Orfadin 2mg 5mg 10mg et 20 mg gélules


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1. Nom du médicament

Orfadin 2 mg gélules

Orfadin 5 mg gélules

Orfadin 10 mg gélules

Orfadin 20 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 2 mg de nitisinone.

Chaque capsule contient 5 mg de nitisinone.

Chaque capsule contient 10 mg de nitisinone.

Chaque capsule contient 20 mg de nitisinone.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Capsules blanches opaques (6×16 mm) portant l’inscription “NTBC 2mg” en noir sur le corps de la capsule.

Capsules blanches opaques (6×16 mm) imprimées “NTBC 5mg” en noir sur le corps de la capsule.

Capsules blanches opaques (6×16 mm) imprimées “NTBC 10mg” en noir sur le corps de la capsule.

Capsules blanches opaques (6×16 mm) imprimées “NTBC 20mg” en noir sur le corps de la capsule.

Les capsules contiennent une poudre blanche à blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des patients adultes et enfants (dans toutes les tranches d’âge) présentant un diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) en association avec une restriction alimentaire de la tyrosine et de la phénylalanine.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par la nitisinone doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des patients HT-1.

Posologie

Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être initié le plus tôt possible pour augmenter la survie globale et éviter les complications telles que l’insuffisance hépatique, le cancer du foie et les maladies rénales. En complément du traitement par la nitisinone, un régime pauvre en phénylalanine et en tyrosine est nécessaire et doit être suivi d’une surveillance des acides aminés plasmatiques (voir rubriques 4.4 et 4.8).

La dose quotidienne initiale recommandée dans la population pédiatrique et adulte est de 1 mg / kg de poids corporel administré par voie orale. La dose de nitisinone doit être ajustée individuellement. Il est recommandé d’administrer la dose une fois par jour. Cependant, en raison des données limitées chez les patients ayant un poids corporel <20 kg, il est recommandé de diviser la dose quotidienne totale en deux administrations quotidiennes dans cette population de patients.

Ajustement de dose

Au cours d’une surveillance régulière, il est approprié de suivre la concentration de succinylacétone dans l’urine, les valeurs de test de la fonction hépatique et les taux d’alpha-fétoprotéine (voir rubrique 4.4). Si l’urine de succinylacétone est toujours détectable un mois après le début du traitement par nitisinone, la dose de nitisinone doit être augmentée à 1,5 mg / kg de poids corporel / jour. Une dose de 2 mg / kg de poids corporel / jour peut être nécessaire en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme une dose maximale pour tous les patients. Si la réponse biochimique est satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel .

Cependant, en plus des tests ci-dessus, au début de la thérapie, passer de la posologie deux fois par jour à une fois par jour ou en cas de détérioration, il peut être nécessaire de suivre de plus près tous les paramètres biochimiques disponibles (succinylacétone, activité de l’aminolévulinate (ALA) et de l’érythrocyte porphobilinogène (PBG) -synthase).

Populations spéciales

Il n’y a aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients qui ont l’affaiblissement rénal ou hépatique.

Population pédiatrique

La dose recommandée en mg / kg de poids corporel est la même chez les enfants et les adultes.

Cependant, en raison des données limitées chez les patients ayant un poids corporel <20 kg, il est recommandé de diviser la dose quotidienne totale en deux administrations quotidiennes dans cette population de patients.

Méthode d’administration

La capsule peut être ouverte et le contenu en suspension dans une petite quantité d’eau ou dans un régime alimentaire immédiatement avant l’ingestion.

Orfadin est également disponible sous forme de suspension orale à 4 mg / ml pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à avaler des gélules.

