Patch transdermique butec 15 microgrammes / heure


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1. Nom du médicament

Tampon transdermique Butec 15 microgrammes / heure.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque timbre transdermique contient 15 mg de buprénorphine dans une zone de 18,75 cm2, libérant 15 microgrammes de buprénorphine par heure sur une période de 7 jours.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Patch transdermique.

Patch de couleur beige avec des coins arrondis.

Patch rectangulaire marqué Butec 15 μg / h

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la douleur non maligne d’intensité modérée lorsqu’un opioïde est nécessaire pour obtenir une analgésie adéquate.

Butec ne convient pas pour le traitement de la douleur aiguë.

Butec est indiqué chez les adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Butec devrait être administré tous les 7 jours.

Les patients âgés de 18 ans et plus

La dose de Butec la plus faible ( timbre transdermique Butec 5 microgrammes / heure) doit être utilisée comme dose initiale. Il convient de prendre en compte les antécédents d’opioïdes du patient (voir rubrique 4.5), ainsi que l’état général actuel et l’état médical du patient.

Titrage

Au début du traitement par Butec , des analgésiques supplémentaires à action brève peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.5) si nécessaire jusqu’à l’ obtention d’une efficacité antalgique avec Butec .

La dose de Butec peut être augmentée comme indiqué après 3 jours, lorsque l’effet maximal d’une dose donnée est établi. Les augmentations de dose subséquentes peuvent ensuite être ajustées en fonction du besoin de soulagement de la douleur et de la réponse analgésique du patient au timbre.

Pour augmenter la dose, un patch plus large doit remplacer le patch qui est actuellement porté, ou une combinaison de patchs doit être appliquée dans différents endroits pour atteindre la dose désirée. Il est recommandé de ne pas appliquer plus de deux patchs en même temps, jusqu’à une dose totale maximale de 40 microgrammes / heure de Butec . Un nouveau patch ne doit pas être appliqué sur le même site cutané pendant les 3-4 semaines suivantes (voir rubrique 5.2). Les patients doivent être surveillés attentivement et régulièrement pour évaluer la dose optimale et la durée du traitement.

Conversion d’opioïdes

Butec peut être utilisé comme une alternative au traitement avec d’autres opioïdes. Ces patients doivent être débutés avec la plus faible dose disponible ( timbre transdermique Butec 5 microgrammes / heure) et continuer à prendre des analgésiques supplémentaires à action brève (voir rubrique 4.5) pendant le titrage, si nécessaire.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Butec chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique de Butec n’est requis chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de Butec n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

La buprénorphine est métabolisée dans le foie. L’intensité et la durée de son action peuvent être affectées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être surveillés attentivement pendant le traitement par Butec .

Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère peuvent accumuler de la buprénorphine pendant le traitement par Butec . La prise en considération d’un autre traitement devrait être envisagée, et le Butec devrait être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez ces patients.

Méthode d’administration

Voie d’administration

Patch transdermique à porter pendant 7 jours. Le patch ne doit pas être divisé ou coupé en morceaux.

Application de patch

Butec doit être appliqué sur la peau non irritée et intacte du bras externe supérieur, du haut de la poitrine, du haut du dos ou du côté de la poitrine, mais pas sur les parties de la peau présentant de grandes cicatrices. Butec devrait être appliqué sur un site de peau relativement glabre ou presque sans poils. Si aucun n’est disponible, les cheveux sur le site doivent être coupés avec des ciseaux, pas rasés.

Si le site d’application doit être nettoyé, il doit être fait avec de l’eau propre seulement. Les savons, l’alcool, les huiles, les lotions ou les abrasifs ne doivent pas être utilisés. La peau doit être sèche avant l’application du patch. Butec devrait être appliqué immédiatement après l’enlèvement du sachet scellé. Après l’enlèvement de la couche protectrice, le patch transdermique doit être pressé fermement en place avec la paume de la main pendant environ 30 secondes, en s’assurant que le contact est complet, en particulier sur les bords. Si les bords du patch commencent à se décoller, les bords peuvent être fixés avec du sparadrap approprié pour assurer une période d’usure de 7 jours. Le patch doit être porté en permanence pendant 7 jours. Se baigner, se doucher ou nager ne devrait pas affecter le patch. Si un patch tombe, un nouveau doit être appliqué et porté pendant 7 jours.

