Otezla 30mg comprimés


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Otezla 30 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’apremilast.

Excipient (s) à effet connu

Chaque comprimé pelliculé contient 171 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Beige, en forme de diamant 30 mg comprimé pelliculé de 12 mm de longueur avec “APR” gravé sur un côté et “30” sur le côté opposé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Rhumatisme psoriasique

Otezla, seul ou en association avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM), est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif (RP) chez les patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate ou qui ont été intolérants à un traitement antérieur par DMARD (voir rubrique 5.1 ).

Psoriasis

Otezla est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère chez les patients adultes qui n’ont pas répondu ou qui sont contre-indiqués ou intolérants à d’autres traitements systémiques incluant la cyclosporine, le méthotrexate ou le psoralène et la lumière ultraviolette A (PUVA).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Otezla doit être initié par des spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement du psoriasis ou de l’arthrite psoriasique.

Posologie

La posologie recommandée d’apremilast est de 30 mg deux fois par jour par voie orale, matin et soir, à environ 12 heures d’intervalle, sans restriction alimentaire. Un calendrier de titration initial est requis comme indiqué ci-dessous dans le tableau 1.

Aucune re-titration n’est nécessaire après le titrage initial.

Tableau 1: Calendrier de titration de la dose

Jour 1

Jour 2

Jour 3

Jour 4

Jour 5

Jour 6 et après

UN M

UN M

PM

UN M

PM

UN M

PM

UN M

PM

UN M

PM

10 mg

10 mg

10 mg

10 mg

20 mg

20 mg

20 mg

20 mg

30 mg

30 mg

30 mg

Si les patients manquent une dose, la prochaine dose devrait être prise dès que possible. Si la dose suivante est proche de l’heure de prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle.

Au cours des essais pivots, la plus grande amélioration a été observée au cours des 24 premières semaines de traitement. Si un patient ne montre aucune preuve de bénéfice thérapeutique après 24 semaines, le traitement doit être reconsidéré. La réponse du patient au traitement doit être évaluée régulièrement. L’expérience clinique au-delà de 52 semaines n’est pas disponible (voir rubrique 5.1).

Populations spéciales

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est requis pour cette population de patients (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La dose d’apremilast doit être réduite à 30 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL par minute estimée par l’équation de Cockcroft-Gault). Pour la titration initiale de la dose dans ce groupe, il est recommandé de titrer l’aprémilast uniquement en utilisant le schéma AM figurant dans le Tableau 1 et de sauter les doses de PM (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’apremilast chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Otezla est à usage oral. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers et peuvent être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la (aux) substance (s) active (s) ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1.

Grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Diarrhée, nausée et vomissements

Des cas de diarrhée grave, de nausées et de vomissements associés à l’utilisation d’Otezla ont été rapportés après la commercialisation. La plupart des événements sont survenus au cours des premières semaines de traitement. Dans certains cas, les patients ont été hospitalisés. Les patients âgés de 65 ans ou plus peuvent courir un risque plus élevé de complications. Si les patients développent une diarrhée sévère, des nausées ou des vomissements, l’arrêt du traitement par l’aprémilast peut être nécessaire .

Troubles psychiatriques

Apremilast est associé à un risque accru de troubles psychiatriques tels que l’insomnie et la dépression.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires, y compris le suicide, ont été observés chez des patients avec ou sans antécédent de dépression (voir rubrique 4.8). Les risques et les avantages de débuter ou de poursuivre le traitement par apremilast doivent être soigneusement évalués si les patients rapportent des symptômes psychiatriques antérieurs ou existants ou si un traitement concomitant avec d’autres médicaments susceptibles de provoquer des événements psychiatriques est envisagé. Les patients et les soignants devraient être avisés d’informer le prescripteur de tout changement de comportement ou d’humeur et de toute idée suicidaire. Si des patients présentent des symptômes psychiatriques nouveaux ou qui s’aggravent, ou si des idées suicidaires ou des tentatives de suicide sont identifiées, il est recommandé d’interrompre le traitement par l’apremilast .

Insuffisance rénale sévère

Otezla doit être réduit à 30 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients insuffisants

Les patients présentant une insuffisance pondérale au début du traitement doivent être surveillés régulièrement. En cas de perte de poids inexpliquée et cliniquement significative, ces patients doivent être évalués par un médecin et l’arrêt du traitement doit être envisagé.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante d’un inducteur enzymatique puissant du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), la rifampicine, a entraîné une réduction de l’exposition systémique à l’aprémilast, ce qui peut entraîner une perte d’efficacité de l’apremilast. Par conséquent, l’utilisation d’inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4 (p. Ex., Rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis) avec l’apremilast n’est pas recommandée. L’administration concomitante d’aprémilast et de doses multiples de rifampicine a entraîné une diminution de la courbe de l’aire sous la concentration de l’apremilast (ASC) et de la concentration sérique maximale (C max ) d’environ 72% et 43%, respectivement. L’exposition à l’aprémilast est diminuée en cas d’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. La rifampicine) et peut entraîner une diminution de la réponse clinique.

Dans les études cliniques, l’aprémilast a été administré en concomitance avec un traitement topique (y compris les corticostéroïdes, le shampooing au goudron de houille et les préparations de cuir chevelu à l’acide salicylique) et la photothérapie UVB.

