Palexia sr comprimés à libération prolongée


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

PALEXIA ® SR 50 mg comprimés à libération prolongée

PALEXIA ® SR 100 mg comprimés à libération prolongée

PALEXIA ® SR 150 mg comprimés à libération prolongée

PALEXIA ® SR 200 mg comprimés à libération prolongée

PALEXIA ® SR 250 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à libération prolongée contient 50 mg de tapentadol (sous forme de chlorhydrate).

Chaque comprimé à libération prolongée contient 100 mg de tapentadol (sous forme de chlorhydrate).

Chaque comprimé à libération prolongée contient 150 mg de tapentadol (sous forme de chlorhydrate).

Chaque comprimé à libération prolongée contient 200 mg de tapentadol (sous forme de chlorhydrate).

Chaque comprimé à libération prolongée contient 250 mg de tapentadol (sous forme de chlorhydrate).

Excipient (s) avec effet connu:

PALEXIA SR 50 mg contient 3,026 mg de lactose.

PALEXIA SR 100 mg contient 3,026 mg de lactose.

PALEXIA SR 150 mg contient 3.026 mg de lactose.

PALEXIA SR 200 mg contient 3,026 mg de lactose.

PALEXIA SR 250 mg contient 3,026 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée

50 mg: comprimés oblongs blancs pelliculés (6,5 mm x 15 mm) marqués du logo Grünenthal d’un côté et «H1» de l’autre.

100 mg: Comprimés pelliculés de forme oblongue jaune pâle (6,5 mm x 15 mm) portant le logo Grünenthal d’un côté et «H2» de l’autre.

150 mg: Comprimés pelliculés de forme oblongue rose pâle (6,5 mm x 15 mm) portant le logo Grünenthal d’un côté et «H3» de l’autre.

200 mg: Comprimés pelliculés oblongs de couleur orange pâle (7 mm x 17 mm) portant le logo Grünenthal d’un côté et «H4» de l’autre.

250 mg: Comprimés pelliculés oblongs de couleur rouge brunâtre (7 mm x 17 mm) portant le logo Grünenthal d’un côté et «H5» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

PALEXIA SR est indiqué pour la prise en charge de la douleur chronique sévère chez l’adulte, qui peut être prise en charge de manière adéquate uniquement avec des analgésiques opioïdes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le schéma posologique doit être individualisé en fonction de la gravité de la douleur traitée, de l’expérience de traitement antérieure et de la capacité à surveiller le patient.

PALEXIA SR doit être pris deux fois par jour, environ toutes les 12 heures.

Initiation de la thérapie

Initiation du traitement chez les patients ne prenant pas d’analgésiques opioïdes

Les patients doivent commencer le traitement par des doses uniques de 50 mg de tapentadol en comprimés à libération prolongée administrés deux fois par jour.

Initiation du traitement chez les patients prenant actuellement des analgésiques opioïdes

Lors du passage des opioïdes à PALEXIA SR et du choix de la dose initiale, la nature du médicament précédent, l’administration et la dose journalière moyenne doivent être prises en compte. Cela peut nécessiter des doses initiales plus élevées de PALEXIA SR chez les patients prenant des opioïdes par rapport à ceux qui n’ont pas pris d’opioïdes avant de commencer le traitement par PALEXIA SR.

Titrage et maintenance

Après l’instauration du traitement, la dose doit être ajustée individuellement à un niveau permettant une analgésie adéquate et minimisant les effets indésirables sous la surveillance étroite du médecin prescripteur.

L’expérience des essais cliniques a montré qu’un régime de titration par incréments de 50 mg de tapentadol sous forme de comprimé à libération prolongée deux fois par jour tous les 3 jours était approprié pour atteindre

un contrôle adéquat de la douleur chez la plupart des patients.

Les doses quotidiennes totales de PALEXIA SR supérieures à 500 mg de tapentadol n’ont pas encore été étudiées et ne sont donc pas recommandées.

