Pamidronate disodium 9 mg / ml concentré stérile


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1. Nom du médicament

Pamidronate Disodium 9 mg / ml Concentré stérile

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 9 mg de pamidronate disodique.

1 flacon de 10 ml de concentré stérile contient 90 mg de pamidronate disodique.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour perfusion.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le traitement de l’hypercalcémie induite par une tumeur

Prévention des événements squelettiques (fractures pathologiques, compression vertébrale, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie et douleur osseuse) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avec métastases osseuses ou myélome multiple avec lésions osseuses, en plus du traitement spécifique de la tumeur

La maladie de Paget

4.2 Posologie et mode d’administration

Les patients traités par le pamidronate disodique doivent recevoir la notice et la carte de rappel du patient.

Pour usage intraveineux en perfusion uniquement.

Le pamidronate disodique ne doit jamais être injecté en bolus (voir «Avertissements»). La solution doit être diluée avant utilisation (voir ci-dessous) et doit être perfusée lentement.

Pour des informations concernant la compatibilité avec les solutions de perfusion, voir la section 6.2.

Le débit de perfusion ne doit jamais dépasser 60 mg / heure (1 mg / min), et la concentration de pamidronate disodique dans la solution pour perfusion ne doit pas dépasser 90 mg / 250 ml. Chez les patients présentant une insuffisance rénale avérée ou soupçonnée (par exemple ceux présentant une hypercalcémie ou un myélome multiple induit par une tumeur), il est recommandé que le débit de perfusion n’excède pas 22 mg / heure (voir également «Affaiblissement rénal»). Afin de minimiser les réactions locales au site de perfusion, la canule doit être insérée avec précaution dans une veine relativement grande. Une dose unique de 90 mg doit normalement être administrée en perfusion de 2 heures dans 250 ml de solution pour perfusion. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale avérée ou soupçonnée (par exemple ceux présentant une hypercalcémie ou un myélome multiple induit par une tumeur), il est recommandé de ne pas administrer plus de 90 mg dans 500 ml sur une période de 4 heures.

Jusqu’à ce que l’expérience soit acquise, le pamidronate disodique n’est recommandé que chez les patients adultes. Il n’y a pas d’expérience clinique dans la population pédiatrique et adolescente (<18 ans).

Hypercalcémie induite par une tumeur:

Il est recommandé de réhydrater les patients avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% p / v avant et pendant le traitement.

La dose totale de pamidronate disodique à utiliser pour un traitement dépend des taux sériques initiaux de calcium du patient. Les lignes directrices suivantes sont dérivées de données cliniques sur les valeurs de calcium non corrigées. Cependant, les doses comprises dans les plages données sont également applicables pour les valeurs de calcium corrigées pour la protéine sérique ou l’albumine chez les patients réhydratés.

Calcium sérique initial

Dose totale recommandée

(mmol / litre)

(mg%)

(mg)

jusqu’à 3,0

jusqu’à 12,0

15-30

3,0-3,5

12.0-14.0

30-60

3,5-4,0

14.0-16.0

60-90

> 4,0

> 16,0

90

La dose totale de pamidronate disodique peut être administrée en une seule perfusion ou en perfusions multiples pendant 2 à 4 jours consécutifs. La dose maximale par traitement est de 90 mg pour les cycles initiaux et répétés.

Une diminution significative du calcium sérique est généralement observée 24 à 48 heures après l’administration de pamidronate disodique, et la normalisation est généralement réalisée dans les 3 à 7 jours. Si la normocalcémie n’est pas atteinte dans ce délai, une dose supplémentaire peut être administrée. La durée de la réponse peut varier d’un patient à l’autre et le traitement peut être répété chaque fois que l’hypercalcémie récidive. L’expérience clinique à ce jour suggère que le pamidronate disodique peut devenir moins efficace à mesure que le nombre de traitements augmente.

Les lésions ostéolytiques et la douleur osseuse dans le myélome multiple:

La dose recommandée est de 90 mg administrée en perfusion unique toutes les 4 semaines.

