Orencia 125 mg solution injectable en stylo prérempli


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1. Nom du médicament

ORENCIA 125 mg solution injectable en stylo prérempli.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque stylo prérempli contient 125 mg d’abatacept dans un mL.

L’abatacept est une protéine de fusion produite par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable (injection) en stylo prérempli (ClickJect).

La solution est limpide, incolore à jaune pâle avec un pH de 6,8 à 7,4.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La polyarthrite rhumatoïde

ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour:

▪ le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active (PR) modérée à sévère chez les patients adultes ayant répondu insuffisamment au traitement antérieur par un ou plusieurs médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM), dont le méthotrexate (MTX) ou un facteur de nécrose tumorale (TNF) – inhibiteur alpha.

▪ le traitement d’une maladie hautement active et évolutive chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde non préalablement traités par le méthotrexate.

Une réduction de la progression des lésions articulaires et l’amélioration de la fonction physique ont été démontrées lors d’un traitement combiné avec l’abatacept et le méthotrexate.

Arthrite psoriasique

ORENCIA, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez les patients adultes lorsque la réponse au traitement antirhumatismal antérieur, y compris le MTX, a été inadéquate et chez qui un traitement systémique additionnel pour les lésions cutanées psoriasiques est non requis.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Si une réponse à l’abatacept n’est pas présente dans les 6 mois suivant le traitement, la poursuite du traitement doit être reconsidérée (voir rubrique 5.1).

Posologie

La polyarthrite rhumatoïde

Adultes

ORENCIA sous-cutanée (SC) peut être instaurée avec ou sans dose d’attaque intraveineuse (IV). ORENCIA SC doit être administré une fois par semaine à une dose de 125 mg par injection sous-cutanée quel que soit le poids (voir rubrique 5.1). Si une perfusion intraveineuse unique est administrée pour initier le traitement (dose de charge intraveineuse avant l’administration SC), les premiers 125 mg d’abatacept SC doivent être administrés dans la journée suivant la perfusion intraveineuse, suivis des injections hebdomadaires de 125 mg d’abatacept SC (pour la posologie de la dose d’attaque intraveineuse, se référer à la section 4.2 d’ORENCIA 250 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion).

Les patients passant d’un traitement par ORENCIA par voie intraveineuse à une administration sous-cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée au lieu de la prochaine dose intraveineuse prévue.

Aucun ajustement de la dose n’est requis lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres DMARD, des corticostéroïdes, des salicylates, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des analgésiques.

Arthrite psoriasique

Adultes

ORENCIA doit être administré une fois par semaine à une dose de 125 mg par injection sous-cutanée (SC) sans avoir besoin d’une dose d’attaque intraveineuse (IV).

Les patients passant d’un traitement par ORENCIA par voie intraveineuse à une administration sous-cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée au lieu de la prochaine dose intraveineuse prévue.

Dose oubliée

Si un patient manque une injection d’ORENCIA et est dans les trois jours de la date prévue, il / elle devrait être chargé de prendre la dose manquée immédiatement et rester sur l’horaire hebdomadaire original. Si la dose est dépassée de plus de trois jours, le patient doit être informé du moment où il doit prendre la dose suivante en fonction d’un jugement médical (état du patient, état de l’activité de la maladie, etc.).

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale et hépatique

ORENCIA n’a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’administration sous-cutanée d’ORENCIA chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

L’innocuité et l’efficacité de l’administration intraveineuse d’ORENCIA ont été étudiées chez les enfants. Les données actuellement disponibles sont décrites dans le Résumé des Caractéristiques du Produit d’ORENCIA 250 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Méthode d’administration

Pour usage sous-cutané.

ORENCIA est destiné à être utilisé sous la direction d’un professionnel de la santé. Après une formation appropriée en technique d’injection sous-cutanée, un patient peut s’auto-injecter avec ORENCIA si un médecin / professionnel de la santé le juge approprié.

Le contenu total (1 mL) du stylo prérempli doit être administré uniquement par injection sous-cutanée. Les sites d’injection doivent être tournés et les injections ne doivent jamais être administrées dans des zones où la peau est tendre, meurtrie, rouge ou dure.

Des instructions complètes pour la préparation et l’administration d’ORENCIA dans un stylo prérempli ClickJect sont données dans la notice et “Instructions d’utilisation importantes”. Pour les instructions sur la préparation, voir la section 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infections graves et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Combinaison avec des inhibiteurs du TNF

L’utilisation de l’abatacept en association avec des inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique 5.1). Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo, par rapport aux patients traités par inhibiteurs du TNF et placebo, les patients traités par l’association abatacept avec des inhibiteurs du TNF combinés ont présenté une augmentation des infections globales et des infections graves (voir rubrique 4.5). Abatacept n’est pas recommandé en association avec des inhibiteurs du TNF.