Durée de l’administration

Butec ne doit en aucun cas être administré plus longtemps que nécessaire. Si un traitement de longue durée par Butec est nécessaire compte tenu de la nature et de la gravité de la maladie, un suivi attentif et régulier (si nécessaire avec des interruptions de traitement) est nécessaire pour déterminer si et dans quelle mesure un traitement supplémentaire est nécessaire.

Arrêt

Après l’élimination du patch, les concentrations sériques de buprénorphine diminuent progressivement et ainsi l’effet analgésique est maintenu pendant un certain temps. Cela devrait être pris en compte lorsque le traitement par Butec doit être suivi par d’autres opioïdes. En règle générale, un opioïde subséquent ne doit pas être administré dans les 24 heures suivant l’enlèvement du timbre. À l’heure actuelle, seules des informations limitées sont disponibles sur la dose initiale d’autres opioïdes administrés après l’arrêt du timbre transdermique (voir rubrique 4.5).

Les patients ayant de la fièvre ou exposés à la chaleur externe

Pendant le port du patch, les patients doivent éviter d’exposer le site d’application à des sources de chaleur externes, comme les coussins chauffants, les couvertures électriques, les lampes chauffantes, les saunas, les cuves thermales et les lits d’eau chauffés, etc. peut se produire. Lors du traitement des patients fébriles, il faut savoir que la fièvre peut également augmenter l’absorption, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de buprénorphine et augmente ainsi le risque de réactions opioïdes.

4.3 Contre-indications

Butec est contre-indiqué dans:

• les patients présentant une hypersensibilité connue à la substance active buprénorphine ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1),

• les patients dépendants aux opioïdes et pour le traitement de sevrage des narcotiques,

• les conditions dans lesquelles le centre respiratoire et la fonction sont gravement atteints ou peuvent le devenir,

• les patients qui reçoivent des inhibiteurs de la MAO ou les ont pris au cours des deux dernières semaines (voir rubrique 4.5),

• les patients souffrant de myasthénie grave,

• les patients souffrant de delirium tremens.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Butec doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une intoxication alcoolique aiguë, un traumatisme crânien, un choc, un niveau de conscience réduit d’origine incertaine, des lésions intracrâniennes ou une augmentation de la pression intracrânienne ou chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

La buprénorphine peut abaisser le seuil épileptogène chez les patients ayant des antécédents de trouble épileptique.

Une dépression respiratoire importante a été associée à la buprénorphine, en particulier par voie intraveineuse. Un certain nombre de décès par surdose se sont produits lorsque des toxicomanes ont abusé de la buprénorphine par voie intraveineuse, habituellement avec des benzodiazépines de façon concomitante. Des décès par surdose supplémentaires dus à l’éthanol et aux benzodiazépines en association avec la buprénorphine ont été rapportés.

Comme les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations de buprénorphine (voir rubrique 4.5), les patients déjà traités par des inhibiteurs du CYP3A4 doivent recevoir une dose de Butec soigneusement dosée, car une dose réduite pourrait être suffisante chez ces patients.

Butec n’est pas recommandé pour l’analgésie dans la période post-opératoire immédiate ou dans d’autres situations caractérisées par un index thérapeutique étroit ou une exigence analgésique variant rapidement.

Des études contrôlées chez l’homme et chez l’animal indiquent que la buprénorphine est moins responsable de la dépendance que les analgésiques agonistes purs. Chez l’homme, des effets euphorisants limités ont été observés avec la buprénorphine. Cela peut entraîner une utilisation abusive du produit et il faut faire preuve de prudence lors de la prescription à des patients dont on sait ou soupçonne qu’ils ont des antécédents de toxicomanie, d’abus d’alcool ou de maladie mentale grave.

