inclus dans la formulation, l’injection intraveineuse ou intra-artérielle doit notamment être évitée.

Conditions nasales

Si le patient présente des épisodes récurrents d’épistaxis ou d’inconfort nasal lors de la prise de PecFent, une autre méthode d’administration pour le traitement des accès douloureux paroxystiques doit être envisagée.

Excipients PecFent

PecFent contient du propylparahydroxybenzoate (E216). Le propylparahydroxybenzoate peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées) et, exceptionnellement, un bronchospasme (si le médicament n’est pas correctement administré).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le fentanyl est métabolisé principalement par l’intermédiaire du système d’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 humain (CYP3A4). Par conséquent, des interactions potentielles peuvent survenir lorsque PecFent est administré en même temps que des médicaments qui affectent l’activité du CYP3A4. L’administration concomitante avec des médicaments inducteurs de l’activité 3A4 peut réduire l’efficacité de PecFent. L’utilisation concomitante de PecFent avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Ritonavir, kétoconazole, itraconazole, troléandomycine, clarithromycine et nelfinavir) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p. Ex. Amprénavir, aprépitant, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, jus de pamplemousse et vérapamil) peut entraîner augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl, pouvant entraîner des effets indésirables graves, y compris une dépression respiratoire mortelle. Les patients recevant PecFent en concomitance avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doivent être surveillés attentivement pendant une période prolongée. L’augmentation de dose devrait être entreprise avec prudence.

L’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du système nerveux central, y compris d’autres opioïdes, des sédatifs ou des hypnotiques, des anesthésiques généraux, des phénothiazines, des tranquillisants, des myorelaxants, des antihistaminiques sédatifs et de l’alcool peut produire des effets dépresseurs additifs.

Médicaments sérotoninergiques:

L’administration concomitante de fentanyl avec un médicament sérotoninergique, comme un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur du recaptage de la sérotonine norepinephrine (IRSNA) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique. état potentiellement mortel.

PecFent n’est pas recommandé chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) au cours des 14 derniers jours, car une potentialisation sévère et imprévisible par les inhibiteurs de la MAO a été rapportée avec des analgésiques opioïdes.

L’utilisation concomitante d’agonistes / antagonistes opioïdes partiels (par exemple buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n’est pas recommandée. Ils ont une forte affinité pour les récepteurs opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible et, par conséquent, antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes.

L’administration concomitante d’oxymétazoline administrée par voie nasale réduit l’absorption de PecFent (voir rubrique 5.2). L’utilisation concomitante de décongestionnants vasoconstricteurs administrés par voie nasale pendant la titration n’est donc pas recommandée, car cela peut conduire à un titrage des patients à une dose plus élevée que nécessaire. Le traitement d’entretien par PecFent peut également être moins efficace chez les patients souffrant de rhinite lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec un décongestionnant vasoconstricteur nasal. Si cela se produit, il faut conseiller aux patients d’arrêter leur décongestionnant.

L’utilisation concomitante de PecFent et d’autres médicaments (autres que l’oxymétazoline) administrés par voie nasale n’a pas été évaluée dans les essais cliniques. Les autres traitements administrés par voie nasale doivent être évités dans les 15 minutes suivant l’administration de PecFent.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du fentanyl chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. PecFent ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Après un traitement à long terme, le fentanyl peut provoquer un sevrage chez le nouveau-né. Il est conseillé de ne pas utiliser de fentanyl pendant le travail et l’accouchement (y compris la césarienne) car le fentanyl traverse le placenta et peut causer une dépression respiratoire chez le fœtus. Si PecFent est administré, un antidote pour l’enfant doit être facilement disponible.

Allaitement maternel

Le fentanyl passe dans le lait maternel et peut provoquer une sédation et une dépression respiratoire chez l’enfant allaité. Le fentanyl ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent et l’allaitement ne doit pas être repris avant au moins 5 jours après la dernière administration de fentanyl.

La fertilité

Il n’y a pas de données cliniques sur les effets du fentanyl sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les analgésiques opioïdes peuvent altérer la capacité mentale et / ou physique requise pour conduire ou faire fonctionner des machines.