Lors de la transition du traitement par un inhibiteur du TNF au traitement par ORENCIA, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d’infection (voir rubrique 5.1, étude VII).

Réactions allergiques

Des réactions allergiques ont été rapportées de manière inhabituelle avec l’administration d’abatacept dans les essais cliniques, où les patients n’avaient pas besoin d’être prétraités pour prévenir les réactions allergiques (voir rubrique 4.8). Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent survenir après la première perfusion et peuvent mettre la vie en danger. Dans l’expérience post-commercialisation, un cas d’anaphylaxie fatale après la première perfusion d’ORENCIA a été rapporté. En cas de réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par ORENCIA par voie intraveineuse ou sous-cutanée doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être instauré, et l’utilisation d’ORENCIA doit être définitivement arrêtée (voir rubrique 4.8).

Effets sur le système immunitaire

Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent affecter les défenses de l’hôte contre les infections et les malignités, et affecter les réponses vaccinales.

La co-administration d’ORENCIA avec des agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs biologiques pourrait potentialiser les effets de l’abatacept sur le système immunitaire (voir rubrique 4.5).

Infections

Des cas d’infection grave, incluant septicémie et pneumonie, ont été rapportés avec l’abatacept (voir rubrique 4.8). Certaines de ces infections ont été mortelles. De nombreuses infections graves sont survenues chez des patients sous traitement immunosuppresseur concomitant qui, en plus de leur maladie sous-jacente, pourraient les prédisposer davantage à des infections. Le traitement par ORENCIA ne doit pas être instauré chez les patients atteints d’une infection active tant que les infections ne sont pas maîtrisées. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent d’utiliser ORENCIA chez des patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou d’affections sous-jacentes susceptibles de les prédisposer à des infections. Les patients qui développent une nouvelle infection pendant le traitement par ORENCIA doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. L’administration d’ORENCIA doit être interrompue si un patient développe une infection grave.

Aucune augmentation de la tuberculose n’a été observée dans les études pivots contrôlées contre placebo; Cependant, tous les patients ORENCIA ont été examinés pour la tuberculose. L’innocuité d’ORENCIA chez les personnes atteintes de tuberculose latente est inconnue. Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients recevant ORENCIA (voir rubrique 4.8). Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage de la tuberculose latente avant d’instaurer ORENCIA. Les directives médicales disponibles doivent également être prises en compte.

Les thérapies antirhumatismales ont été associées à la réactivation de l’hépatite B. Par conséquent, le dépistage de l’hépatite virale doit être effectué conformément aux lignes directrices publiées avant de commencer le traitement par ORENCIA.

Un traitement par immunosuppresseur, tel qu’ORENCIA, peut être associé à une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si des symptômes neurologiques évocateurs d’une LEMP surviennent au cours du traitement par ORENCIA, le traitement par ORENCIA doit être interrompu et des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises.

Malignités

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, les fréquences des tumeurs malignes chez les patients traités par abatacept et placebo étaient respectivement de 1,2% et 0,9% (voir rubrique 4.8). Les patients avec des tumeurs malignes connues n’ont pas été inclus dans ces essais cliniques. Dans les études de cancérogénicité chez la souris, une augmentation des lymphomes et des tumeurs mammaires a été notée. La signification clinique de cette observation est inconnue (voir rubrique 5.3). Le rôle potentiel de l’abatacept dans le développement de tumeurs malignes, y compris le lymphome, chez l’homme est inconnu. Des cas de cancer de la peau sans mélanome ont été signalés chez des patients recevant ORENCIA (voir rubrique 4.8). Un examen périodique de la peau est recommandé pour tous les patients, en particulier ceux présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.

Vaccinations

Les patients traités par ORENCIA peuvent recevoir des vaccins concomitants, à l’exception des vaccins vivants. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés simultanément avec l’abatacept ou dans les 3 mois suivant son arrêt. Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris l’abatacept, peuvent réduire l’efficacité de certaines immunisations (voir rubrique 4.5).