Arrêt du traitement

Des symptômes de sevrage peuvent survenir après l’arrêt brusque du traitement par le tapentadol (voir rubrique 4.8) . Lorsqu’un patient ne nécessite plus de traitement au tapentadol, il est conseillé de diminuer graduellement la dose pour éviter les symptômes de sevrage.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

PALEXIA SR n’a pas été étudié dans le cadre d’essais d’efficacité contrôlés chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, par conséquent l’utilisation dans cette population n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

PALEXIA SR doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Le traitement chez ces patients doit être instauré à la plus faible dose disponible, soit 50 mg de tapentadol en comprimé à libération prolongée, et ne doit pas être administré plus d’une fois toutes les 24 heures. Au début du traitement, une dose quotidienne supérieure à 50 mg de tapentadol en comprimé à libération prolongée n’est pas recommandée. Un traitement ultérieur doit refléter le maintien de l’analgésie avec une tolérabilité acceptable (voir rubriques 4.4 et 5.2).

PALEXIA SR n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et, par conséquent, son utilisation dans cette population n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients âgés (personnes âgées de 65 ans et plus)

En général, une adaptation de la dose chez les patients âgés n’est pas requise. Cependant, étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale et hépatique diminuée, il convient de choisir avec soin la dose recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients pédiatriques

L’innocuité et l’efficacité de PALEXIA SR chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Par conséquent, PALEXIA SR n’est pas recommandé pour cette population.

Méthode d’administration

PALEXIA SR doit être pris entier, non divisé ou mâché, pour assurer le maintien du mécanisme de libération prolongée. PALEXIA SR doit être pris avec suffisamment de liquide. PALEXIA SR peut être pris avec ou sans nourriture.

La coquille (matrice) du comprimé de tapentadol peut ne pas être complètement digérée et par conséquent elle peut être éliminée et vue dans les selles du patient. Cependant, cette découverte n’a aucune pertinence clinique, puisque la substance active du comprimé aura déjà été absorbée.

4.3 Contre-indications

PALEXIA SR est contre-indiqué

• chez les patients présentant une hypersensibilité au tapentadol ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• dans les situations où les substances actives présentant une activité agoniste des récepteurs mu-opioïdes sont contre-indiquées, à savoir les patients présentant une dépression respiratoire significative (sans surveillance ou absence d’équipement de réanimation) et des patients souffrant d’asthme bronchique aigu ou aigu ou d’hypercapnie

• chez tout patient qui a ou est suspecté d’avoir un iléus paralytique

• chez les patients présentant une intoxication aiguë par l’alcool, des hypnotiques, des analgésiques à action centrale ou des substances actives psychotropes (voir rubrique 4.5)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Potentiel d’abus et de dépendance / syndrome de dépendance

PALEXIA SR a un potentiel d’abus et de dépendance. Cela devrait être pris en compte lors de la prescription ou de la distribution de PALEXIA SR dans des situations où il existe un risque accru d’abus, d’abus, de dépendance ou de détournement.

Tous les patients traités avec des substances actives ayant une activité agoniste des récepteurs mu-opioïdes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler tout signe d’abus ou de dépendance.

Dépression respiratoire

À des doses élevées ou chez les patients sensibles aux agonistes des récepteurs mu-opioïdes, PALEXIA SR peut entraîner une dépression respiratoire liée à la dose. Par conséquent, PALEXIA SR doit être administré avec prudence aux patients présentant des troubles respiratoires. D’autres analgésiques agonistes des récepteurs non mu-opioïdes doivent être envisagés et PALEXIA SR doit être utilisé uniquement sous surveillance médicale prudente à la dose efficace la plus faible chez ces patients. Si une dépression respiratoire se produit, elle doit être traitée comme toute dépression respiratoire induite par un agoniste des récepteurs mu-opioïdes (voir rubrique 4.9).