Les lésions ostéolytiques et la douleur osseuse dans les métastases osseuses associées au cancer du sein:

La dose recommandée est de 90 mg administrée en perfusion unique toutes les 4 semaines. Cette dose peut également être administrée à 3 semaines d’intervalle pour coïncider avec la chimiothérapie si désiré.

La maladie de Paget de l’os:

La dose totale recommandée de pamidronate disodique pour un traitement est de 180 à 210 mg. Cela peut être administré soit en 6 doses unitaires de 30 mg une fois par semaine (dose totale de 180 mg) soit en 3 doses de 60 mg toutes les deux semaines. L’expérience à ce jour suggère que tous les effets indésirables légers et transitoires (voir «Effets indésirables») ont tendance à se manifester après la première dose. Pour cette raison, si des doses unitaires de 60 mg sont utilisées, il est recommandé de débuter le traitement avec une dose supplémentaire initiale de 30 mg suivie de 60 mg toutes les deux semaines (soit une dose totale de 210 mg). Chaque dose de 30 ou 60 mg doit être diluée dans 125 ou 250 ml de perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9% p / v, respectivement, et le débit de perfusion ne doit pas dépasser 60 mg / heure (1 mg / min).

Ce régime, ou des doses plus élevées selon la sévérité de la maladie jusqu’à une dose totale maximale de 360 mg (en doses divisées de 60 mg), peut être répété tous les 6 mois jusqu’à la rémission de la maladie et en cas de rechute.

Insuffisance rénale:

Les études pharmacocinétiques indiquent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 61 à 90 mL / min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 mL / min) (voir 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Chez ces patients, le débit de perfusion ne doit pas dépasser 90 mg / 4 h (environ 22 mg / h).

Le pamidronate disodique ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), sauf en cas d’hypercalcémie induite par une tumeur potentiellement mortelle, lorsque le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel. insuffisance rénale Aucune recommandation de dose pour cette population de patients ne peut être faite (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Comme pour les autres bisphosphonates iv, la surveillance rénale est recommandée, par exemple, la mesure de la créatinine sérique avant chaque dose de pamidronate disodique. Chez les patients recevant du pamidronate disodique pour des métastases osseuses ou un myélome multiple présentant des signes de détérioration de la fonction rénale, le traitement par pamidronate disodique doit être suspendu jusqu’à ce que la fonction rénale revienne à 10% de la valeur initiale. Cette recommandation est basée sur une étude clinique, dans laquelle la détérioration rénale a été définie comme suit:

• Pour les patients ayant une créatininémie initiale normale, augmentation de 0,5 mg / dL.

• Pour les patients présentant une créatininémie initiale anormale, augmentation de 1,0 mg / dL.

Insuffisance hépatique

Bien que les patients présentant une insuffisance hépatique présentaient des valeurs moyennes d’AUC et de Cmax plus élevées que les patients avec une fonction hépatique normale, ceci n’est pas perçu comme cliniquement pertinent. Comme le pamidronate est encore rapidement éliminé du plasma presque entièrement dans l’os et comme il est administré sur une base mensuelle pour un traitement chronique, une accumulation de médicament n’est pas attendue. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients ayant une fonction hépatique anormale légère à modérée. Le pamidronate disodique n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et, par conséquent, il doit être administré avec prudence à cette population de patients (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité connue ou soupçonnée au pamidronate, à l’un des excipients ou à d’autres bisphosphonates.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements:

Le pamidronate ne doit jamais être administré en bolus, car des réactions locales graves et une thrombophlébite peuvent survenir. Il doit toujours être dilué et administré par perfusion intraveineuse lente (voir «Posologie et mode d’administration»).

Ne pas co-administrer le pamidronate avec d’autres bisphosphonates. Si d’autres agents hypocalcémiants sont utilisés en association avec le pamidronate, une hypocalcémie significative peut en résulter.

Le pamidronate n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Les patients doivent être évalués avant l’administration de pamidronate pour s’assurer qu’ils sont correctement hydratés. Ceci est particulièrement important pour les patients recevant un traitement diurétique. Des convulsions ont été précipitées chez certains patients présentant une hypercalcémie induite par une tumeur en raison des changements électrolytiques associés à cette affection et de son traitement efficace.