Si le traitement par nitisinone est initié avec des aliments, il est recommandé de le maintenir de façon systématique, voir rubrique 4.5.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les mères recevant de la nitisinone ne doit pas allaiter (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Surveillance des niveaux de tyrosine plasmatique

Il est recommandé d’effectuer un examen des yeux à la lampe à fente avant l’instauration du traitement par la nitisinone. Un patient présentant des troubles visuels pendant le traitement par nitisinone doit être examiné sans délai par un ophtalmologiste. Il devrait être établi que le patient respecte son régime alimentaire et la concentration plasmatique de tyrosine devrait être mesurée. Un régime plus restreint de tyrosine et de phénylalanine devrait être mis en place dans le cas où le niveau de tyrosine plasmatique est supérieur à 500 micromoles / l. Il n’est pas recommandé d’abaisser la concentration plasmatique de tyrosine en réduisant ou en arrêtant la nitisinone, car le défaut métabolique peut entraîner une détérioration de l’état clinique du patient.

Surveillance du foie

La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement par des tests de la fonction hépatique et l’imagerie du foie. Il est recommandé de surveiller également les concentrations sériques d’alpha-fœtoprotéine. L’augmentation de la concentration sérique d’alpha-fétoprotéine peut être le signe d’un traitement inadéquat. Les patients présentant une augmentation de l’alpha-foetoprotéine ou des signes de nodules dans le foie doivent toujours être évalués pour la malignité hépatique.

La surveillance des plaquettes et des globules blancs (WBC)

Il est recommandé de surveiller régulièrement les numérations plaquettaires et globulaires, car quelques cas de thrombocytopénie réversible et de leucopénie ont été observés au cours de l’évaluation clinique.

Les visites de suivi doivent être effectuées tous les 6 mois; des intervalles plus courts entre les visites sont recommandés en cas d’événements indésirables.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction formelle avec d’autres médicaments n’a été menée.

La nitisinone est métabolisée in vitro par le CYP 3A4 et un ajustement de la dose peut donc être nécessaire lorsque la nitisinone est co-administrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.

D’après des études in vitro , la nitisinone ne devrait pas inhiber le métabolisme médié par les CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

Aucune étude formelle des interactions alimentaires n’a été réalisée avec les gélules d’Orfadin. Cependant, nitisinone a été co-administré avec de la nourriture au cours de la génération de données d’efficacité et de sécurité. Par conséquent, il est recommandé que si un traitement par nitisinone avec des gélules d’Orfadin est initié avec des aliments, celui-ci doit être maintenu de manière systématique, voir rubrique 4.2.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de nitisinone chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Orfadin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par la nitisinone.

Allaitement maternel

On ignore si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel humain. Des études chez l’animal ont montré des effets postnataux négatifs par l’exposition à la nitisinone dans le lait. Par conséquent, les mères recevant du nitisinone ne doivent pas allaiter, car un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu (voir rubriques 4.3 et 5.3).

La fertilité

Il n’y a pas de données sur la nitisinone affectant la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Orfadin a une influence mineure sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Les réactions indésirables impliquant les yeux (voir rubrique 4.8) peuvent affecter la vision. Si la vision est affectée, le patient ne doit pas conduire ou utiliser de machines avant la fin de l’événement.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Par son mode d’action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par la nitisinone. Les effets indésirables liés aux yeux, tels que la conjonctivite, l’opacité cornéenne, la kératite, la photophobie et la douleur oculaire, liés à des taux élevés de tyrosine, sont donc courants. D’autres réactions défavorables communes incluent la thrombocytopénie, la leucopénie, et la granulocytopenia. La dermatite exfoliative peut se produire de façon inhabituelle.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés ci-dessous par classe d’organes du système MedDRA et fréquence absolue, sont basés sur les données issues d’un essai clinique et d’une utilisation post-commercialisation. La fréquence est définie comme très fréquente (≥1 / 10), commune (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1.000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1/1000). ), très rare (<1/10 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe système MedDRA

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie

Rare

Leucocytose

Troubles oculaires

Commun

Conjonctivite, opacité de la cornée, kératite, photophobie, douleur oculaire

Rare

Blépharite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Dermatite exfoliative, éruption érythémateuse, prurit