Comme pour tous les opioïdes, l’utilisation chronique de la buprénorphine peut entraîner le développement d’une dépendance physique. Le sevrage (syndrome d’abstinence), quand il se produit, est généralement bénin, commence après 2 jours et peut durer jusqu’à 2 semaines. Les symptômes de sevrage comprennent l’agitation, l’anxiété, la nervosité, l’insomnie, l’hyperkinésie, les tremblements et les troubles gastro-intestinaux.

Butec ne doit pas être utilisé à des doses plus élevées que celles recommandées.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Butec ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec des IMAO ou chez des patients ayant reçu des IMAO au cours des deux semaines précédentes (voir rubrique 4.3).

Effet d’autres substances actives sur la pharmacocinétique de la buprénorphine

La buprénorphine est principalement métabolisée par glucuroconjugaison et dans une moindre mesure (environ 30%) par le CYP3A4. Un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées avec une efficacité accrue de la buprénorphine.

Les études menées avec l’inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, n’ont pas entraîné d’augmentation cliniquement significative de l’exposition maximale moyenne (C max ) ou totale (AUC) à la buprénorphine après le butec avec le kétoconazole par rapport au butec seul.

L’interaction entre la buprénorphine et les inducteurs de l’enzyme CYP3A4 n’a pas été étudiée. L’administration concomitante de butec et d’inducteurs enzymatiques (p. Ex. Phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et rifampicine) pourrait entraîner une augmentation de la clairance, ce qui pourrait entraîner une diminution de l’efficacité.

Des réductions du débit sanguin hépatique induites par certains anesthésiques généraux (par exemple l’halothane) et d’autres médicaments peuvent entraîner une diminution du taux d’élimination hépatique de la buprénorphine.

Interactions pharmacodynamiques

Butec devrait être utilisé avec prudence avec:

Benzodiazépines: Cette association peut potentialiser la dépression respiratoire d’origine centrale, avec risque de décès en cas de surdosage (voir rubrique 4.4).

Autres dépresseurs du système nerveux central: autres dérivés opioïdes (analgésiques et antitussifs contenant par exemple de la morphine, du dextropropoxyphène, de la codéine, du dextrométhorphane ou de la noscapine). Certains antidépresseurs, antagonistes des récepteurs H1 sédatifs, alcool, anxiolytiques, neuroleptiques, clonidine et substances apparentées. Ces combinaisons augmentent l’activité dépressive du SNC.

Aux doses analgésiques typiques, la buprénorphine est décrite comme agoniste pur du récepteur mu. Dans les études cliniques de Butec, des sujets recevant des opioïdes mu agonistes complets (jusqu’à 90 mg de morphine par voie orale ou des équivalents de morphine par voie orale par jour) ont été transférés au Butec . Aucun cas de syndrome d’abstinence ou de sevrage des opioïdes n’a été signalé lors de la conversion de l’opioïde d’entrée en Butec (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de Butec chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Vers la fin de la grossesse, de fortes doses de buprénorphine peuvent induire une dépression respiratoire chez le nouveau-né même après une courte période d’administration. L’administration à long terme de buprénorphine au cours des trois derniers mois de la grossesse peut provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Par conséquent, le Butec ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception efficace.

Allaitement maternel

La buprénorphine est excrétée dans le lait maternel. Des études chez le rat ont montré que la buprénorphine peut inhiber la lactation. Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de la buprénorphine dans le lait (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation de Butec pendant l’allaitement doit être évitée.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet de la buprénorphine sur la fertilité n’est disponible. Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce, aucun effet sur les paramètres de reproduction n’a été observé chez les rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Butec a une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Même lorsqu’il est utilisé conformément aux instructions, le Butec peut affecter les réactions du patient à un point tel que la sécurité routière et la capacité à faire fonctionner les machines peuvent être altérées. Ceci s’applique en particulier au début du traitement et conjointement avec d’autres substances à action centrale, y compris l’alcool, les tranquillisants, les sédatifs et les hypnotiques. Une recommandation individuelle devrait être donnée par le médecin. Une restriction générale n’est pas nécessaire dans les cas où une dose stable est utilisée.