Précautions

Général

Les paramètres métaboliques associés à l’hypercalcémie, y compris le calcium et le phosphate sériques, doivent être surveillés après le début du traitement par le pamidronate. Les patients qui ont subi une chirurgie de la thyroïde peuvent être particulièrement susceptibles de développer une hypocalcémie due à une hypoparathyroïdie relative. L’innocuité et l’efficacité du pamidronate dans le traitement de l’hyperparathyroïdie n’ont pas été établies.

Les patients souffrant d’anémie, de leucopénie ou de thrombocytopénie doivent faire l’objet d’évaluations hématologiques régulières.

Il est essentiel dans le traitement initial de l’hypercalcémie induite par une tumeur que la réhydratation intraveineuse soit instaurée pour maintenir le débit urinaire. Les patients doivent être bien hydratés tout au long du traitement, mais la surhydratation doit être évitée.

Chez les patients atteints de cardiopathie, en particulier chez les personnes âgées, une surcharge saline supplémentaire peut provoquer une insuffisance cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche ou insuffisance cardiaque congestive). La fièvre (symptômes pseudo-grippaux) peut également contribuer à cette détérioration.

L’innocuité et l’efficacité du pamidronate chez les enfants n’ont pas été établies. Jusqu’à ce que l’expérience soit acquise, le pamidronate n’est recommandé que chez les patients adultes.

Insuffisance rénale

Les bisphosphonates, y compris le pamidronate disodique, ont été associés à une toxicité rénale se manifestant par une détérioration de la fonction rénale et une insuffisance rénale potentielle. Une détérioration rénale, une progression vers l’insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de pamidronate disodique. Une détérioration de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) a été rapportée après un traitement à long terme par le pamidronate chez des patients atteints de myélome multiple. cependant, la progression sous-jacente de la maladie et / ou les complications concomitantes étaient également présentes et, par conséquent, une relation causale avec le pamidronate n’a pas été prouvée. En cas de détérioration de la fonction rénale pendant le traitement par le pamidronate, la perfusion doit être arrêtée.

En raison du risque de détérioration cliniquement significative de la fonction rénale pouvant évoluer vers une insuffisance rénale, les doses uniques de pamidronate ne doivent pas dépasser 90 mg et la durée de perfusion recommandée doit être respectée (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

Le pamidronate disodique est excrété intact principalement par le rein (voir 5.2, Propriétés pharmacocinétiques), de sorte que le risque d’effets indésirables rénaux peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Les patients doivent avoir des paramètres standards de laboratoire (créatininémie et BUN) et de fonction rénale clinique, avant chaque dose de pamidronate, en particulier ceux recevant des perfusions fréquentes de pamidronate sur une période prolongée, et ceux avec une maladie rénale préexistante ou une prédisposition à insuffisance rénale (par exemple, patients atteints de myélome multiple et / ou d’hypercalcémie induite par une tumeur). L’équilibre hydrique (débit urinaire, poids quotidien) doit également être suivi attentivement.

L’expérience avec le pamidronate chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (créatininémie> 440 micromoles / litre ou 5 mg / dl chez les patients TIH, 180 micromol / litre ou 2 mg / dl chez les patients atteints de myélome multiple) est limitée. Si le jugement clinique détermine que les avantages potentiels l’emportent sur le risque dans de tels cas, le pamidronate doit être utilisé avec prudence et la fonction rénale doit être surveillée attentivement.

Il y a très peu d’expérience de l’utilisation du pamidronate disodique chez les patients sous hémodialyse.

Les patients traités par le pamidronate pour des métastases osseuses ou un myélome multiple doivent se voir refuser la dose si la fonction rénale s’est détériorée (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

Le pamidronate ne doit pas être administré avec d’autres bisphosphonates car leurs effets combinés n’ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Le pamidronate disodique n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, par conséquent aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients (voir 4.2 Posologie et mode d’administration).