Il n’y avait pas d’interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le kétoconazole et l’apremilast. Apremilast peut être co-administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 tel que le kétoconazole.

Il n’y avait pas d’interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre l’apremilast et le méthotrexate chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique. Apremilast peut être co-administré avec le méthotrexate.

Il n’y avait pas d’interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre l’aprémilast et les contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol et du norgestimate. Apremilast peut être co-administré avec des contraceptifs oraux.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

La grossesse devrait être exclue avant que le traitement puisse être initié. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pour prévenir la grossesse pendant le traitement.

Grossesse

Les données sur l’utilisation d’apremilast chez les femmes enceintes sont limitées.

Apremilast est contre-indiqué pendant la grossesse. Les effets de l’apremilast sur la grossesse comprenaient la perte embryofœtale chez les souris et les singes, et la réduction du poids fœtal et l’ossification retardée chez les souris à des doses supérieures à la dose humaine la plus élevée actuellement recommandée. Aucun effet de ce type n’a été observé lorsque l’exposition des animaux était 1,3 fois supérieure à l’exposition clinique (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

L’aprémilast a été détecté dans le lait des souris allaitantes (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si l’aprémilast, ou ses métabolites, sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu, par conséquent apremilast ne devrait pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Aucune donnée de fertilité n’est disponible chez l’homme. Lors d’études chez l’animal chez la souris, aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez les mâles exposés à des niveaux d’exposition trois fois supérieurs et chez les femelles exposées à des niveaux d’exposition d’un facteur clinique. Pour les données de fertilité pré-clinique, voir rubrique 5.3.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Apremilast n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques de phase III ont été les troubles gastro-intestinaux (GI), y compris la diarrhée (15,7%) et les nausées (13,9%). Ces effets indésirables gastro-intestinaux étaient pour la plupart légers à modérés, avec 0,3% de diarrhée et 0,3% de nausées graves. Ces réactions indésirables sont généralement survenues au cours des deux premières semaines de traitement et se résorbent généralement en quatre semaines. Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les infections des voies respiratoires supérieures (8,4%), les céphalées (7,9%) et les céphalées de tension (7,2%). Dans l’ensemble, la plupart des effets indésirables ont été jugés d’intensité légère ou modérée.

Les réactions défavorables les plus communes menant à l’arrêt pendant les 16 premières semaines de traitement étaient la diarrhée (1.7%), et la nausée (1.5%). L’incidence globale des effets indésirables graves était faible et n’indiquait aucune implication spécifique des organes du système.

Des réactions d’hypersensibilité ont été exceptionnellement observées dans les études cliniques sur l’aprémilast (voir rubrique 4.3).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés chez les patients traités par l’aprémilast sont listés ci-dessous par classe d’organe systémique (SOC) et la fréquence de tous les effets indésirables. Au sein de chaque SOC et groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables ont été déterminés sur la base des données du programme de développement clinique de l’apremilast. Les fréquences des effets indésirables sont celles rapportées dans les groupes aprémilast des quatre études de phase III dans le RP (n = 1945) ou dans les deux études de phase III du REFU (n = 1184) (la fréquence la plus élevée 2).

Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000).

Tableau 2. Résumé des effets indésirables dans le rhumatisme psoriasique (PsA) et / ou le psoriasis (PSOR)

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Commun

Bronchite

Infection des voies respiratoires supérieures

La nasopharyngite *

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Diminution de l’appétit*

Troubles psychiatriques

Commun

Insomnie

Dépression

Rare

Idées et comportements suicidaires #

Troubles du système nerveux

Commun

Migraine*

Maux de tête de tension *

Mal de tête*

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

La toux

Problèmes gastro-intestinaux

très commun

La diarrhée*

La nausée*

Commun

Vomissement*

Dyspepsie

Les selles fréquentes

Douleur abdominale supérieure *

La maladie de reflux gastro-oesophagien

Rare

Hémorragie gastro-intestinale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Téméraire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Mal au dos*

Troubles généraux et conditions administratives du site

Commun

Fatigue

Enquêtes

Rare

Diminution du poids

* Au moins un de ces effets indésirables a été signalé comme grave

Description des effets indésirables sélectionnés

# Dans les études cliniques et l’expérience post-commercialisation, des cas inhabituels d’idées et de comportements suicidaires ont été signalés, tandis qu’un suicide terminé a été signalé après la commercialisation. Les patients et les soignants doivent être avisés d’informer le prescripteur de toute idée suicidaire (voir également rubrique 4.4).

Perte de poids corporel

Le poids du patient a été mesuré régulièrement dans les études cliniques. La perte de poids moyenne observée chez les patients traités pendant une période allant jusqu’à 52 semaines avec l’aprémilast était de 1,99 kg. Au total, 14,3% des patients recevant l’aprémilast ont observé une perte de poids comprise entre 5 et 10% tandis que 5,7% des patients recevant l’apremilast ont observé une perte de poids supérieure à 10%. Aucun de ces patients n’a eu de conséquences cliniques évidentes résultant de la perte de poids. Un total de 0,1% des patients traités par apremilast a cessé de réagir à un effet indésirable du poids.

S’il vous plaît voir avertissement supplémentaire dans la section 4.4 pour les patients qui ont un poids insuffisant au début du traitement.