Les patients qui sont affectés et ressentent des effets secondaires (étourdissements, somnolence, vision floue) pendant l’initiation du traitement ou le titrage à une dose plus élevée ne doivent pas conduire ou utiliser de machines pendant au moins 24 heures après l’élimination du timbre.

Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et affecter la capacité du patient à conduire en toute sécurité. Cette classe de médicaments est dans la liste des médicaments inclus dans les règlements en vertu du paragraphe 5a du Road Traffic Act 1988. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être informés:

• Le médicament est susceptible d’affecter votre capacité à conduire.

• Ne conduisez pas jusqu’à ce que vous sachiez comment le médicament vous affecte.

• Il est interdit de conduire si vous avez ce médicament dans votre corps au-delà d’une limite spécifiée, sauf si vous avez une défense (appelée «défense légale»).

• Cette défense s’applique lorsque:

o Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire; et

o Vous l’avez pris selon les instructions données par le prescripteur et dans les informations fournies avec le médicament.

• S’il vous plaît noter que c’est toujours une infraction de conduire si vous êtes inapte à cause du médicament (c’est-à-dire que votre capacité à conduire est affectée). ”

Les détails concernant une nouvelle infraction de conduite concernant la conduite après que les drogues ont été prises au RU peuvent être trouvés ici: https://www.gov.uk/drug-driving-law

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables graves pouvant être associés au traitement par Butec en utilisation clinique sont similaires à ceux observés avec d’autres analgésiques opioïdes, notamment la dépression respiratoire (en particulier lorsqu’il est utilisé avec d’autres dépresseurs du SNC) et l’hypotension (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants sont survenus:

Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100, <1/10), rare (≥1 / 1000, <1/100), rare (≥1 / 10.000, <1/1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Classe d’organe de système

MedDRA

Très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100, <1/10)

Rare

(≥1 / 1000, <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000, <1/1000)

Très rare

(<1/10 000)

Pas connu

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Réaction anaphylactique

Réaction anaphylactoïde

Troubles métaboliques et nutritionnels

Anorexie

Déshydratation

Troubles psychiatriques

Confusion

Dépression

Insomnie

Nervosité

Anxiété

Troubles du sommeil

Agitation

Agitation

Humeur euphorique

Affecter la responsabilité

Hallucinations

Cauchemars

Diminution de la libido

Trouble psychotique

Dépendance à la drogue

Changements d’humeur

Dépersonnalisation

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Somnolence

Tremblement

Sédation

Dysgueusie

Dysarthrie

Hypoesthésie

Déficience de mémoire

Migraine

Syncope

Coordination anormale

Perturbation dans l’attention

Paraestheia

Trouble de l’équilibre

Trouble de la parole

Contractions musculaires involontaires

Convulsions

Troubles oculaires

Oeil sec

Vision floue

Perturbation visuelle

Œdème des paupières

Miosis

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

vertige

Douleur à l’oreille

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Angine de poitrine

Troubles vasculaires

Hypotension

Effondrement circulatoire

Hypertension

Flushing

Vaso-dilatation

Hypotension orthostatique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

La toux

Respiration sifflante

Hoquet

Dépression respiratoire

Arrêt respiratoire

Asthme aggravé

Hyperventilation

Rhinite

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation

La nausée

Vomissement

Douleur abdominale

La diarrhée

Dyspepsie

Bouche sèche

Flatulence

Dysphagie

Iléus

Diverticulite

Troubles hépatobiliaires

Coliques biliaires

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Érythème

Téméraire

Transpiration

Exanthème

Peau sèche

Urticaire

Contact dermatite

Oedème du visage

Pustules

Vésicules

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Faiblesse musculaire

Myalgie

Spasmes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

Trouble de la miction

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile

Dysfonction sexuelle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réaction du site d’application 1

Fatigue

Les conditions asthéniques

Œdème périphérique

Fatigue

Pyrexie

Rigeurs

Œdème

Syndrome de sevrage

Dermatite au site d’application * Douleur thoracique

Maladie pseudogrippale

Enquêtes

Alanine aminotransférase accrue

Poids diminué

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Blessure accidentelle

Tomber

* Dans certains cas, des réactions allergiques locales retardées sont survenues avec des signes marqués d’inflammation. Dans de tels cas, le traitement par Butec devrait être interrompu.