Supplémentation en calcium et en vitamine D

En l’absence d’hypercalcémie, les patients présentant des métastases osseuses ou un myélome multiple, présentant un risque de carence en calcium ou en vitamine D (p. Ex. Malabsorption ou absence d’exposition au soleil) et les patients atteints de maladie osseuse de Paget, doivent recevoir une supplémentation orale en calcium et en vitamine D, afin de minimiser le risque potentiel d’hypocalcémie.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ont été signalés dans des essais cliniques et après la commercialisation chez des patients recevant du pamidronate.

Le début du traitement ou d’un nouveau traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions ouvertes des tissus mous non cicatrisés dans la bouche, sauf en cas d’urgence médicale.

Un examen dentaire avec une dentisterie préventive appropriée et une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque est recommandé avant le traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque de développement de l’ONJ chez une personne:

• Puissance du bisphosphonate (risque plus élevé pour les composés très puissants), voie d’administration (risque plus élevé d’administration par voie parentérale) et dose cumulative de bisphosphonate

• Cancer, états comorbides (par exemple anémie, coagulopathies, infection), tabagisme

• Thérapies concomitantes: chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse (voir rubrique 4.5), radiothérapie du cou et de la tête, corticostéroïdes

• Antécédents de maladie dentaire, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, interventions dentaires invasives (p. Ex. Extractions dentaires) et prothèses mal ajustées

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, subir des examens dentaires de routine et signaler immédiatement tout symptôme oral comme la mobilité dentaire, la douleur ou l’enflure ou la non guérison des plaies ou des écoulements pendant le traitement par le pamidronate disodique. Pendant le traitement, les procédures dentaires invasives ne doivent être pratiquées qu’après un examen attentif et doivent être évitées à proximité de l’administration de pamidronate.

Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonates, la chirurgie dentaire peut aggraver la condition. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, il n’y a pas de données disponibles pour suggérer si l’arrêt du traitement par bisphosphonate réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Le plan de prise en charge des patients qui développent l’ONJ doit être mis en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien buccal expert en ONJ.

L’interruption temporaire du traitement par le pamidronate devrait être envisagée jusqu’à ce que la maladie disparaisse et que les facteurs de risque contributifs soient atténués dans la mesure du possible.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec des bisphosphonates, principalement en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque possibles d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et / ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires, y compris des otites chroniques.

Douleur musculo-squelettique

Au cours de la commercialisation, des douleurs osseuses, articulaires et / ou musculaires graves et parfois invalidantes ont été rapportées chez des patients prenant des bisphosphonates. Cependant, de tels rapports ont été peu fréquents. Cette catégorie de médicaments comprend le pamidronate disodique pour perfusion. Le délai d’apparition des symptômes varie d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. La plupart des patients avaient un soulagement des symptômes après l’arrêt du traitement. Un sous-ensemble avait récurrence des symptômes lorsqu’il est réexposé avec le même médicament ou un autre bisphosphate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures sous-trochantériennes et fémorales diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement par bisphosphonates, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme contre l’ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent se produire n’importe où le long du fémur, juste au-dessous du petit trochanter et juste au-dessus de la fusée supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou nul et certains patients éprouvent des douleurs à la cuisse ou à l’aine, souvent associées aux caractéristiques d’imagerie des fractures de stress, des semaines ou des mois avant de se présenter avec une fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été rapportée. L’interruption du traitement par bisphosphonate chez les patients chez lesquels on soupçonne une fracture fémorale atypique devrait être envisagée en attendant l’évaluation du patient, en fonction d’une évaluation du risque individuel. Pendant le traitement par les bisphosphonates, il faut conseiller aux patients de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l’aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le pamidronate disodique a été administré en concomitance avec des médicaments anti-tumoraux couramment utilisés (aminoglutéthimide, cisplatine, corticostéroïdes, cyclophosphamide, cytarabine, doxorubicine, étoposide, fluorouracile, mégestrol, melphalan, méthotrexate, mitoxantrone, paclitaxel, tamoxifène, vinblastine et vincristine) sans interactions significatives .

Le pamidronate ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d’autres bisphosphonates.

Chez les patients présentant une hypercalcémie sévère, le pamidronate a été associé avec succès à la fois à la calcitonine et à la mithramycine pour accélérer et potentialiser l’effet hypocalcémiant.