Enquêtes

Très commun

Niveaux élevés de tyrosine

Description des effets indésirables sélectionnés

Le traitement par la nitisinone entraîne des taux élevés de tyrosine. Des taux élevés de tyrosine ont été associés à des effets indésirables liés aux yeux, tels que des opacités cornéennes et des lésions hyperkératosiques. La restriction de la tyrosine et de la phénylalanine dans l’alimentation devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie en abaissant les taux de tyrosine (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques, la granulocytopénie n’était qu’exceptionnellement sévère (<0,5 x 109 / L) et non associée à des infections. Les effets indésirables affectant la classe d’organes du système MedDRA «Affections hématologiques et du système lymphatique» ont diminué pendant la poursuite du traitement par la nitisinone.

Population pédiatrique

Le profil de tolérance est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le traitement par nitisinone doit être débuté dès que le diagnostic de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) a été établi. D’après l’étude clinique et les données post-commercialisation, rien n’indique que le profil d’innocuité soit différent dans différents sous-groupes de la population pédiatrique ou différent du profil d’innocuité chez les patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

L’ingestion accidentelle de nitisinone par des personnes qui mangent des régimes normaux non restreints à la tyrosine et à la phénylalanine se traduira par des taux élevés de tyrosine. Des niveaux élevés de tyrosine ont été associés à une toxicité pour les yeux, la peau et le système nerveux. La restriction de la tyrosine et de la phénylalanine dans l’alimentation devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune information sur le traitement spécifique du surdosage n’est disponible.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres produits du tractus digestif et du métabolisme, Divers produits des voies digestives et du métabolisme, code ATC: A16A X04.

Mécanisme d’action

Le défaut biochimique de la tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) est une déficience en fumarylacétoacétate hydrolase, qui est l’enzyme finale de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, une enzyme qui précède la fumarylacétoacétate hydrolase dans la voie catabolique de la tyrosine. En inhibant le catabolisme normal de la tyrosine chez les patients atteints de HT-1, la nitisinone prévient l’accumulation des intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Chez les patients avec HT-1, ces intermédiaires sont convertis en métabolites toxiques succinylacétone et succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse de la porphyrine conduisant à l’accumulation de 5-aminolévulinate.

Effets pharmacodynamiques

Le traitement par la nititisinone entraîne un métabolisme normalisé de la porphyrine avec une activité normale de porphobilinogène synthase des érythrocytes et du 5-aminolévulinate urinaire, une diminution de l’excrétion urinaire de succinylacétone, une augmentation de la concentration plasmatique de tyrosine et une augmentation de l’excrétion urinaire des acides phénoliques. Les données disponibles d’une étude clinique indiquent que chez plus de 90% des patients, la succinylacétone était normalisée au cours de la première semaine de traitement. La succinylacétone ne devrait pas être détectable dans l’urine ou le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.

Efficacité clinique et sécurité

L’étude clinique était ouverte et non contrôlée. La fréquence de dosage dans l’étude était deux fois par jour. Les probabilités de survie après 2, 4 et 6 ans de traitement par la nitisinone sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Étude NTBC (N = 250)

Âge au début du traitement

2 ans

4 années

6 ans

≤ 2 mois

93%

93%

93%

≤ 6 mois

93%

93%

93%

> 6 mois

96%

95%

95%

Global

94%

94%

94%

Les données d’une étude utilisée comme témoin historique (van Spronsen et al., 1994) ont montré la probabilité de survie suivante.

Âge au début des symptômes

1 an

2 ans

<2 mois

38%

29%

> 2-6 mois

74%

74%

> 6 mois

96%

96%

Le traitement par la nitisinone a également montré une réduction du risque de développement d’un carcinome hépatocellulaire par rapport aux données historiques sur le traitement avec restriction alimentaire seule. Il a été constaté que l’initiation précoce du traitement entraînait une réduction supplémentaire du risque de développement d’un carcinome hépatocellulaire.