Les patients doivent être avisés de ne pas conduire de véhicules ou de faire fonctionner de la machinerie s’ils éprouvent de la somnolence, des étourdissements, des troubles visuels ou d’autres réactions indésirables pouvant nuire à leur capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des effets indésirables typiques des opioïdes sont à prévoir avec PecFent. Fréquemment, ceux-ci cesseront ou diminueront d’intensité avec l’utilisation continue du médicament, car le patient est titré à la dose la plus appropriée. Cependant, les effets indésirables les plus graves sont la dépression respiratoire (pouvant conduire à l’apnée ou à l’arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l’hypotension et le choc et tous les patients doivent être surveillés.

Les études cliniques de PecFent ont été conçues pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du traitement de la BTP et tous les patients recevaient également des traitements opioïdes de fond, tels que la morphine à libération prolongée ou le fentanyl transdermique, pour leur douleur persistante. Par conséquent, il n’est pas possible de séparer définitivement les effets de PecFent seul.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec PecFent et / ou d’autres composés contenant du fentanyl au cours des études cliniques et après commercialisation (fréquences définies comme très fréquentes (≥ 1/10), fréquentes (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles)).

Commun

Rare

Inconnu

Infections et infestations

Pneumonie

Nasopharyngite

Pharyngite

Rhinite

Troubles du système sanguin et lymphatique

Neutropénie

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Déshydratation

Hyperglycémie

Diminution de l’appétit

Augmentation de l’appétit

Troubles psychiatriques

Désorientation

Abus de drogue

Délire

Hallucination

État confus

Dépression

Trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité

Anxiété

Humeur euphorique

Nervosité

Insomnie

Troubles du système nerveux

Dysgueusie

Vertiges

Somnolence

Mal de tête

Perte de conscience

Niveau de conscience déprimé

Convulsion

Ageusia

Anosmie

Déficience de mémoire

Parosmie

Trouble de la parole

Sédation

Léthargie

Tremblement

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Troubles cardiaques

Cyanose

Troubles vasculaires

Insuffisance cardiovasculaire

Lymphoedème

Hypotension

Bouffées de chaleur

Flushing

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

Rhinorrhée

Inconfort nasal

Obstruction des voies aériennes supérieures

Douleur pharyngolaryngée

Rhinalgie

Trouble de la muqueuse nasale

La toux

Dyspnée

Éternuer

La congestion des voies respiratoires supérieures

Congestion nasale

Hypoesthésie intranasale

Irritation de la gorge

Sécrétions post-nasales

Sécheresse nasale

Dépression respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

Vomissement

La nausée

Constipation

Perforation intestinale

Péritonite

Hypoesthésie orale

Paresthésies orales

La diarrhée

Des vomissements

Douleur abdominale

Trouble de la langue

Ulcération de la bouche

Dyspepsie

Bouche sèche

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Hyperhydrose

Urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Contractions musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Anurie

Dysurie

Protéinurie

Hésitation urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Hémorragie vaginale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur thoracique non cardiaque

Asthénie

Des frissons

Oedème du visage

Œdème périphérique

Troubles de la marche

Pyrexie

Fatigue

Malaise

La soif

Syndrome de sevrage*

Enquêtes

Le nombre de plaquettes a diminué

Poids augmenté

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Tomber

Mauvais usage intentionnel de la drogue

Erreur de médication

* Voir la section suivante ci-dessous

Description des effets indésirables sélectionnés

Des symptômes de sevrage aux opioïdes tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements et transpiration ont été observés avec le fentanyl transmuqueux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les symptômes du surdosage de fentanyl par voie nasale devraient être de nature similaire à ceux du fentanyl intraveineux et d’autres opioïdes, et constituent une extension de ses actions pharmacologiques, l’effet le plus grave étant la dépression respiratoire.

La prise en charge immédiate de l’overdose d’opioïde inclut assurer une voie aérienne de brevet, stimulation physique et verbale du patient, évaluation du niveau de conscience, état ventilatoire et circulatoire, et ventilation assistée (appui ventilatoire) si nécessaire.