Populations spéciales

Patients âgés

Après l’expérience de commercialisation, les patients âgés de 65 ans et plus peuvent présenter un risque plus élevé de complications de diarrhée sévère, de nausées et de vomissements (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’innocuité de l’aprémilast n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’arthrite psoriasique ou de rétinite psoriasique avec insuffisance hépatique.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Dans les études cliniques sur le RP ou le PSOR, le profil de tolérance observé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère était comparable à celui des patients ayant une fonction rénale normale. L’innocuité de l’aprémilast n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’arthrite psoriasique ou de rétinite psoriasique avec insuffisance rénale modérée ou grave dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard (numéro vert 0808 100 3352).

4.9 Surdosage

L’aprémilast a été étudié chez des sujets sains à une dose quotidienne totale maximale de 100 mg (administrée à raison de 50 mg deux fois par jour) pendant 4,5 jours, sans preuve de toxicité limitant la dose. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe ou symptôme d’effets indésirables chez le patient et d’instaurer un traitement symptomatique approprié. En cas de surdosage, des soins symptomatiques et de soutien sont recommandés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code ATC: L04AA32

Mécanisme d’action

L’apremilast, un inhibiteur oral à petites molécules de la phosphodiestérase 4 (PDE4), agit de manière intracellulaire pour moduler un réseau de médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. La PDE4 est une PDE spécifique de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et la PDE dominante dans les cellules inflammatoires. L’inhibition de la PDE4 élève les niveaux d’AMPc intracellulaires, qui à leur tour régule à la baisse la réponse inflammatoire en modulant l’expression de TNF-a, IL-23, IL-17 et d’autres cytokines inflammatoires. L’AMP cyclique module également les niveaux de cytokines anti-inflammatoires telles que l’IL-10. Ces médiateurs pro- et anti-inflammatoires ont été impliqués dans l’arthrite psoriasique et le psoriasis.

Effets pharmacodynamiques

Au cours des études cliniques réalisées chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique, l’apremilast a significativement modulé, mais n’a pas inhibé complètement, les taux plasmatiques d’IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 et TNF-. α. Après 40 semaines de traitement par l’apremilast, il y a eu une diminution des niveaux de protéines plasmatiques d’IL-17 et d’IL-23 et une augmentation de l’IL-10. Dans les essais cliniques chez des patients atteints de psoriasis, l’apremilast a diminué l’épaisseur épidermique cutanée, l’infiltration inflammatoire et l’expression de gènes pro-inflammatoires, y compris ceux de l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), IL-12 / IL-23p40, IL-17A, IL-22 et IL-8.

L’aprémilast administré à des doses allant jusqu’à 50 mg deux fois par jour n’a pas prolongé l’intervalle QT chez des sujets en bonne santé.

Expérience des essais cliniques

Arthrite psoriasique

L’innocuité et l’efficacité de l’aprémilast ont été évaluées dans 3 études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3) de conception similaire chez des patients adultes atteints de RP active (≥ 3 articulations enflées et ≥ 3 articulations douloureuses) malgré un traitement préalable par de petites molécules ou des ARMM biologiques. Un total de 1493 patients ont été randomisés et traités avec soit un placebo, 20 mg d’aprémilast ou 30 mg d’apremilast administrés par voie orale deux fois par jour.

Les patients dans ces études ont eu un diagnostic de PsA pendant au moins 6 mois. Une lésion cutanée psoriasique admissible (d’au moins 2 cm de diamètre) était également requise dans PALACE 3. L’aprémilast était utilisé en monothérapie (34,8%) ou en association avec des doses stables de DMARD à petites molécules (65,2%). Les patients ont reçu de l’aprémilast en association avec un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate (MTX, ≤ 25 mg / semaine, 54,5%), sulfasalazine (SSZ, ≤ 2 g / jour, 9,0%) et léflunomide (LEF) ≤ 20 mg / jour, 7,4%). Un traitement concomitant avec des ARMM biologiques, y compris les inhibiteurs du TNF, n’a pas été autorisé. Les patients avec chaque sous-type de PsA ont été inclus dans les 3 études, y compris la polyarthrite symétrique (62,0%), l’oligoarthrite asymétrique (26,9%), l’arthrite interphalangienne distale (DIP) (6,2%), l’arthrite mutilante (2,7%) et la spondylarthrite prédominante (2,1%). Des patients présentant une enthésopathie pré-existante (63%) ou une dactylite pré-existante (42%) ont été inclus. Au total, 76,4% des patients ont déjà été traités avec des ARMM à petites molécules et 22,4% des patients ont déjà été traités par des ARMM biologiques, dont 7,8% ayant eu un échec thérapeutique avec un antirhumatismal biologique antérieur. La durée médiane de la maladie PsA était de 5 ans.

Selon le plan d’étude, les patients dont le nombre d’articulations douloureuses et gonflées ne s’était pas amélioré d’au moins 20% étaient considérés comme non répondeurs à la semaine 16. Les patients du groupe placebo considérés comme non répondeurs ont été ré-randomisés 1: 1 en aveugle. soit aprémilast 20 mg deux fois par jour ou 30 mg deux fois par jour. À la semaine 24, tous les patients sous placebo restants ont été passés à l’aprémilast 20 ou 30 mg deux fois par jour.

Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients ayant répondu à l’American College of Rheumatology (ACR) 20 à la semaine 16.