Lésion traumatique et augmentation de la pression intracrânienne

PALEXIA SR ne doit pas être utilisé chez les patients qui peuvent être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de la rétention du dioxyde de carbone, comme ceux qui présentent une augmentation de la pression intracrânienne, une altération de la conscience ou un coma. Les analgésiques avec une activité agoniste des récepteurs mu-opioïdes peuvent masquer l’évolution clinique des patients souffrant de traumatisme crânien. PALEXIA SR doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des traumatismes crâniens et des tumeurs cérébrales.

Saisies

PALEXIA SR n’a pas été systématiquement évalué chez les patients présentant un trouble épileptique, et ces patients ont été exclus des essais cliniques. Cependant, comme d’autres analgésiques avec une activité agoniste mu-opioïde, PALEXIA SR n’est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents de trouble épileptique ou de toute condition qui pourrait exposer le patient à des crises d’épilepsie.

Insuffisance rénale

PALEXIA SR n’a pas été étudié dans le cadre d’essais contrôlés d’efficacité chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, par conséquent l’utilisation dans cette population n’est pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et modérée ont montré une augmentation de l’exposition systémique de 2 fois et de 4,5 fois, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. PALEXIA SR doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2), en particulier au début du traitement.

PALEXIA SR n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et, par conséquent, son utilisation dans cette population n’est pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation dans la maladie du tractus pancréatique / biliaire

Les substances actives ayant une activité agoniste des récepteurs mu-opioïdes peuvent provoquer des spasmes du sphincter d’Oddi. PALEXIA SR doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une maladie des voies biliaires, y compris une pancréatite aiguë.

Agonistes opioïdes mixtes / antagonistes

Des précautions doivent être prises lors de la combinaison de PALEXIA SR avec des agonistes / antagonistes mu-opioïdes mixtes (comme la pentazocine, la nalbuphine) ou des agonistes mu-opioïdes partiels (comme la buprénorphine). Chez les patients traités par buprénorphine pour le traitement de la dépendance aux opioïdes, d’autres options thérapeutiques (comme l’arrêt temporaire de la buprénorphine) doivent être envisagées si l’administration de mu-agonistes complets (comme le tapentadol) devient nécessaire en cas de douleur aiguë. En association avec la buprénorphine, des doses plus élevées d’agonistes complets des récepteurs mu ont été signalées et une surveillance étroite des événements indésirables tels que la dépression respiratoire est nécessaire dans de telles circonstances.

Les comprimés à libération prolongée PALEXIA SR contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les médicaments comme les benzodiazépines, les barbituriques et les opioïdes (analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution) peuvent augmenter le risque de dépression respiratoire s’ils sont pris en association avec PALEXIA SR. Les dépresseurs du SNC (p. Ex. Benzodiazépines, antipsychotiques, antihistaminiques H1, opioïdes, alcool) peuvent augmenter l’effet sédatif du tapentadol et nuire à la vigilance. Par conséquent, lorsqu’une thérapie combinée de PALEXIA SR avec un dépresseur respiratoire ou du SNC est envisagée, la réduction de la dose d’un ou des deux agents doit être envisagée.

Agonistes opioïdes mixtes / antagonistes

Des précautions doivent être prises lors de la combinaison de PALEXIA SR avec des agonistes / antagonistes mu-opioïdes mixtes (comme la pentazocine, la nalbuphine) ou des agonistes mu-opioïdes partiels (comme la buprénorphine) (voir également rubrique 4.4).

Dans des cas isolés, des cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés dans le cadre d’une relation temporelle avec l’utilisation thérapeutique du tapentadol en association avec des médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Les signes du syndrome sérotoninergique peuvent être par exemple la confusion, l’agitation, la fièvre, la transpiration, l’ataxie, l’hyperréflexie, la myoclonie et la diarrhée. Le retrait des médicaments sérotoninergiques entraîne généralement une amélioration rapide. Le traitement dépend de la nature et de la gravité des symptômes.