Pour le traitement d’un surdosage (ingestion accidentelle) chez une personne n’ayant jamais reçu d’opioïdes, un accès intraveineux doit être obtenu et la naloxone ou d’autres antagonistes opioïdes doivent être utilisés selon les indications cliniques. La durée de la dépression respiratoire après un surdosage peut être plus longue que les effets de l’action de l’antagoniste des opioïdes (par exemple, la demi-vie de la naloxone varie de 30 à 81 minutes) et une administration répétée peut être nécessaire. Pour des détails sur une telle utilisation, le résumé des caractéristiques du produit de l’antagoniste opioïde individuel doit être consulté.

Pour le traitement du surdosage chez les patients opioïdes, un accès intraveineux doit être obtenu. L’utilisation judicieuse de la naloxone ou d’un autre antagoniste des opioïdes peut être justifiée dans certains cas, mais elle est associée au risque de précipitation d’un syndrome de sevrage aigu.

Il convient de noter que bien que des augmentations statistiquement significatives des taux de C max aient été observées après une seconde dose de PecFent administrée une ou deux heures après la dose initiale, cette augmentation n’est pas considérée comme suffisamment importante pour suggérer que l’accumulation ou la surdosage clinique l’exposition se produirait, offrant une large marge de sécurité pour l’intervalle de dose recommandé de quatre heures.

Bien qu’une rigidité musculaire interférant avec la respiration n’ait pas été observée après l’utilisation de PecFent, cela est possible avec le fentanyl et d’autres opioïdes. Si cela se produit, il devrait être géré par l’utilisation d’une ventilation assistée, par un antagoniste des opioïdes, et en dernier recours, par un agent de blocage neuromusculaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Analgésiques; les opioïdes; les dérivés de phénylpipéridine;

Code ATC: N02AB03.

Mécanisme d’action

Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit principalement avec le récepteur μ opioïde. Ses actions thérapeutiques primaires sont l’analgésie et la sédation. Les effets pharmacologiques secondaires sont la dépression respiratoire, la bradycardie, l’hypothermie, la constipation, le myosis, la dépendance physique et l’euphorie.

Effets pharmacodynamiques

Une étude croisée en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo a été menée dans laquelle 114 patients ayant subi en moyenne 1 à 4 épisodes de douleur intermittente (BTP) par jour pendant un traitement opioïde de maintenance ont été inclus dans un titrage initial ouvert. phase afin d’identifier une dose efficace de PecFent (étude CP043). Les patients entrant dans la phase en double aveugle ont traité jusqu’à 10 épisodes de BTP avec PecFent (7 épisodes) ou placebo (3 épisodes) dans un ordre aléatoire.

Parmi les patients entrant dans la phase de titration, seulement 7 (6,1%) ont été incapables d’être titrés à une dose efficace en raison du manque d’efficacité et 6 (5,3%) se sont retirés en raison d’événements indésirables.

Le critère principal était la comparaison entre la différence d’intensité de la douleur additionnée à 30 minutes après l’administration (SPID 30 ), qui était de 6,57 dans les épisodes traités avec PecFent contre 4,45 pour le placebo (p <0,0001). Le SPID pour les épisodes traités par PecFent était également significativement différent du placebo à 10 15, 45 et 60 minutes après l’administration.

Les scores moyens d’intensité de la douleur (73 patients) pour tous les épisodes traités par PecFent (459 épisodes) comparés à ceux traités avec le placebo (200 épisodes) étaient significativement plus faibles à 5, 10, 15, 30, 45 et 60 minutes après l’administration (voir Figure 1).

Figure 1: Scores d’intensité de la douleur moyenne (± SE) à chaque moment (population mITT)

L’efficacité supérieure de PecFent par rapport au placebo a été confirmée par les données des paramètres secondaires incluant le nombre d’épisodes BTP avec soulagement de la douleur cliniquement significatif, défini comme une réduction du score d’intensité de la douleur d’au moins 2 (Figure 2).