Le traitement par l’apremilast a entraîné une amélioration significative des signes et des symptômes de l’AP, évaluée par les critères de réponse ACR 20 par rapport au placebo à la 16e semaine. La proportion de patients avec ACR 20/50/70 (réponses dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, et les données regroupées pour les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3) pour l’apremilast 30 mg deux fois par jour à la semaine 16 sont présentées dans le tableau 3. Les réponses ACR 20/50/70 ont été maintenues à la semaine 24.

Parmi les patients initialement randomisés à 30 mg d’aprémilast deux fois par jour, les taux de réponse ACR 20/50/70 ont été maintenus jusqu’à la semaine 52 dans les études regroupées PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 (Figure 1).

Tableau 3. Proportion de patients ayant des réponses ACR dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 et études regroupées à la semaine 16

PALACE 1

PALACE 2

PALACE 3

POOLED

N a

Placebo

+/-

DMARDs N = 168

Apremilast

30 mg bid

+/-

DMARDs N = 168

Placebo

+/-

DMARDs N = 159

Apremilast

30 mg bid

+/-

DMARDs N = 162

Placebo

+/-

DMARDs N = 169

Apremilast

30 mg bid

+/-

ARMM N = 167

Placebo

+/-

DMARDs N = 496

Apremilast

30 mg bid

+/-

DMARDs N = 497

ACR 20 a

Semaine 16

19,0%

38,1% **

18,9%

32,1% *

18,3%

40,7% **

18,8%

37,0% **

ACR 50

Semaine 16

6,0%

16,1% *

5,0%

10,5%

8,3%

15,0%

6,5%

13,9% **

ACR 70

Semaine 16

1,2%

4,2%

0,6%

1,2%

2,4%

3,6%

1,4%

3,0%

* p ≤ 0,01 pour l’apremilast par rapport au placebo.

** p ≤ 0,001 pour l’apremilast par rapport au placebo

un N est le nombre de patients randomisés et traités.

Figure 1 Proportion de répondeurs ACR 20/50/70 jusqu’à la semaine 52 dans l’analyse groupée des études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3 (NRI *)

* NRI: Aucune imputation du répondant. Les sujets qui ont abandonné prématurément avant le moment et les sujets qui ne disposaient pas de données suffisantes pour une détermination définitive de l’état de réponse au moment de la prise en compte sont comptés comme non répondeurs.

Parmi les 497 patients initialement randomisés en aprémilast 30 mg deux fois par jour, 375 (75%) patients étaient encore sous traitement à la semaine 52. Chez ces patients, les réponses ACR 20/50/70 à la semaine 52 étaient de 57%, 25% et 11% respectivement.

Les réponses observées dans le groupe traité par l’apremilast étaient similaires chez les patients recevant et ne recevant pas d’ARMM concomitants, y compris le MTX. Les patients traités antérieurement avec des ARMM ou des produits biologiques qui ont reçu de l’apremilast ont obtenu une réponse ACR 20 plus élevée à la semaine 16 que les patients recevant le placebo.

Des réponses ACR similaires ont été observées chez des patients ayant différents sous-types de RP, y compris la DIP. Le nombre de patients atteints d’arthrite mutilante et de sous-types prédominants de spondylarthrite était trop petit pour permettre une évaluation significative.

Dans PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, les améliorations de la protéine C-réactive (DAS) 28 et de la proportion de patients atteignant un critère de réponse PsA modifié (PsARC) étaient plus importantes dans le groupe aprémilast, comparé à placebo à la semaine 16 (valeur p nominale p≤ 0,0004, valeur p ≤0,0017, respectivement). Ces améliorations ont été maintenues à la semaine 24. Parmi les patients qui sont restés sous traitement après l’aprémilast et auxquels ils ont été randomisés au début de l’étude, le score DAS28 (CRP) et la réponse PsARC ont été maintenus jusqu’à la semaine 52.

Aux semaines 16 et 24, des améliorations des paramètres de l’activité périphérique caractéristiques du rhumatisme psoriasique (nombre d’articulations enflées, nombre d’articulations douloureuses / douloureuses, dactylite et enthésite) et des manifestations cutanées du psoriasis ont été observées chez les patients traités par l’aprémilast. Parmi les patients qui sont restés sous traitement après l’aprémilast et auxquels ils ont été randomisés au début de l’étude, ces améliorations ont été maintenues jusqu’à la semaine 52.

Fonction physique et qualité de vie liée à la santé

Les patients traités par l’aprémilast ont démontré une amélioration statistiquement significative de la fonction physique, évaluée par l’indice d’incapacité du questionnaire d’évaluation de la santé (HAQ-DI) par rapport au départ, comparativement au placebo aux semaines 16 de PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3. études groupées. L’amélioration des scores HAQ-DI a été maintenue à la semaine 24.

Chez les patients initialement randomisés en aprémilast 30 mg deux fois par jour, le score HAQ-DI à la semaine 52 était de -0,333 dans le groupe aprémilast 30 mg deux fois par jour dans une analyse groupée de la phase ouverte des études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3.

Dans les études PALACE 1, PALACE 2 et PALACE 3, des améliorations significatives ont été démontrées dans la qualité de vie liée à la santé, mesurées par les changements de base dans le domaine du fonctionnement physique de la version 2 de SF-36v2. ), et dans l’évaluation fonctionnelle de la thérapie de maladie chronique – Fatigue (FACIT-fatigue) scores chez les patients traités par aprémilast par rapport au placebo aux Semaines 16 et 24. Parmi les patients qui sont restés sur le traitement aprémilast, à laquelle ils ont été initialement randomisés début, l’amélioration de la fonction physique et FACIT-fatigue a été maintenue jusqu’à la semaine 52.