La principale voie d’élimination du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique via l’uridine diphosphate transférase (UGT), principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7. Ainsi, une administration concomitante avec des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes (par exemple le kétoconazole, le fluconazole, l’acide méclofénamique) peut conduire à une augmentation de l’exposition systémique du tapentadol (voir rubrique 5.2).

Chez les patients sous tapentadol, la prudence s’impose si l’administration concomitante de médicaments fortement inducteurs enzymatiques (p. Ex. Rifampicine, phénobarbital, millepertuis (hypericum perforatum)) commence ou s’arrête, car cela peut entraîner une diminution de l’efficacité ou un risque d’effets indésirables, respectivement

Le traitement par PALEXIA SR doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou les ayant pris au cours des 14 derniers jours en raison d’effets additifs potentiels sur les concentrations synaptiques de noradrénaline pouvant entraîner des effets cardiovasculaires indésirables, tels qu’une crise hypertensive .

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La quantité de données provenant de l’utilisation chez les femmes enceintes est très limitée.

Les études sur les animaux n’ont pas montré d’effets tératogènes. Cependant, un développement retardé et une embryotoxicité ont été observés à des doses entraînant une pharmacologie exagérée (effets du SNC liés aux mu-opioïdes liés à un dosage supérieur à la plage thérapeutique). Des effets sur le développement postnatal ont déjà été observés au niveau de la NOAEL maternelle (voir rubrique 5.3).

PALEXIA SR ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et livraison

L’effet du tapentadol sur le travail et l’accouchement chez les humains est inconnu. PALEXIA SR n’est pas recommandé chez les femmes pendant et immédiatement avant le travail et l’accouchement. En raison de l’activité agoniste des récepteurs mu-opioïdes du tapentadol, les nouveau-nés dont la mère a pris du tapentadol doivent faire l’objet d’une surveillance en cas de dépression respiratoire.

Lactation

Il n’y a pas d’information sur l’excrétion du tapentadol dans le lait maternel. D’après une étude menée chez des ratons nourris de mères ayant reçu du tapentadol, il a été conclu que le tapentadol est excrété par le lait (voir rubrique 5.3). Par conséquent, un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. PALEXIA SR ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

PALEXIA SR peut avoir une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car elle peut affecter négativement les fonctions du système nerveux central (voir rubrique 4.8). Cela doit être attendu en particulier au début du traitement, lorsqu’un changement de dosage se produit ainsi qu’en relation avec l’utilisation d’alcool ou de tranquillisants (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être avertis que la conduite ou l’utilisation de machines est autorisée.

4.8 Effets indésirables

Les réactions indésirables aux médicaments qui ont été observées chez les patients traités par PALEXIA SR dans le cadre des essais contrôlés contre placebo étaient principalement de gravité légère et modérée. Les effets indésirables les plus fréquents ont été observés dans le système gastro-intestinal et le système nerveux central (nausées, vertiges, constipation, céphalées et somnolence).

Le tableau ci-dessous dresse la liste des réactions indésirables aux médicaments qui ont été identifiées à partir d’essais cliniques réalisés avec PALEXIA SR et après la commercialisation. Ils sont répertoriés par classe et fréquence. Les fréquences sont définies comme très courantes (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

EFFETS INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT

System Organ Class

La fréquence

Très commun

Commun

Rare

Rare

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité médicamenteuse *

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Poids diminué

Troubles psychiatriques

Anxiété, Humeur dépressive, Trouble du sommeil, Nervosité, Agitation

Désorientation, Confusion, Agitation, Troubles de la perception, Rêves anormaux, Humeur euphorique

Dépendance à la drogue, Penser anormal

Troubles du système nerveux

Vertiges, Somnolence, Maux de tête

Perturbation dans l’attention, tremblements, contractions musculaires involontaires