1 Comprend l’érythème au site d’application, l’œdème du site d’application, le prurit du site d’application, l’éruption du site d’application.

La buprénorphine a un faible risque de dépendance physique. Après l’arrêt du Butec , les symptômes de sevrage sont peu probables. Cela peut être dû à la dissociation très lente de la buprénorphine des récepteurs opioïdes et à la diminution progressive des concentrations plasmatiques de buprénorphine (habituellement sur une période de 30 heures après l’élimination du dernier patch). Cependant, après l’utilisation à long terme de Butec , les symptômes de sevrage semblables à ceux se produisant pendant le sevrage d’opioïde, ne peuvent pas être entièrement exclus. Ces symptômes comprennent l’agitation, l’anxiété, la nervosité, l’insomnie, l’hyperkinésie, les tremblements et les troubles gastro-intestinaux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Des symptômes similaires à ceux d’autres analgésiques à action centrale sont à prévoir. Ceux-ci incluent la dépression respiratoire, la sédation, la somnolence, la nausée, le vomissement, l’effondrement cardiovasculaire et le myosis marqué.

Traitement

Retirez les patchs de la peau du patient. Établir et maintenir des voies respiratoires, assister ou contrôler la respiration comme indiqué et maintenir une température corporelle et un équilibre hydrique adéquats. L’oxygène, les fluides intraveineux, les vasopresseurs et d’autres mesures de soutien devraient être employés comme indiqué.

Un antagoniste opioïde spécifique tel que la naloxone peut inverser les effets de la buprénorphine, bien que le naloxone puisse être moins efficace pour inverser les effets de la buprénorphine que d’autres agonistes μ-opioïdes. Le traitement par naloxone intraveineuse continue doit commencer avec les doses habituelles, mais des doses élevées peuvent être nécessaires.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Analgésiques, opioïdes; Code ATC: N02 AE01

La buprénorphine est un opioïde agoniste partiel agissant sur le récepteur opioïde mu. Il a également une activité antagoniste au niveau du récepteur kappa-opioïde.

L’efficacité a été démontrée dans sept études pivots de phase III d’une durée allant jusqu’à 12 semaines chez des patients présentant une douleur non maligne d’étiologies diverses. Ceux-ci comprenaient des patients souffrant d’arthrose et de maux de dos modérés et sévères. Butec a démontré des réductions cliniquement significatives des scores de douleur (environ 3 points sur l’échelle BS-11) et un contrôle de la douleur significativement plus important par rapport au placebo.

Une étude d’extension ouverte à long terme (n = 384) a également été réalisée chez des patients présentant une douleur non maligne. Avec l’administration chronique, 63% des patients ont été maintenus en contrôle de la douleur pendant 6 mois, 39% des patients pendant 12 mois, 13% des patients pendant 18 mois et 6% pendant 21 mois. Environ 17% étaient stabilisés à la dose de 5 mg, 35% à la dose de 10 mg et 48% à la dose de 20 mg.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Il y a des preuves de recirculation entérohépatique.

Des études chez des rats non gravides et gravides ont montré que la buprénorphine traverse les barrières hémato-encéphalique et placentaire. Les concentrations dans le cerveau (qui ne contenaient que de la buprénorphine inchangée) après l’administration par voie parentérale étaient 2 à 3 fois plus élevées qu’après l’administration orale. Après l’administration intramusculaire ou orale, la buprénorphine s’accumule apparemment dans la lumière gastro-intestinale fœtale – vraisemblablement en raison de l’excrétion biliaire, car la circulation entéro-hépatique n’est pas complètement développée.