Psoriasis

L’innocuité et l’efficacité de l’apremilast ont été évaluées dans deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (études ESTEEM 1 et ESTEEM 2) qui ont inclus un total de 1257 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère ayant une BSA) ≥ 10%, indice de psoriasis et indice de sévérité (PASI) ≥ 12, évaluation globale du médecin statique (sPGA) ≥ 3 (modérée ou sévère) et candidats à la photothérapie ou à la thérapie systémique.

Dans les deux études, les patients ont été randomisés 2: 1 à l’apremilast 30 mg BID ou un placebo pendant 16 semaines (phase contrôlée par placebo) et à partir des semaines 16-32, tous les patients ont reçu 30 mg d’aprémilast BID (phase de maintenance). Au cours de la phase de retrait du traitement randomisé (Semaines 32-52), les patients initialement randomisés en aprémilast ont obtenu une réduction d’au moins 75% de leur score PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) ou une réduction de 50% de leur score PASI (PASI -50) (ESTEEM 2) ont été re-randomisés à la semaine 32 soit au placebo, soit à l’aprémilast 30 mg deux fois par jour. Les patients qui ont été re-randomisés au placebo et qui ont perdu la réponse PASI-75 (ESTEEM 1) ou qui ont perdu 50% de l’amélioration PASI à la semaine 32 par rapport au départ (ESTEEM 2) ont rechuté avec l’aprémilast 30 mg deux fois par jour.

Les patients qui n’ont pas obtenu la réponse PASI désignée à la semaine 32, ou qui ont été initialement randomisés au placebo, sont restés sur l’apremilast jusqu’à la semaine 52. L’utilisation de corticostéroïdes topiques peu actifs sur le visage, les aisselles et l’aine, le shampooing au goudron et / ou les préparations de cuir chevelu d’acide salicylique ont été permises tout au long des études. En outre, à la semaine 32, les sujets qui n’ont pas répondu PASI-75 dans ESTEEM 1 ou PASI-50 dans ESTEEM 2 ont été autorisés à utiliser des thérapies topiques contre le psoriasis et / ou la photothérapie en plus de l’aprémilast à 30 mg. .

Dans les deux études, le paramètre principal était la proportion de patients ayant atteint PASI-75 à la semaine 16. Le critère secondaire principal était la proportion de patients ayant obtenu un score sPGA clair (0) ou presque clair (1) à la semaine 16.

Le score PASI initial moyen était de 19,07 (médiane 16,80) et la proportion de patients ayant un score sPGA de 3 (modéré) et 4 (sévère) au départ était de 70,0% et 29,8%, avec une implication moyenne de 25,19% ( médiane 21,0%). Environ 30% de tous les patients avaient reçu une photothérapie préalable et 54% avaient déjà reçu une thérapie conventionnelle systémique et / ou biologique pour le traitement du psoriasis (y compris les échecs thérapeutiques), 37% recevant un traitement systémique conventionnel antérieur et 30% recevant un traitement biologique antérieur. Environ un tiers des patients n’avaient pas reçu de photothérapie préalable, de traitement systémique ou biologique conventionnel. Au total, 18% des patients avaient des antécédents d’arthrite psoriasique.

La proportion de patients obtenant des réponses PASI-50, -75 et -90, et un score sPGA de clear (0) ou presque clair (1), sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous. Le traitement par l’aprémilast a entraîné une amélioration significative du psoriasis en plaques modéré à grave, comme en témoigne la proportion de patients ayant une réponse PASI-75 à la semaine 16, comparativement au placebo. L’amélioration clinique mesurée par les réponses sPGA, PASI-50 et PASI-90 a également été démontrée à la semaine 16. En outre, apremilast a démontré un bénéfice thérapeutique pour plusieurs manifestations du psoriasis incluant prurit, maladie des ongles, atteinte du cuir chevelu et mesures de qualité de vie.

Tableau 4. Réponse clinique à la semaine 16 dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2 (FAS a, LOCFb)

ESTEEM 1

ESTEEM 2

Placebo

30 mg BID APR *

Placebo

30 mg BID APR *

N

282

562

137

274

PASI c 75, n (%)

15 (5.3)

186 (33,1)

8 (5,8)

79 (28,8)

sPGA d Clair ou Presque Clair, n (%)

11 (3,9)

122 (21,7)

6 (4.4)

56 (20,4)

PASI 50, n (%)

48 (17,0)

330 (58,7)

27 (19,7)

152 (55,5)

PASI 90, n (%)

1 (0,4)

55 (9,8)

2 (1,5)

24 (8.8)

Pourcentage de changement BSA e (%) moyenne ± SD

– 6,9

± 38,95

– 47,8

± 38,48

– 6.1

± 47,57

-48,4

± 40,78

Modification du prurit VAS f (mm), moyenne ± écart-type

– 7,3

± 27,08

– 31,5

± 32,43

– 12,2

± 30,94

– 33,5

± 35,46

Changement de DLQI g , moyenne ± SD

– 2.1

± 5,69

– 6.6

± 6,66

-2,8

± 7.22

-6,7

± 6,95

Changement de SF-36 MCS h , moyenne ± SD

– 1,02

± 9.161

2,39

± 9.504

0,00

± 10,498

2,58

± 10.129

* p <0,0001 pour l’apremilast versus placebo, sauf pour ESTEEM 2 PASI 90 et Change de SF-36 MCS où p = 0,0042 et p = 0,0078, respectivement.