Figure 2: Soulagement de la douleur cliniquement significatif – PecFent vs placebo:% d’épisodes de patients avec une réduction de 2 points de l’intensité de la douleur

Dans une étude comparative randomisée en double aveugle (étude 044) de conception similaire à celle de l’étude 043 menée chez des patients tolérants aux opioïdes avec des douleurs cancéreuses aiguës à des doses stables d’opioïdes réguliers, PecFent s’est révélé supérieur à la morphine à libération immédiate sulfate (IRMS). La supériorité a été démontrée par le critère principal, la différence d’intensité de la douleur en 15 minutes, qui était de 3,02 chez les patients traités par PecFent comparativement à 2,69 chez les patients traités par IRMS (p = 0,0396).

Dans une étude de sécurité à long terme, en ouvert (étude 045), 355 patients sont entrés dans la phase de traitement de 16 semaines, au cours de laquelle 42 227 épisodes de douleur cancéreuse (PTC) ont été traités avec PecFent. Une centaine de ces patients ont poursuivi le traitement jusqu’à 26 mois dans une phase d’extension. Sur les 355 patients traités dans la phase de traitement en ouvert, 90% n’ont pas nécessité d’augmentation de la dose.

Dans l’étude randomisée, contrôlée par placebo (CP043), 9,4% des 459 épisodes de BTP traités par PecFent chez 73 patients ont nécessité l’utilisation d’autres médicaments (de secours) dans les 60 minutes suivant l’administration. Au cours de l’étude ouverte à plus long terme (CP045), il s’agissait de 6,0% des 42 227 épisodes chez 355 patients traités par PecFent pendant un maximum de 159 jours de traitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Introduction générale

Le fentanyl est hautement lipophile et peut être absorbé très rapidement par la muqueuse nasale et plus lentement par la voie gastro-intestinale. Il est soumis au métabolisme hépatique et intestinal de premier passage et les métabolites ne contribuent pas aux effets thérapeutiques du fentanyl.

PecFent utilise le système d’administration de médicaments par voie nasale PecSys pour moduler l’administration et l’absorption du fentanyl. Le système PecSys permet de pulvériser le produit dans la zone avant de la cavité nasale sous la forme d’une fine brume de gouttelettes qui se gélifie au contact des ions calcium présents dans la muqueuse nasale. Le fentanyl diffuse à partir du gel et est absorbé par la muqueuse nasale; cette absorption modulée en gel du fentanyl limite le pic de concentration plasmatique (C max ) tout en permettant d’atteindre un pic précoce (T max ).

Absorption

Dans une étude pharmacocinétique comparant PecFent (100, 200, 400 et 800 microgrammes) avec du citrate de fentanyl transmucosique oral (OTFC, 200 microgrammes), le fentanyl a été rapidement absorbé après une administration intranasale de PecFent à dose unique, avec un T max médian de 15 à 21 minutes (T max pour OTFC était d’environ 90 minutes). La variabilité de la pharmacocinétique du fentanyl était considérable après le traitement par PecFent et OTFC. La biodisponibilité relative du fentanyl du traitement PecFent par rapport à l’OTFC de 200 microgrammes était d’environ 120%.

Les principaux paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau suivant.

Paramètres pharmacocinétiques chez des sujets adultes recevant PecFent et OTFC

Paramètres pharmacocinétiques

(moyenne (% CV))

PecFent

OTFC

100 microgrammes

200 microgrammes

400 microgrammes

800 microgrammes

200 microgrammes

T max (heures) *

0,33 (0,08-1,50)

0,25 (0,17-1,60)

0,35 (0,25-0,75)

0,34 (0,17-3,00)

1,50 (0,50 -8,00)

C max (pg / ml)

351,5 (51,3)

780,8 (48,4)

1552,1 (26,2)

2844,0 (56,0)

317,4 (29,9)

ASC (pg.heure / ml)

2460,5 (17,9

4359,9 (29,8)

7513,4 (26,7)

17272 (48.9)

3735,0 (32,8)

t 1/2 (heure)

21,9 (13,6)

24,9 (51,3)

15,0 (24,7)

24,9 (92,5)

18,6 (31,4)

* Données pour T max présentées en médiane (plage).

Les courbes pour chaque niveau de dose sont de forme similaire avec des niveaux de doses croissants produisant des taux plasmatiques croissants de fentanyl. La proportionnalité de la dose a été démontrée pour la Cmax et l’aire sous la courbe (ASC) dans la plage de dose de 100 microgrammes à 800 microgrammes (voir Figure 3). Si l’on passe à PecFent d’un autre produit de fentanyl pour le BTP, une titration de dose indépendante avec PecFent est nécessaire car la biodisponibilité entre les produits diffère significativement.