Puisque le pamidronate se lie à l’os, il pourrait en théorie interférer avec les examens de scintigraphie osseuse.

La prudence est recommandée lorsque le pamidronate est utilisé avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

La prudence est recommandée lorsque le pamidronate est administré avec des médicaments anti-angiogéniques, car une augmentation de l’incidence de l’ONM a été observée chez des patients traités de manière concomitante avec ces médicaments.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque de dysfonction rénale peut être augmenté lorsque le pamidronate est utilisé en association avec la thalidomide.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Utilisez dans la grossesse:

Dans des expériences sur des animaux, le pamidronate n’a montré aucun potentiel tératogène et n’a pas affecté les performances générales de reproduction ni la fertilité . Le pamidronate peut présenter un risque pour le fœtus / nouveau-né du fait de son action pharmacologique sur l’homéostasie du calcium. Lorsqu’il est administré pendant toute la période de gestation chez les animaux, le pamidronate peut causer des défauts de minéralisation osseuse, en particulier dans les os longs, entraînant une distorsion angulaire.

Le risque potentiel pour les humains est inconnu, et l’expérience clinique est insuffisante pour soutenir l’utilisation du pamidronate chez les femmes enceintes. On ne sait pas si le pamidronate traverse le placenta humain. Le médicament ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que l’hypercalcémie potentiellement mortelle ne puisse être contrôlée par un autre moyen.

Allaitement maternel:

On ne sait pas si le pamidronate est excrété dans le lait maternel. Une expérience très limitée indique que les concentrations de pamidronate dans le lait maternel sont inférieures à la limite de détection. Une étude chez des rates en lactation a montré que le pamidronate passe dans le lait. En outre, la biodisponibilité orale est faible, de sorte que l’absorption totale du pamidronate par un nourrisson allaité n’est pas probable. Cependant, en raison de l’expérience extrêmement limitée et du potentiel du pamidronate d’avoir un impact important sur la minéralisation osseuse, l’allaitement maternel pendant la thérapie n’est pas recommandé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis que dans de rares cas, une somnolence et / ou des vertiges peuvent survenir après la perfusion de pamidronate disodique, auquel cas ils ne doivent pas conduire, manipuler des machines potentiellement dangereuses ou se livrer à d’autres activités dangereuses. Cet effet dure rarement plus de 24 heures. Les patients externes qui ont reçu une perfusion de pamidronate ne doivent pas rentrer chez eux.

4.8 Effets indésirables

Les réactions défavorables au pamidronate disodique sont habituellement légères et transitoires. Les effets indésirables les plus fréquents sont une hypocalcémie asymptomatique avec des symptômes pseudogrippaux et une légère fièvre (augmentation de la température corporelle> 1 ° C pouvant durer jusqu’à 48 heures). La fièvre se résout habituellement spontanément et ne nécessite pas de traitement. Les réactions «grippales» aiguës surviennent habituellement seulement avec la première perfusion de pamidronate. L’hypocalcémie symptomatique est rare. Une inflammation locale des tissus mous au site de perfusion se produit également, en particulier à la dose la plus élevée.

Lorsque les effets du zolédronate (4 mg) et du pamidronate (90 mg) ont été comparés dans un essai clinique, le nombre d’événements indésirables de fibrillation auriculaire était plus élevé dans le groupe pamidronate (12/556, 2,2%) que dans le groupe zolédronate (3 / 563, 0,5%). Auparavant, il a été observé dans un essai clinique, étudiant des patients atteints d’ostéoporose postménopausique, que les patients traités par zolédronate (4 mg) avaient un taux accru de fibrillation auriculaire effets indésirables graves par rapport au placebo (1,3% contre 0,6%). Le mécanisme à l’origine de l’incidence accrue de la fibrillation auriculaire en association avec le traitement par le zolédronate et le pamidronate est inconnu.

Estimation de fréquence: Très fréquent (≥1 / 10); commun (≥1 / 100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 <1/100); rare (≥ 1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000, y compris les cas isolés); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées dans le cadre d’études cliniques et d’après la commercialisation du pamidronate.