un FAS = ensemble d’analyse complète

b LOCF = Dernière observation reportée

c PASI = zone de psoriasis et indice de gravité

d sPGA = Évaluation globale du médecin statique

e BSA = surface corporelle

f VAS = Echelle analogique visuelle; 0 = meilleur, 100 = pire

g DLQI = Indice de qualité de vie en dermatologie; 0 = meilleur, 30 = pire

h SF-36 MCS = Étude sur les résultats médicaux abrégée 36-Item Enquête sur la santé, Sommaire de la composante mentale

Le bénéfice clinique de l’apremilast a été démontré dans plusieurs sous-groupes définis par les caractéristiques démographiques initiales et les caractéristiques cliniques initiales de la maladie (y compris la durée de la maladie du psoriasis et les patients ayant des antécédents de rhumatisme psoriasique). Le bénéfice clinique de l’apremilast a également été démontré indépendamment de l’utilisation antérieure du médicament contre le psoriasis et de la réponse aux traitements antérieurs du psoriasis. Des taux de réponse similaires ont été observés dans toutes les plages de poids.

La réaction à l’aprémilast a été rapide, avec des améliorations significatives des signes et symptômes du psoriasis, y compris PASI, inconfort / douleur cutanée et prurit, par rapport au placebo à la semaine 2. En général, les réponses PASI ont été atteintes jusqu’à la semaine 16 32

Dans les deux études, l’amélioration moyenne du pourcentage de PASI par rapport au départ est demeurée stable au cours de la phase de retrait du traitement randomisé chez les patients réattribués à l’apremilast à la semaine 32 (Tableau 5).

Tableau 5. Persistance de l’effet chez les sujets randomisés à APR 30 BID à la semaine 0 et re-randomisés à APR 30 BID à la semaine 32 à la semaine 52

Point de temps

ESTEEM 1

ESTEEM 2

Patients ayant atteint PASI-75 à la semaine 32

Patients ayant atteint PASI-50 à la semaine 32

Pourcentage de variation de PASI par rapport à la ligne de base, moyenne (%) ± écart- type a

Semaine 16

-77,7 ± 20,30

-69,7 ± 24,23

Semaine 32

-88 ± 8h30

-76,7 ± 13,42

Semaine 52

-80,5 ± 12,60

-74,4 ± 18,91

Changement de DLQI par rapport à la ligne de base, moyenne ± SD a

Semaine 16

-8,3 ± 6,26

-7,8 ± 6,41

Semaine 32

-8,9 ± 6,68

-7,7 ± 5,92

Semaine 52

-7,8 ± 5,75

-7,5 ± 6,27

Proportion de sujets atteints de psoriasis du cuir chevelu PGA (ScPGA) 0 ou 1, n / N (%) b

Semaine 16

40/48 (83,3)

21/37 (56,8)

Semaine 32

39/48 (81,3)

27/37 (73,0)

Semaine 52

35/48 (72,9)

20/37 (54,1)

a Inclut les sujets re-randomisés à APR 30 BID à la semaine 32 avec une valeur de référence et une valeur post-baseline à la semaine d’étude évaluée.

b N est basé sur des sujets ayant un psoriasis du cuir chevelu modéré ou supérieur au départ et qui ont été re-randomisés à APR 30 BID à la semaine 32. Les sujets avec des données manquantes ont été comptés comme non répondeurs.

Dans l’étude ESTEEM 1, environ 61% des patients re-randomisés en apremilast à la semaine 32 ont eu une réponse PASI-75 à la semaine 52. Parmi les patients ayant au moins une réponse PASI-75 qui ont été re-randomisés au placebo à la semaine 32 une phase d’abandon du traitement randomisé, 11.7% étaient des répondeurs PASI-75 à la semaine 52. Le délai médian avant la perte de PASI-75 chez les patients réattribués au placebo était de 5,1 semaines.

Dans l’étude ESTEEM 2, environ 80,3% des patients re-randomisés en apremilast à la semaine 32 ont eu une réponse PASI-50 à la semaine 52. Parmi les patients ayant au moins une réponse PASI-50 qui ont été re-randomisés au placebo à la semaine 32, 24,2% étaient des répondeurs PASI-50 à la semaine 52. Le délai médian avant la perte de 50% de l’amélioration de PASI de la semaine 32 était de 12,4 semaines.

Après un retrait randomisé du traitement à la semaine 32, environ 70% des patients de l’étude ESTEEM 1 et 65,6% des patients de l’étude ESTEEM 2 ont repris les réponses PASI-75 (ESTEEM 1) ou PASI-50 (ESTEEM 2) après ré-initiation du traitement aprémilast. En raison de la conception de l’étude, la durée du retraitement était variable et variait de 2,6 à 22,1 semaines.

Dans l’étude ESTEEM 1, les patients randomisés en aprémilast au début de l’étude qui n’ont pas obtenu de réponse PASI-75 à la semaine 32 ont été autorisés à utiliser des thérapies topiques concomitantes et / ou une photothérapie UVB entre les semaines 32 à 52. Parmi ces patients, 12 % a obtenu une réponse PASI-75 à la semaine 52 avec l’aprémilast plus un traitement topique et / ou de photothérapie.

Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations significatives (réduction) du psoriasis des ongles, mesurées par le pourcentage moyen de changement de l’indice de sévérité du psoriasis des ongles (NAPSI) par rapport aux valeurs initiales, ont été observées chez les patients traités par apremilast à la semaine 16. (p <0,0001 et p = 0,0052, respectivement). D’autres améliorations du psoriasis des ongles ont été observées à la semaine 32 chez les patients traités en continu par l’apremilast.

Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations significatives du psoriasis du cuir chevelu de sévérité au moins modérée (≥3), mesurées par la proportion de patients atteints de psoriasis du cuir chevelu évaluation globale (ScPGA) claire (0) ou minimale (1) à la semaine 16, ont été observés chez les patients recevant apremilast comparé aux patients traités par placebo (p <0,0001 pour les deux études). Les améliorations ont été généralement maintenues chez les sujets qui ont été re-randomisés à Otezla à la semaine 32 à la semaine 52 (tableau 5).

Dans les études ESTEEM 1 et ESTEEM 2, des améliorations significatives de la qualité de vie mesurées par l’indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI) et le SF-36v2MCS ont été démontrées chez les patients traités par apremilast comparés aux patients traités par placebo (Tableau 4). Les améliorations du DLQI ont été maintenues jusqu’à la semaine 52 chez les sujets qui ont été re-randomisés à aprémilast à la semaine 32 (tableau 5). En outre, dans l’étude ESTEEM 1, une amélioration significative de l’indice Work Limitations Questionnaire (WLQ-25) a été obtenue chez les patients recevant l’aprémilast par rapport au placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’apremilast est bien absorbé avec une biodisponibilité orale absolue d’environ 73%, avec des concentrations plasmatiques maximales (C max ) survenant à un temps médian (t max ) d’environ 2,5 heures. La pharmacocinétique de l’apremilast est linéaire, avec une augmentation proportionnelle à la dose de l’exposition systémique dans l’intervalle posologique de 10 à 100 mg par jour. L’accumulation est minime lorsque l’aprémilast est administré une fois par jour et environ 53% chez les sujets en bonne santé et 68% chez les patients atteints de psoriasis lorsqu’il est administré deux fois par jour. La co-administration avec de la nourriture n’altère pas la biodisponibilité, l’aprémilast peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

La liaison de l’apremilast aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 68%. Le volume de distribution apparent moyen (Vd) est de 87 L, ce qui indique une distribution extravasculaire.

Biotransformation

L’apremilast est largement métabolisé par les voies métaboliques CYP et non-CYP, y compris l’oxydation, l’hydrolyse et la conjugaison, suggérant que l’inhibition d’une seule voie de clairance n’est pas susceptible de provoquer une interaction médicamenteuse marquée. Le métabolisme oxydatif de l’aprémilast est principalement médié par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et du CYP2A6. L’apremilast est le principal composant circulant après l’administration orale. Apremilast subit un métabolisme important avec seulement 3% et 7% du composé parent administré récupérés dans l’urine et les fèces, respectivement. Le principal métabolite inactif circulant est le conjugué glucuronide de l’aprémilast O -déméthylé (M12). Comme l’apremilast est un substrat du CYP3A4, l’exposition à l’aprémilast est diminuée lorsqu’il est administré en concomitance avec la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4.

In vitro , l’apremilast n’est pas un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du cytochrome P450. Par conséquent, l’aprémilast co-administré avec des substrats d’enzymes CYP est peu susceptible d’affecter la clairance et l’exposition des substances actives qui sont métabolisées par les enzymes CYP.

In vitro , l’apremilast est un substrat et un faible inhibiteur de la P-glycoprotéine (CI50> 50 μM), mais on ne s’attend pas à ce que des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes médiées par la P-gp se produisent.

In vitro , l’aprémilast a peu ou pas d’effet inhibiteur (IC50> 10μM) sur le transporteur d’anions organiques (OAT) 1 et OAT3, le transporteur de cations organiques (OCT) 2, le polypeptide transportant les anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3 ou la protéine de résistance au cancer du sein. (BCRP) et n’est pas un substrat pour ces transporteurs. Par conséquent, des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes sont peu probables lorsque l’apremilast est co-administré avec des médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs de ces transporteurs.

Élimination

La clairance plasmatique de l’aprémilast est en moyenne d’environ 10 L / h chez les sujets sains, avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 9 heures. Après l’administration orale d’aprémilast radiomarqué, environ 58% et 39% de la radioactivité sont récupérés dans l’urine et les fèces, respectivement, avec environ 3% et 7% de la dose radioactive récupérée comme aprémilast dans l’urine et les fèces.

Patients âgés

Apremilast a été étudié chez des sujets sains jeunes et âgés. L’exposition chez les sujets âgés (65 à 85 ans) est environ 13% plus élevée en ASC et environ 6% plus élevée en C max pour l’aprémilast que chez les sujets jeunes (18 à 55 ans). Les données pharmacocinétiques chez les sujets de plus de 75 ans sont limitées dans les essais cliniques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Il n’y a pas de différence significative dans la pharmacocinétique de l’apremilast entre les insuffisants rénaux légers ou modérés et les sujets sains appariés (N = 8 chacun). Les résultats confirment qu’aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Réduire la dose d’aprémilast à 30 mgs une fois tous les jours dans les patients avec l’affaiblissement rénal sévère (eGFR moins de 30 millilitres / minutes / 1.73 m 2 ou CLcr <30 millilitres / minutes). Chez 8 sujets atteints d’insuffisance rénale sévère auxquels une dose unique de 30 mg d’aprémilast a été administrée, l’ASC et la C max de l’aprémilast ont augmenté respectivement d’environ 89% et 42%.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’aprémilast et de son principal métabolite M12 n’est pas affectée par une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées. Il n’y a aucune preuve d’immunotoxicité, d’irritation cutanée ou de potentiel phototoxique.