Figure 3: Concentrations plasmatiques moyennes de fentanyl après des doses uniques de PecFent et d’OTFC chez des sujets sains

Une étude pharmacocinétique a été menée pour évaluer l’absorption et la tolérabilité d’une dose unique de PecFent chez des patients atteints de rhinite allergique saisonnière induite par le pollen, en comparant les états non stimulés, sévèrement atteints (rhinitiques) et sévèrement atteints puis traités par oxymétazoline.

Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif de la rhinite aiguë sur la C max , la T max ou l’exposition globale au fentanyl, en comparant les états non contestés avec les cas de troubles aigus. Après le traitement de l’état rhinitique aigu par l’oxymétazoline, il y a eu des réductions de la C max et de l’exposition, et des augmentations de la T max qui étaient statistiquement, et possiblement cliniquement, significatives.

Distribution

Le fentanyl est fortement lipophile et bien distribué au-delà du système vasculaire, avec un grand volume apparent de distribution. Les données animales ont montré que, après absorption, le fentanyl est rapidement distribué dans le cerveau, le cœur, les poumons, les reins et la rate, suivi d’une redistribution plus lente vers les muscles et les graisses.

La liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85%. La protéine de liaison principale est la glycoprotéine alpha-1-acide, mais l’albumine et les lipoprotéines contribuent dans une certaine mesure. La fraction libre de fentanyl augmente avec l’acidose.

Biotransformation

Les voies métaboliques après l’administration nasale de PecFent n’ont pas été caractérisées dans les études cliniques. Le fentanyl est métabolisé dans le foie en norfentanyl par l’isoforme du cytochrome CYP3A4. Le norfentanyl n’est pas pharmacologiquement actif dans les études animales. Il est éliminé à plus de 90% par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs.

Élimination

La disposition du fentanyl après l’administration intranasale de PecFent n’a pas été caractérisée dans une étude de bilan massique. Moins de 7% d’une dose administrée de fentanyl est excrétée inchangée dans l’urine et seulement environ 1% est excrété inchangé dans les fèces. Les métabolites sont principalement excrétés dans l’urine, tandis que l’excrétion fécale est moins importante.

La clairance plasmatique totale du fentanyl après l’administration intraveineuse est d’environ 42 L / h.

Linéarité / non-linéarité

La proportionnalité de la dose a été démontrée pour la Cmax et l’ASC dans la gamme de dose de 100 microgrammes à 800 microgrammes.

L’effet de l’insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de PecFent n’a pas été étudié.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de cancérogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal réalisées chez le rat et le lapin n’ont révélé aucune malformation induite par le composé ni aucune variation du développement lors de l’administration pendant la période d’organogenèse.

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, un effet à médiation masculine a été observé à des doses élevées (300 mcg / kg / jour, sc) et est compatible avec les effets sédatifs du fentanyl dans les études animales.

Dans les études sur le développement pré et postnatal chez le rat, le taux de survie de la progéniture était significativement réduit à des doses entraînant une toxicité maternelle sévère. D’autres découvertes à doses toxiques pour la mère chez les ratons F1 ont été le développement physique retardé, les fonctions sensorielles, les réflexes et le comportement. Ces effets pourraient être des effets indirects dus à une altération des soins maternels et / ou à une diminution du taux de lactation ou à un effet direct du fentanyl sur les petits.

Les études de cancérogénicité (essai biologique dermique alternatif de 26 semaines sur des souris transgéniques Tg.AC, étude de cancérogénicité sous-cutanée de deux ans sur des rats) avec le fentanyl n’ont pas révélé de résultats indiquant un potentiel oncogène. L’évaluation de lames de cerveau de l’étude de carciogénicité chez des rats a révélé des lésions cérébrales chez des animaux ayant reçu de fortes doses de citrate de fentanyl. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Pectine (E440)

Mannitol (E421)

Alcool phényléthylique

Propylparahydroxybenzoate (E216)

Saccharose

Acide chlorhydrique (0,36%) ou hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 flacon pulvérisateur:

18 mois

Après l’amorçage, utilisez dans les 5 jours.