Chaque timbre procure une administration régulière de buprénorphine pendant sept jours maximum et l’état d’équilibre est atteint pendant la deuxième période d’application. Après l’élimination du Butec , les concentrations de buprénorphine diminuent avec des demi-vies d’élimination moyennes allant de 31 à 45 heures.

Absorption

Après l’application de Butec , la buprénorphine diffuse à partir du patch à travers la peau. Dans les études de pharmacologie clinique, le temps médian pour Butec 10 microgrammes / heure pour délivrer des concentrations détectables de buprénorphine (25 picogrammes / ml) était d’environ 17 heures. L’analyse de la buprénorphine résiduelle dans les patchs après 7 jours d’utilisation montre environ 15% de la charge initiale délivrée. Une étude de la biodisponibilité, par rapport à l’administration intraveineuse, confirme que cette quantité est absorbée par voie systémique. Les concentrations de buprénorphine restent relativement constantes durant l’application du timbre sur 7 jours.

Site d’application

Une étude chez des sujets sains a démontré que le profil pharmacocinétique de la buprénorphine délivrée par Butec est similaire lorsqu’il est appliqué sur le bras externe supérieur, le haut de la poitrine, le haut du dos ou le côté thoracique (ligne médiomaxillaire , 5ème espace intercostal). L’absorption varie dans une certaine mesure en fonction du site d’application et l’exposition est au maximum d’environ 26% plus élevée lorsqu’elle est appliquée au haut du dos par rapport au côté de la poitrine.

Dans une étude portant sur des sujets sains recevant régulièrement du Butec au même site, une exposition presque doublée a été observée avec une période de repos de 14 jours. Pour cette raison, la rotation des sites d’application est recommandée, et un nouveau patch ne doit pas être appliqué sur le même site cutané pendant 3-4 semaines.

Dans une étude sur des sujets sains, l’application d’un coussin chauffant directement sur le timbre transdermique a provoqué une augmentation transitoire de 26 à 55% des concentrations sanguines de buprénorphine. Les concentrations sont revenues à la normale dans les 5 heures qui ont suivi le retrait de la chaleur. Pour cette raison, il n’est pas recommandé d’appliquer des sources de chaleur directes telles que des bouillottes, des coussins chauffants ou des couvertures électriques directement sur le patch. Un coussin chauffant appliqué sur un site de Butec immédiatement après l’enlèvement du timbre n’a pas modifié l’absorption du dépôt cutané.

Distribution

La buprénorphine est liée à environ 96% aux protéines plasmatiques.

Des études de buprénorphine intraveineuse ont montré un grand volume de distribution, impliquant une distribution étendue de buprénorphine. Dans une étude sur la buprénorphine par voie intraveineuse chez des sujets sains, le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 430 l, ce qui reflète le grand volume de distribution et la lipophilie de la substance active.

Après administration intraveineuse, la buprénorphine et ses métabolites sont sécrétés dans la bile et distribués dans le liquide céphalo-rachidien en quelques minutes. Les concentrations de buprénorphine dans le liquide céphalorachidien semblent être d’environ 15% à 25% des concentrations plasmatiques concomitantes.

Biotransformation et élimination

Le métabolisme de la buprénorphine dans la peau suite à l’application de Butec est négligeable. Après l’administration transdermique, la buprénorphine est éliminée par métabolisme hépatique, suivie d’excrétion biliaire et d’excrétion rénale de métabolites solubles. Le métabolisme hépatique, à travers les enzymes CYP3A4 et UGT1A1 / 1A3, entraîne deux métabolites primaires, la norbuprénorphine et la buprénorphine 3-O-glucuronide, respectivement. Norbuprenorphine est glucuronidated avant l’élimination. La buprénorphine est également éliminée dans les fèces. Dans une étude chez des patients post-opératoires, l’élimination totale de la buprénorphine s’est révélée être d’environ 55 l / h.