Déprimé niveau de conscience, Troubles de la mémoire, Troubles mentaux, Syncope, Sédation, Trouble de l’équilibre, Dysarthrie, Hypoesthésie, Paresthésie

Convulsion, Presyncope, Coordination anormale

Troubles oculaires

Perturbation visuelle

Troubles cardiaques

Augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la fréquence cardiaque, Palpitations

Troubles vasculaires

Flushing

La pression artérielle a diminué

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Dépression respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

Nausée, constipation

Vomissements, Diarrhée, Dyspepsie

Douleur abdominale

Vidange gastrique avec facultés affaiblies

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit, Hyperhidrose, Rash

Urticaire

Troubles rénaux et urinaires

Hésitation urinaire, pollakiurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction sexuelle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie, Fatigue, Sentiment de changement de température corporelle, Sécheresse muqueuse, Oedème

Syndrome de sevrage médicamenteux, Sentiment anormal, Irritabilité

Se sentir ivre, Sentiment de relaxation

* Des cas rares d’angio-œdème, d’anaphylaxie et de choc anaphylactique ont été rapportés après la commercialisation.

Les essais cliniques réalisés avec PALEXIA SR chez des patients âgés de moins d’un an ont montré peu de signes de symptômes de sevrage lors d’arrêts brusques et ont généralement été classés comme légers, lorsqu’ils se sont produits. Néanmoins, les médecins doivent être vigilants quant aux symptômes de sevrage (voir rubrique 4.2) et traiter les patients en conséquence s’ils surviennent.

On sait que le risque d’idées suicidaires et de suicides commis est plus élevé chez les patients souffrant de douleur chronique. De plus, des substances ayant une influence marquée sur le système monoaminergique ont été associées à un risque accru de suicidabilité chez les patients souffrant de dépression, en particulier au début du traitement. Pour le tapentadol, les données provenant des essais cliniques et des rapports de pharmacovigilance ne fournissent aucune preuve d’un risque accru.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

L’expérience humaine avec un surdosage de tapentadol est très limitée. Les données précliniques suggèrent que des symptômes similaires à ceux d’autres analgésiques à action centrale avec une activité agoniste du récepteur mu-opioïde sont à prévoir lors d’une intoxication au tapentadol. En principe, ces symptômes comprennent, en se référant au contexte clinique, en particulier le myosis, le vomissement, l’effondrement cardiovasculaire, les troubles de la conscience jusqu’au coma, les convulsions et la dépression respiratoire jusqu’à l’arrêt respiratoire.

La gestion

La prise en charge du surdosage doit être axée sur le traitement des symptômes de l’agonisme mu-opioïde. Une attention particulière devrait être accordée au rétablissement d’une voie aérienne et à la mise en place d’une ventilation assistée ou contrôlée lorsqu’un surdosage de tapentadol est suspecté.

Les antagonistes purs des récepteurs opioïdes tels que la naloxone sont des antidotes spécifiques à la dépression respiratoire résultant d’un surdosage d’opioïdes. La dépression respiratoire après un surdosage peut durer plus longtemps que la durée d’action de l’antagoniste des récepteurs opioïdes. L’administration d’un antagoniste des récepteurs opioïdes ne remplace pas la surveillance continue des voies aériennes, de la respiration et de la circulation à la suite d’une surdose d’opioïdes. Si la réponse aux antagonistes des récepteurs opioïdes est sous-optimale ou de courte durée, une dose supplémentaire d’antagoniste (p. Ex. Naloxone) doit être administrée selon les directives du fabricant du produit.