Infections et infestations

Très rare: Réactivation de l’herpès simplex et du zona

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Fréquent: anémie, thrombocytopénie, lymphocytopénie

Très rare: leucopénie

Troubles du système immunitaire:

Peu fréquent: Réactions allergiques, réactions anaphylactiques, bronchospasme (dyspnée), œdème de Quincke (angioneurotique)

Très rare: choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: Hypocalcémie, hypophosphatémie.

Fréquent: hypokaliémie, hypomagnésémie

Très rare: Hyperkaliémie, hypernatrémie

Troubles du système nerveux:

Fréquent: hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), céphalée, insomnie, somnolence

Peu fréquent: convulsions, agitation, étourdissements, léthargie.

Très rare: Confusion, hallucinations visuelles.

Troubles oculaires:

Fréquent: Conjonctivite

Peu fréquent: Uvéite (iritis, iridocyclite)

Très rare: Sclérite, épisclérite, xanthopsie.

Inconnu: Inflammation orbitaire

Troubles de l’oreille et du labyrinthe:

Très rare: Ostéonécrose du conduit auditif externe (réaction indésirable de classe des bisphosphonates)

Troubles cardiaques:

Très rare: insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, œdème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (œdème) due à une surcharge liquidienne

Fréquence indéterminée: fibrillation auriculaire

Troubles vasculaires

Fréquent: Hypertension

Peu fréquent: Hypotension

Troubles respiratoires thoraciques et médiastinaux:

Peu fréquent: bronchospasme (dyspnée)

Très rare: syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, maladie pulmonaire interstitielle

Problèmes gastro-intestinaux:

Fréquent: nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, gastrite

Peu fréquent: Dyspepsie

Troubles hépato-bilaires:

Peu fréquent: Tests anormaux de la fonction hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Fréquent: Rash

Peu fréquent: Prurit, œdème de Quincke

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Fréquent: douleur osseuse transitoire, arthralgie, myalgie, douleur généralisée.

Peu fréquent: crampes musculaires, ostéonécrose

Fréquence indéterminée: Ostéonécrose de la mâchoire

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose (de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités par des médicaments inhibant la résorption osseuse, tels que le pamidronate disodique (voir rubrique 4.4). Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes et présentaient des signes d’infection locale, y compris une ostéomyélite. La majorité des rapports se réfèrent à des patients atteints de cancer après des extractions dentaires ou d’autres chirurgies dentaires.

Troubles rénaux et urinaires:

Fréquent: augmentation de la créatinine sérique

Peu fréquent: Insuffisance rénale aiguë, augmentation de l’urée sérique

Rare: altération de la fonction rénale (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Glomérulosclérose segmentaire focale y compris la variante effondrement, syndrome néphrotique. Les rapports de ces événements sont généralement associés à une dose élevée (dépassant la dose recommandée ou des intervalles de dosage réduits) et / ou à une utilisation à long terme.

Très rare: hématurie, détérioration d’une maladie rénale préexistante, trouble tubulaire rénal, néphrite tubulo-interstitielle, glomérulonéphropathie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Très fréquent: Fièvre et symptômes pseudo-grippaux parfois accompagnés de malaise, de rigueur, de fatigue et de bouffées de chaleur, douleur généralisée.

Fréquent: Réactions au site de perfusion (douleur, rougeur, gonflement, induration, phlébite, thrombophlébite)

Beaucoup de ces effets indésirables peuvent avoir été liés à la maladie sous-jacente.

Réaction indésirable de classe Bisphosphonate

Très rare: Fractures fémorales subtrochantériennes et diaphysaires atypiques

4.9 Surdosage

Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées doivent être surveillés attentivement. En cas d’hypocalcémie cliniquement significative avec paresthésie, tétanie et hypotension, l’inversion peut être obtenue par une perfusion de gluconate de calcium. Une hypocalcémie aiguë ne devrait pas se produire avec le pamidronate puisque les taux de calcium plasmatique diminuent progressivement pendant plusieurs jours après le traitement.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteur de la résorption osseuse, code ATC: MO5B A03

Le pamidronate disodique est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d’hydroxyapatite et inhibe la formation et la dissolution de ces cristaux in vitro. L’inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique in vivo peut être due au moins en partie à la liaison du médicament au minéral osseux.