Fertilité et développement embryonnaire précoce

Dans une étude de fertilité chez les souris mâles, l’aprémilast à des doses orales de 1, 10, 25 et 50 mg / kg / jour n’a produit aucun effet sur la fertilité masculine; la dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour la fertilité masculine était supérieure à 50 mg / kg / jour, exposition clinique triple).

Dans une étude combinée de fertilité des souris femelles et de développement embryonnaire et fœtal à des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg / kg / jour, on a observé une prolongation des cycles œstraux et une augmentation du temps d’accouplement à 20 mg / kg / jour et ci-dessus; malgré cela, toutes les souris se sont accouplées et les taux de grossesse n’ont pas été affectés. La dose sans effet observé (DSEO) pour la fertilité féminine était de 10 mg / kg / jour (exposition clinique de 1,0 fois).

Développement embryo-fœtal

Dans une étude combinée de fertilité des souris femelles et de toxicité embryo-fœtale sur le développement avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg / kg / jour, le poids cardiaque absolu et / ou relatif des animaux maternels a augmenté à 20, 40 et 80 mg / kg / jour. Un nombre accru de résorptions précoces et un nombre réduit de tarses ossifiés ont été observés à 20, 40 et 80 mg / kg / jour. Des poids fœtaux réduits et une ossification retardée de l’os supraoccipital du crâne ont été observés à 40 et 80 mg / kg / jour. Le NOEL maternel et développemental chez la souris était de 10 mg / kg / jour (exposition clinique de 1,3 fois).

Dans une étude de toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal de singe, des doses orales de 20, 50, 200 et 1000 mg / kg / jour ont entraîné une augmentation de la perte prénatale (avortements) liée à la dose aux doses de 50 mg / kg / jour. ; aucun effet lié à l’article d’essai dans la perte prénatale n’a été observé à 20 mgs / kg / jours (exposition clinique 1,4 fois).

Développement pré et postnatal

Dans une étude pré- et postnatale, l’aprémilast a été administré par voie orale à des souris femelles gravides à des doses de 10, 80 et 300 mg / kg / jour, du jour de gestation (GD) 6 au jour 20 de la lactation. Des réductions du poids corporel et du gain pondéral chez la mère et un décès associé à des difficultés à accoucher ont été observés à 300 mg / kg / jour. Des signes physiques de toxicité maternelle associés à l’accouchement ont également été observés chez une souris à raison de 80 et 300 mg / kg / jour. Augmentation des décès péri et postnatals chez les petits et diminution du poids corporel des petits pendant la première semaine de lactation à ≥ 80 mg / kg / jour (≥ 4,0 fois l’exposition clinique). Il n’y avait pas d’effets liés à l’apremilast sur la durée de la grossesse, le nombre de souris gravides à la fin de la période de gestation, le nombre de souris ayant livré une portée ou aucun effet sur le développement chez les chiots. les effets observés au cours de la première semaine de la période postnatale étaient liés à la toxicité des chiots liée à l’aprémilast (diminution du poids et de la viabilité des chiots) et / ou au manque de soins maternels (absence de lait dans l’estomac des chiots). Tous les effets sur le développement ont été observés au cours de la première semaine de la période postnatale; aucun effet lié à l’apremilast n’a été observé pendant les périodes restantes avant et après le sevrage, y compris la maturation sexuelle, le comportement, l’accouplement, la fertilité et les paramètres utérins. La NOEL chez la souris pour la toxicité maternelle et la génération F1 était de 10 mg / kg / jour (ASC clinique de 1,3 fois).

Études de cancérogénicité

Les études de cancérogénicité chez les souris et les rats n’ont montré aucune preuve de cancérogénicité liée au traitement par l’apremilast.

Études de génotoxicité

Apremilast n’est pas génotoxique. Apremilast n’a pas induit de mutations dans un test d’Ames ou des aberrations chromosomiques dans des lymphocytes du sang périphérique humain en culture en présence ou en l’absence d’activation métabolique. Apremilast n’était pas clastogenic dans un essai in vivo de micronoyau de souris aux doses jusqu’à 2000 mgs / kg / jours.

D’autres études

Il n’y a aucune preuve d’immunotoxicité, d’irritation cutanée ou de potentiel phototoxique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

La cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Film-revêtement

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc

Oxyde de fer rouge (E172)

Les comprimés à 30 mg contiennent également de l’oxyde de fer jaune (E172) et de l’oxyde de fer noir (E172).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

24mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC / aluminium contenant 14 comprimés pelliculés, en boîtes de 56 comprimés (30 mg) et 168 comprimés (30 mg).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Celgene Europe Ltd.

1 route de Longwalk

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/14/981/002

EU / 1/14/981/003

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 15 janvier 2015

10. Date de révision du texte

09/11/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.