La décontamination gastro-intestinale peut être envisagée afin d’éliminer la substance active non absorbée. La décontamination gastro-intestinale avec du charbon actif ou par lavage gastrique peut être envisagée dans les 2 heures suivant l’ingestion. Avant de tenter une décontamination gastro-intestinale, il faut prendre soin de sécuriser les voies respiratoires.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Analgésiques; les opioïdes; autres opioïdes

Code ATC: N02AX06

Le tapentadol est un analgésique puissant avec un opioïde μ-agoniste et des propriétés supplémentaires d’inhibition de la recapture de la noradrénaline. Tapentadol exerce ses effets analgésiques directement sans un métabolite pharmacologiquement actif.

Tapentadol a démontré son efficacité dans des modèles précliniques de douleur nociceptive, neuropathique, viscérale et inflammatoire; l’efficacité a été vérifiée dans des essais cliniques avec des comprimés de tapentadol à libération prolongée dans des conditions douloureuses chroniques nociceptives et neuropathiques non malignes ainsi que dans des douleurs chroniques liées aux tumeurs. Les essais sur la douleur due à l’arthrose et la lombalgie chronique ont montré une efficacité analgésique similaire du tapentadol à un opioïde fort utilisé comme comparateur. Dans l’essai dans la neuropathie diabétique périphérique douloureuse tapentadol séparé du placebo qui a été utilisé comme comparateur.

Effets sur le système cardiovasculaire: Dans un essai complet sur l’intervalle QT, aucun effet des doses thérapeutiques et suprathérapeutiques multiples de tapentadol sur l’intervalle QT n’a été démontré. De même, le tapentadol n’a eu aucun effet significatif sur d’autres paramètres de l’ECG (fréquence cardiaque, intervalle PR, durée du QRS, morphologie de l’onde T ou de l’onde U).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec PALEXIA SR dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en cas de douleur chronique sévère (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Données post-marketing

Deux études post-commercialisation ont été réalisées pour répondre à l’utilisation pratique du tapentadol.

L’efficacité des comprimés de tapentadol à libération prolongée a été vérifiée dans un essai multicentrique, randomisé, en double-aveugle en groupes parallèles avec des patients souffrant de lombalgie avec un composant neuropathique (KF5503 / 58). Les réductions de l’intensité moyenne de la douleur étaient similaires dans le groupe de traitement tapentadol et dans le groupe de traitement de comparaison, c.-à-d. Recevant une combinaison de comprimés de tapentadol à libération prolongée et de comprimés à libération immédiate de prégabaline.

Dans un essai ouvert, multicentrique, randomisé, chez des patients souffrant de lombalgie chronique sévère avec composante neuropathique (KF5503 / 60), les comprimés de tapentadol à libération prolongée ont été associés à des réductions significatives de l’intensité moyenne de la douleur.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne après l’administration d’une dose unique (à jeun) de Palexia SR est d’environ 32% en raison d’un métabolisme de premier passage important. Les concentrations sériques maximales de tapentadol sont observées entre 3 et 6 heures après l’administration de comprimés à libération prolongée.

Des augmentations proportionnelles de la dose pour l’ASC ont été observées après l’administration des comprimés à libération prolongée dans la gamme des doses thérapeutiques.

Un essai à doses multiples administré deux fois par jour à 86 mg et 172 mg de tapentadol administré en comprimés à libération prolongée a montré un rapport d’accumulation d’environ 1,5 pour la substance mère, principalement déterminé par l’intervalle posologique et la demi-vie apparente du tapentadol. Les concentrations sériques du tapentadol à l’état d’équilibre sont atteintes le deuxième jour du traitement.

Effet alimentaire

L’ASC et la C max ont augmenté respectivement de 8% et de 18% lorsque des comprimés à libération prolongée ont été administrés après un déjeuner riche en matières grasses et en calories. Ceci a été jugé sans pertinence clinique car il tombe dans la variabilité inter-sujets normale des paramètres PK de tapentadol. PALEXIA SR peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Tapentadol est largement distribué dans tout le corps. Après l’administration intraveineuse, le volume de distribution (Vz) du tapentadol est de 540 +/- 98 l. La liaison aux protéines sériques est faible et s’élève à environ 20%.