La norbuprénorphine est le seul métabolite actif connu de la buprénorphine.

Effet de la buprénorphine sur la pharmacocinétique d’autres substances actives

Sur la base d’études in vitro sur microsomes et hépatocytes humains, la buprénorphine n’a pas le potentiel d’inhiber le métabolisme catalysé par les enzymes CYP4A2 CYP1A2, CYP2A6 et CYP3A4 à des concentrations obtenues avec l’utilisation du patch transdermique Butec 20 μg / h. L’effet sur le métabolisme catalysé par le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 n’a pas été étudié.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucun effet sur la fertilité ou la performance de reproduction générale n’a été observé chez les rats traités à la buprénorphine. Dans les études de toxicité sur le développement embryofœtal réalisées chez des rats et des lapins utilisant de la buprénorphine, aucun effet de toxicité embryofœtale n’a été observé. Dans une étude de toxicité sur le développement pré- et post-natal chez le rat avec la buprénorphine, il y avait une mortalité des petits, une diminution du poids corporel des petits et une diminution de la consommation alimentaire maternelle et des signes cliniques concomitants.

Génotoxicité

Une batterie standard de tests de génotoxicité a indiqué que la buprénorphine est non génotoxique.

Cancérogénicité

Lors d’études à long terme chez le rat et la souris, il n’y avait aucune preuve de potentiel cancérogène pertinent pour l’homme.

Toxicité systémique et toxicité cutanée

Dans des études de toxicité à dose unique ou répétée chez des rats, des lapins, des cobayes, des chiens et des miniporcs, le butec a causé peu ou pas d’effets indésirables systémiques, tandis qu’une irritation cutanée a été observée chez toutes les espèces examinées.

Les données toxicologiques disponibles n’indiquaient pas un potentiel sensibilisant des additifs des timbres transdermiques.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Matrice adhésive (contenant de la buprénorphine):

[(Z) -octadec-9-ène-1-yl] (Oleyl oléate),

Povidone K90,

Acide 4-oxopentanique (acide lévulinique)

Poly (acide acrylique-co-butylacrylate-co- (2-éthylhexyl) acrylate-co-vinylacétate] (5: 15: 75: 5), réticulé (DuroTak 387-2054)

Matrice adhésive (sans buprénorphine):

Poly (acide acrylique-co-butylacrylate-co- (2-éthylhexyl) acrylate-co-vinylacétate] (5: 15: 75: 5), non réticulé (DuroTak 387-2051).

Feuille de séparation entre les matrices adhésives avec et sans buprénorphine: feuille de poly (éthylène téréphtalate).

Couche de support:

Poly (éthylène téréphtalate) – tissu.

Doublure de libération (sur la face avant de la matrice adhésive contenant de la buprénorphine) (à retirer avant l’application du patch):

Poly (éthylène téréphtalate) – feuille, siliconée, revêtue d’un côté avec de l’aluminium.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Sachet scellé, composé de couches supérieure et inférieure identiques de stratifié thermoscellable, comprenant (de l’extérieur vers l’intérieur) du papier, du LDPE, de l’aluminium et du poly (acide acrylique-co-éthylène).

Sachet scellé, composé de couches supérieure et inférieure identiques de stratifié thermoscellable, comprenant (de l’extérieur vers l’intérieur) du papier, du PET, du polyéthylène, de l’aluminium et du poly (acide acrylique-co-éthylène).

Conditionnements: 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12 patchs transdermiques.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le timbre ne doit pas être utilisé si le sceau est brisé.

Élimination après utilisation:

Lors du changement du patch, le patch utilisé doit être enlevé, la couche adhésive pliée vers l’intérieur sur elle-même, et le patch doit être éliminé en toute sécurité et hors de la vue et de la portée des enfants.

7. Titulaire de l’autorisation

Qdem Pharmaceuticals Limited

Cambridge Science Park

Milton Road

Cambridge

CB4 0AB

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 40431/0027

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

14/07/2016

10. Date de révision du texte

14/07/2016