La probabilité de non-apparition de CHC pendant 2, 4 et 6 ans au cours du traitement par nitisinone chez les patients âgés de 24 mois ou moins au début du traitement et chez les patients âgés de plus de 24 mois au début du traitement est indiquée dans le tableau suivant :

Étude NTBC (N = 250)

Nombre de patients à

Probabilité d’absence de CHC (intervalle de confiance à 95%) à

début

2 ans

4 années

6 ans

2 ans

4 années

6 ans

Tous les patients

250

155

86

15

98%

(95; 100)

94%

(90; 98)

91%

(81; 100)

Début de l’âge ≤ 24 mois

193

114

61

8

99%

(98; 100)

99%

(97; 100)

99%

(94; 100)

Commencez l’âge> 24 mois

57

41

25

8

92%

(84; 100)

82%

(70; 95)

75%

(56; 95)

Dans une enquête internationale sur les patients atteints de HT-1 sous traitement uniquement par restriction alimentaire, il a été constaté que le CHC avait été diagnostiqué chez 18% de tous les patients âgés de 2 ans et plus.

Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité d’une dose uniquotidienne par rapport à une dose deux fois par jour a été réalisée chez 19 patients atteints de HT-1. Il n’y avait pas de différences cliniquement importantes dans les EI ou d’autres évaluations de l’innocuité entre une et deux prises par jour. Aucun patient n’avait de taux de succinylacétone (SA) détectable à la fin de la période de traitement une fois par jour. L’étude indique qu’une administration quotidienne est sûre et efficace pour tous les patients. Les données sont toutefois limitées chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 20 kg.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Aucune étude formelle d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination n’a été réalisée avec la nitisinone. Chez 10 hommes volontaires en bonne santé, après administration d’une dose unique de gélules de nitisinone (1 mg / kg de poids corporel), la demi-vie terminale (médiane) de la nitisinone dans le plasma était de 54 heures (allant de 39 à 86 heures). Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée sur un groupe de 207 patients HT-1. La clairance et la demi-vie ont été déterminées à 0,0956 l / kg de poids corporel / jour et à 52,1 heures, respectivement.

Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 exprimées par l’ADNc ont montré un métabolisme limité par le CYP 3A4.

5.3 Données de sécurité précliniques

La nitisinone a montré une toxicité embryo-fœtale chez la souris et le lapin à des doses cliniquement pertinentes. Chez le lapin, la nitisinone a induit une augmentation dose-dépendante des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis) à partir d’une dose 2,5 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’homme (2 mg / kg / jour).

Une étude de développement pré- et postnatal chez la souris a montré une réduction statistiquement significative de la survie et de la croissance des petits pendant la période de sevrage à des doses respectivement 125 et 25 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme, avec une tendance vers un effet négatif sur la survie des petits à partir de la dose de 5 mg / kg / jour. Chez le rat, l’exposition par le lait a entraîné une réduction du poids moyen des petits et des lésions cornéennes.

Aucune activité mutagène mais faiblement clastogène n’a été observée dans les études in vitro . Il n’y avait aucune preuve de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez la souris et essai de synthèse d’ADN non programmé sur le foie de la souris). La nitisinone n’a pas montré de potentiel cancérogène dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines chez des souris transgéniques (TgrasH2).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Amidon, prégélatinisé (maïs)

Capsule

Gélatine

dioxyde de titane (E 171)

Encre à imprimer

oxyde de fer noir (E 172)

gomme laque

propylène glycol

l’hydroxyde d’ammonium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

18 mois.

Pendant la durée de conservation, le patient peut conserver les gélules pendant une période unique de 2 mois à une température ne dépassant pas 25 ° C, après quoi le médicament doit être jeté.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en HDPE avec une fermeture de LDPE inviolable, contenant 60 capsules.

Chaque paquet contient 1 bouteille.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Suédois Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Suède

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/04/303/001

EU / 1/04/303/002

EU / 1/04/303/003

EU / 1/04/303/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21/02/2005

Date du dernier renouvellement: 21/02/2010

10. Date de révision du texte

26/01/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.