Métabolisme

Chez l’homme, le métabolisme du tapentadol est étendu. Environ 97% du composé parent est métabolisé. La voie principale du métabolisme du tapentadol est la conjugaison avec l’acide glucuronique pour produire des glucuronides. Après administration orale, environ 70% de la dose est excrétée dans l’urine sous forme conjuguée (55% de glucuronide et 15% de sulfate de tapentadol). L’uridine diphosphate glucuronyl transférase (UGT) est la principale enzyme impliquée dans la glucuronidation (principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Un total de 3% de substance active est excrété dans l’urine sous forme de substance active inchangée. Le tapentadol est en outre métabolisé en N-desméthyl tapentadol (13%) par le CYP2C9 et le CYP2C19 et en hydroxy tapentadol (2%) par le CYP2D6, qui sont ensuite métabolisés par conjugaison. Par conséquent, le métabolisme des substances actives médié par le système du cytochrome P450 est moins important que la glucuronidation.

Aucun des métabolites ne contribue à l’activité analgésique.

Élimination

Le tapentadol et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement (99%) par les reins. La clairance totale après administration intraveineuse est de 1530 ± 177 ml / min. La demi-vie terminale est en moyenne de 5-6 heures après l’administration orale.

Populations spéciales

Patients âgés

L’exposition moyenne (AUC) au tapentadol était similaire dans un essai avec des sujets âgés (65-78 ans) par rapport aux jeunes adultes (19-43 ans), avec une Cmax moyenne de 16% inférieure observée chez le sujet âgé groupe par rapport aux sujets jeunes adultes.

Insuffisance rénale

L’ASC et la Cmax du tapentadol étaient comparables chez les sujets présentant divers degrés de fonction rénale (de normale à gravement atteinte). En revanche, une augmentation de l’exposition (AUC) au tapentadol-O-glucuronide a été observée avec un degré croissant d’insuffisance rénale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l’ASC du tapentadol-O-glucuronide est respectivement supérieure de 1,5, 2,5 et 5,5 fois par rapport à la fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

L’administration de tapentadol a entraîné des expositions et des taux sériques plus élevés au tapentadol chez les sujets présentant une insuffisance hépatique que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Le rapport des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol pour les groupes d’insuffisance hépatique légère et modérée par rapport au groupe de la fonction hépatique normale était de 1,7 et 4,2, respectivement, pour l’ASC; 1,4 et 2,5, respectivement, pour Cmax; et 1.2 et 1.4, respectivement, pour t1 / 2. Le taux de formation de tapentadol-O-glucuronide était plus faible chez les sujets présentant une insuffisance hépatique accrue.

Interactions pharmacocinétiques

Le tapentadol est principalement métabolisé par glucuronidation, et seule une petite quantité est métabolisée par voie oxydative.

Comme la glucuronidation est un système de haute capacité / faible affinité, qui n’est pas facilement saturée même dans la maladie, et que les concentrations thérapeutiques de substances actives sont généralement bien inférieures aux concentrations nécessaires pour l’inhibition potentielle de la glucuroconjugaison, toute interaction cliniquement pertinente causée par la glucoronidation est peu probable. se produire. Dans un ensemble d’essais d’interaction médicamenteuse utilisant du paracétamol, du naproxène, de l’acide acétylsalicylique et du probénécide, une influence possible de ces substances actives sur la glucuronidation du tapentadol a été étudiée. Les essais avec des substances actives de la sonde, le naproxène (500 mg deux fois par jour pendant 2 jours) et le probénécide (500 mg deux fois par jour pendant 2 jours) ont montré des augmentations de l’ASC du tapentadol respectivement de 17% et 57%. Dans l’ensemble, aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations sériques de tapentadol n’a été observé dans ces essais.