8 flacon pulvérisateur:

3 années

Après la première utilisation: 60 jours

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Ne pas congeler.

Conserver la bouteille dans le contenant protège-enfants afin de protéger de la lumière.

Conserver la bouteille dans le contenant à l’épreuve des enfants en tout temps, même lorsqu’elle est terminée.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille (verre transparent de Type I) avec une pompe doseuse incorporée incorporant un compteur de doses audibles et un capuchon de protection (capuchon blanc uni pour le spray 2 et capuchon translucide pour le spray 8). Dans chaque cas, le produit est emballé dans un récipient résistant aux enfants semblable à une coquille de palourde.

Les bouteilles contiennent:

0,95 ml assurant la livraison de 2 pulvérisations complètes

ou

1,55 ml assurant la livraison de 8 pulvérisations complètes.

Les bouteilles dans leurs contenants à l’épreuve des enfants sont fournies dans des cartons contenant:

Pour 2 flacons pulvérisateurs: 1 bouteille.

Pour 8 bouteilles: 1, 4 ou 12 bouteilles.

Toutes les présentations ou présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les flacons PecFent partiellement utilisés peuvent contenir suffisamment de médicaments pour être nocifs ou mettre la vie en danger pour un enfant. Même s’il reste peu ou pas de médicament dans la bouteille, PecFent doit être éliminé correctement, selon les étapes suivantes:

o Les patients et les soignants doivent être informés de l’élimination appropriée de toutes les bouteilles PecFent inutilisées, partiellement utilisées et utilisées. Le patient devrait être instruit comment le faire correctement.

o S’il reste des sprays thérapeutiques indésirables dans la bouteille, le patient doit être informé de les expulser comme suit:

2 flacon pulvérisateur:

o Viser le jet loin d’eux-mêmes (et de toute autre personne) et expulser le spray restant jusqu’à ce que le chiffre rouge “2” apparaisse dans la fenêtre de comptage et qu’il n’y ait plus de pulvérisations thérapeutiques complètes pouvant être obtenues du flacon.

o Après que le compteur est passé à “2”, le patient doit continuer à appuyer sur les prises des doigts (il y aura une résistance accrue) au total quatre fois afin d’expulser tout médicament résiduel de la bouteille.

o Après que les 2 sprays thérapeutiques ont été émis, le patient n’entendra pas de clic et le compteur n’ira pas au-delà de “2”; les autres sprays émis ne seront pas des pulvérisations complètes et ne devraient pas être utilisés en thérapeutique.

8 flacon pulvérisateur:

o Dirigez le jet loin d’eux-mêmes (et de toute autre personne) et expulsez la pulvérisation restante jusqu’à ce que le numéro rouge “8” apparaisse dans la fenêtre de comptage et qu’il n’y ait plus de pulvérisations thérapeutiques complètes pouvant être obtenues du flacon.

o Après que le compteur est passé à “8”, le patient doit continuer à appuyer sur les prises des doigts (il y aura une résistance accrue) au total quatre fois afin d’expulser tout médicament résiduel de la bouteille.

o Après que les 8 sprays thérapeutiques ont été émis, le patient n’entendra pas de clic et le compteur ne dépassera pas “8”; les autres sprays émis ne seront pas des pulvérisations complètes et ne devraient pas être utilisés en thérapeutique.

Dès que PecFent n’est plus nécessaire, les patients et les membres de leur ménage doivent être avisés de se débarrasser systématiquement des flacons restants d’une ordonnance dès que possible en les retournant dans leur contenant résistant aux enfants et en les jetant, conformément aux exigences locales ou en les renvoyant à la pharmacie.

7. Titulaire de l’autorisation

Kyowa Kirin Services Ltd

Galabank Business Park

Galashiels

TD1 1QH

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/10/644/007

EU / 1/10/644/001

EU / 1/10/644/002

EU / 1/10/644/005

EU / 1/10/644/003

EU / 1/10/644/004

EU / 1/10/644/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 31 août 2010

Date du dernier renouvellement: 17 juillet 2015

10. Date de révision du texte

01/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.