Le pamidronate supprime l’adhésion des précurseurs d’ostéoclastes sur l’os. Cependant, l’effet antirésorptif local et direct du biphosphonate lié à l’os semble être le mode d’action prédominant in vitro et in vivo.

Des études expérimentales ont démontré que le pamidronate inhibe l’ostéolyse induite par une tumeur lorsqu’il est administré avant ou au moment de l’inoculation ou de la transplantation avec des cellules tumorales. Les modifications biochimiques reflétant l’effet inhibiteur du pamidronate disodique sur l’hypercalcémie induite par les tumeurs sont caractérisées par une diminution du calcium et du phosphate sériques et secondairement par une diminution de l’excrétion urinaire du calcium, du phosphate et de l’hydroxyproline.

L’hypercalcémie peut entraîner une déplétion du volume de liquide extracellulaire et une réduction du débit de filtration glomérulaire (DFG). En contrôlant l’hypercalcémie, le pamidronate disodique améliore le DFG et abaisse les taux élevés de créatinine sérique chez la plupart des patients.

Des essais cliniques chez des patientes atteintes d’un cancer du sein et de métastases osseuses ou de myélome multiple ont montré que le pamidronate disodique empêchait ou retardait les événements squelettiques (hypercalcémie, fractures, radiothérapie, chirurgie des os, compression médullaire) et diminuait la douleur osseuse.

La maladie osseuse de Paget, caractérisée par des zones locales de résorption osseuse accrue et de formation avec des modifications qualitatives du remodelage osseux, répond bien au traitement par le pamidronate disodique. La rémission clinique et biochimique de la maladie a été démontrée par scintigraphie osseuse, diminution de l’hydroxyproline urinaire et de la phosphatase alcaline sérique, et amélioration symptomatique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques générales:

Le pamidronate a une forte affinité pour les tissus calcifiés, et l’élimination totale du pamidronate du corps n’est pas observée dans le cadre des études expérimentales. Les tissus calcifiés sont donc considérés comme des sites d ‘«élimination apparente».

Absorption:

Le pamidronate disodique est administré par perfusion intraveineuse. Par définition, l’absorption est complète à la fin de la perfusion.

Distribution:

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement après le début d’une perfusion et tombent rapidement lorsque la perfusion est arrêtée. La demi-vie apparente dans le plasma est d’environ 0,8 heure. Les concentrations apparentes à l’état d’équilibre sont donc atteintes avec des perfusions d’une durée supérieure à environ 2-3 heures. Des concentrations plasmatiques maximales de pamidronate d’environ 10 nmol / ml sont atteintes après une perfusion intraveineuse de 60 mg administrée en 1 heure, et la clairance plasmatique apparente est d’environ 180 ml / min.

Chez les animaux et chez l’homme, un pourcentage similaire de la dose est retenu dans le corps après chaque dose de pamidronate disodique. Ainsi, l’accumulation de pamidronate dans l’os n’est pas limitée en capacité et dépend uniquement de la dose cumulative totale administrée. Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54%) et augmente lorsque les concentrations en calcium sont pathologiquement élevées.

Élimination:

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20-55% de la dose est récupérée dans l’urine dans les 72 heures sous forme de pamidronate inchangé. Dans le cadre des études expérimentales, la fraction restante de la dose est conservée dans le corps. Le pourcentage de la dose retenue dans le corps est indépendant de la dose (plage de 15 à 180 mg) et du débit de perfusion (plage de 1,25 à 60 mg / h). A partir de l’élimination urinaire du pamidronate, on peut observer deux phases de désintégration avec des demi-vies apparentes d’environ 1,6 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d’environ 54 ml / min et la clairance rénale a tendance à être en corrélation avec la clairance de la créatinine.

Caractéristiques chez les patients:

La clairance hépatique et métabolique du pamidronate est insignifiante. L’altération de la fonction hépatique ne devrait donc pas influencer la pharmacocinétique du pamidronate disodique. Le pamidronate disodique présente donc peu de potentiel d’interactions médicamenteuses tant au niveau métabolique qu’au niveau de la liaison protéique (voir ci-dessus).