En outre, des essais d’interaction du tapentadol avec le métoclopramide et l’oméprazole ont été menés pour étudier une éventuelle influence de ces substances actives sur l’absorption du tapentadol. Ces essais n’ont également montré aucun effet cliniquement pertinent sur les concentrations sériques de tapentadol.

Les études in vitro n’ont révélé aucun potentiel de tapentadol pour inhiber ou induire les enzymes du cytochrome P450. Ainsi, des interactions cliniquement pertinentes médiées par le système du cytochrome P450 sont peu susceptibles de se produire.

La liaison aux protéines plasmatiques du tapentadol est faible (environ 20%). Par conséquent, la probabilité d’interactions médicament-médicament pharmacocinétiques par déplacement à partir du site de liaison aux protéines est faible.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le tapentadol n’était pas génotoxique chez les bactéries dans le test d’Ames. Des résultats équivoques ont été observés lors d’un test d’aberration chromosomique in vitro , mais lorsque le test a été répété, les résultats étaient clairement négatifs. Le tapentadol n’a pas été génotoxique in vivo , en utilisant les deux extrémités de l’aberration chromosomique et de la synthèse d’ADN non programmée, lorsqu’il a été testé jusqu’à la dose maximale tolérée. Les études à long terme chez l’animal n’ont pas identifié de risque cancérogène potentiel pertinent pour l’homme.

Le tapentadol n’a eu aucune influence sur la fertilité des mâles ou des femelles chez les rats, mais la survie in utero à la dose élevée a été réduite. On ne sait pas si cela a été négocié par l’intermédiaire du mâle ou de la femelle. Le tapentadol n’a montré aucun effet tératogène chez les rats et les lapins après une exposition intraveineuse et sous-cutanée. Cependant, un développement retardé et une embryotoxicité ont été observés après l’administration de doses entraînant une pharmacologie exagérée (effets du SNC liés aux mu-opioïdes liés au dosage au-delà du domaine thérapeutique). Après administration intraveineuse chez le rat réduit dans la survie de l’utérus a été vu. Chez les rats, le tapentadol a causé une mortalité accrue chez les ratons F1 qui ont été directement exposés via le lait entre les jours 1 et 4 après l’accouchement à des doses qui n’ont pas provoqué de toxicité maternelle. Il n’y avait pas d’effets sur les paramètres neurocomportementaux.

L’excrétion dans le lait maternel a été étudiée chez des ratons allaités par des mères recevant du tapentadol. Les chiots ont été exposés de manière dose-dépendante au tapentadol et au tapentadol O-glucuronide. Il a été conclu que le tapentadol est excrété dans le lait.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé (toutes les doses):

Hypromellose

La cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Manteau de comprimé:

Hypromellose

Lactose monohydraté

Talc

Macrogol 6000

Propylène glycol

Dioxyde de titane (E 171) – 50 mg, 100 mg, 150 mg

Oxyde de fer jaune (E 172) – 100 mg, 150 mg

Oxyde de fer rouge (E 172) – 150 mg, 200 mg

Oxyde de fer noir (E 172) – 250 mg

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

PVC / PVDC-aluminium / papier / PET blisters

Boîtes de 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 comprimés à libération prolongée.

Plaquettes thermoformées en PVC / PVDC aluminium / papier / PET perforées

Emballages contenant 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Grünenthal Ltd

Regus Lakeside House

1 chemin Furzeground

Stockley Park East

Uxbridge

Middlesex UB11 1BD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PALEXIA ® SR 50 mg comprimés à libération prolongée: PL 21727/0041

PALEXIA ® SR 100 mg comprimés à libération prolongée: PL 21727/0042

PALEXIA ® SR 150 mg comprimés à libération prolongée: PL 21727/0043

PALEXIA ® SR 200 mg comprimés à libération prolongée: PL 21727/0044

PALEXIA ® SR 250 mg comprimés à libération prolongée: PL 21727/0045

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

04 février 2011

10. Date de révision du texte

06 décembre 2017