Comme l’acide pamidronique est administré sur une base mensuelle, l’accumulation de médicament n’est pas attendue.

5.3 Données de sécurité précliniques

Chez les rates gravides, il a été démontré que le pamidronate traverse la barrière placentaire et s’accumule dans l’os fœtal d’une manière similaire à celle observée chez les animaux adultes. Il a été démontré que le Pamidronate augmente la durée de la gestation et de la parturition chez le rat, entraînant une mortalité accrue chez les petits lorsqu’il est administré par voie orale à des doses quotidiennes de 60 mg / kg et plus (0,7 fois la dose humaine recommandée pour une perfusion intraveineuse unique). Les études sur l’administration intraveineuse de pamidronate à des rates gravides n’ont pas révélé de tératogénicité, même si des doses élevées (12 et 15 mg / kg / jour) étaient associées à une toxicité maternelle et à des anomalies du développement fœtal (œdème fœtal et os raccourcis). 6 mg / kg et plus avec une ossification réduite. Des doses intraveineuses plus faibles de pamidronate (1-6 mg / kg / jour) ont interféré (détresse pré-partum et fœtotoxicité) avec une parturition normale chez le rat, ce qui peut être associé à une hypocalcémie maternelle. Seules des doses intraveineuses faibles ont été étudiées chez les lapines gravides, en raison de la toxicité maternelle, et la plus forte dose utilisée (1,5 mg / kg / jour) était associée à un taux de résorption accru et à une ossification réduite, mais aucune tératogénicité.

La toxicité du pamidronate se caractérise par des effets directs (cytotoxiques) sur les organes ayant un apport sanguin abondant, tels que l’estomac, les poumons et les reins. Dans les études animales avec administration intraveineuse, les lésions tubulaires rénales étaient les effets indésirables importants et constants du traitement.

Carcinogenèse et mutagenèse:

Il y a un manque de données toxicologiques à long terme d’études animales, avec administration intraveineuse.

Dans une étude de 104 semaines sur la cancérogénicité de l’administration orale quotidienne à des rats, il y avait une relation dose-réponse positive pour le phéochromocytome bénin chez les animaux mâles. Bien que cette condition ait également été observée chez les femelles, l’incidence n’était pas statistiquement significative. Lorsque les calculs posologiques ont été ajustés pour tenir compte de la biodisponibilité orale limitée du pamidronate chez le rat, la dose quotidienne la plus faible associée au phéochromocytome surrénalien était similaire à la dose clinique prévue chez l’humain. Dans une deuxième étude de cancérogénicité chez le rat, aucun phaeochromocytome surrénalien n’a été signalé à des doses similaires à la dose clinique prévue chez l’humain.

Le pamidronate par administration orale quotidienne n’était pas cancérogène dans une étude de 80 semaines ou de 104 semaines chez la souris.

Le pamidronate n’a montré aucune activité génotoxique dans une batterie standard de tests de mutations génétiques et de lésions chromosomiques.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol

Acide phosphorique

Hydroxyde de sodium

Eau pour injections.

6.2 Incompatibilités

Le pamidronate forme des complexes avec des cations divalents et ne doit pas être ajouté à des solutions intraveineuses contenant du calcium comme la solution de Ringer.

6.3 Durée de conservation

Comme emballé pour la vente: 36 mois.

En cours d’utilisation: Après dilution dans des solutions de perfusion de chlorure de sodium à 0,9% et de glucose à 5%, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à des températures ne dépassant pas 25 ° C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Avant la première utilisation: Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver le récipient dans l’emballage extérieur.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir la rubrique 6.3

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre transparent de 90 mg / 10 ml en boîtes de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Doit être dilué avant l’administration.

La concentration de pamidronate disodique dans la solution pour perfusion ne doit pas dépasser 90 mg / 250 ml.

Ne pas utiliser la solution si des particules sont présentes.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Hospira UK Limitée

Horizon

Honey Lane

Hurley

Virginité

SL6 6RJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04515/0121

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation:

14 juin 2001

Date du dernier renouvellement:

18 mars 2009

10. Date de révision du texte

Juin 2016