Patients âgés

Au total, 404 patients âgés de 65 ans et plus, dont 67 patients âgés de 75 ans et plus, ont reçu de l’abatacept par voie intraveineuse dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo. Un total de 270 patients âgés de 65 ans et plus, dont 46 patients de 75 ans et plus, ont reçu l’abatacept sous-cutané dans des essais cliniques contrôlés. Les fréquences d’infection grave et de malignité par rapport au placebo chez les patients âgés de plus de 65 ans traités par abatacept étaient plus élevées que chez les moins de 65 ans. De même, les fréquences d’infection grave et de malignité chez les patients âgés de 65 ans traités par abatacept étaient plus élevées. moins de 65 ans. En raison de l’incidence plus élevée d’infections et de tumeurs malignes chez les personnes âgées en général, il convient d’être prudent lors du traitement des personnes âgées (voir rubrique 4.8).

Processus auto-immuns

On craint théoriquement que le traitement par l’abatacept puisse augmenter le risque de processus auto-immuns chez l’adulte, par exemple la détérioration de la sclérose en plaques. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, le traitement par l’abatacept n’a pas entraîné une augmentation de la formation d’auto-anticorps, tels que les anticorps antinucléaires et anti-ADNdb, par rapport au placebo (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Les patients sous régime de sodium contrôlé

Ce médicament contient 0,014 mmol de sodium (0,322 mg) par stylo prérempli, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Combinaison avec des inhibiteurs du TNF

L’utilisation d’abatacept en association avec des inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique 5.1). Alors que les inhibiteurs du TNF n’influençaient pas la clairance de l’abatacept, dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, les patients recevant un traitement concomitant par l’abatacept et les inhibiteurs du TNF ont présenté plus d’infections et d’infections graves que les patients traités uniquement par anti-TNF. Par conséquent, un traitement concomitant par ORENCIA et un inhibiteur du TNF n’est pas recommandé.

Combinaison avec d’autres médicaments

Les analyses de pharmacocinétique de population n’ont détecté aucun effet du méthotrexate, des AINS et des corticostéroïdes sur la clairance de l’abatacept (voir rubrique 5.2).

Aucun problème majeur d’innocuité n’a été identifié avec l’utilisation de l’abatacept en association avec la sulfasalazine, l’hydroxychloroquine ou le léflunomide.

Combinaison avec d’autres médicaments affectant le système immunitaire et les vaccinations

La co-administration d’ORENCIA avec des agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs biologiques pourrait potentialiser les effets de l’abatacept sur le système immunitaire. Les données probantes sont insuffisantes pour évaluer l’innocuité et l’efficacité d’ORENCIA en association avec l’anakinra ou le rituximab (voir rubrique 4.4).

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés simultanément avec l’abatacept ou dans les 3 mois suivant son arrêt. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire de l’infection par les personnes recevant des vaccins vivants aux patients recevant ORENCIA. Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent réduire l’efficacité de certaines immunisations (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Des études exploratoires visant à évaluer l’effet de l’abatacept sur la réponse immunitaire à la vaccination chez des sujets sains ainsi que la réponse immunitaire aux vaccins contre la grippe et le pneumocoque chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde suggèrent que l’abatacept pourrait réduire l’efficacité de la réponse immunitaire. capacité à développer une réponse immunitaire cliniquement significative ou positive.

L’abatacept a été évalué dans le cadre d’une étude ouverte chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu le vaccin antipneumococcique 23-valent. Après la vaccination antipneumococcique, 62 des 112 patients traités par l’abatacept ont été capables de développer une réponse immunitaire adéquate d’au moins une augmentation de 2 fois des titres d’anticorps dirigés contre le vaccin antipneumococcique polysaccharidique.

L’abatacept a également été évalué dans le cadre d’une étude ouverte chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu le vaccin contre le virus trivalent de la grippe saisonnière. Après la vaccination antigrippale, 73 des 119 patients traités par l’abatacept sans anticorps protecteurs au départ ont été en mesure de susciter une réponse immunitaire adéquate d’au moins une augmentation de 4 fois des titres d’anticorps dirigés contre le vaccin antigrippal trivalent.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse et femmes en âge de procréer

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’abatacept chez les femmes enceintes. Dans les études précliniques sur le développement embryofœtal, aucun effet indésirable n’a été observé à des doses jusqu’à 29 fois supérieures à la dose de 10 mg / kg administrée par voie humaine, en fonction de l’ASC. Dans une étude de développement pré- et postnatal chez le rat, des modifications limitées de la fonction immunitaire ont été observées 11 fois plus élevées qu’une dose humaine de 10 mg / kg basée sur l’ASC (voir rubrique 5.3). ORENCIA ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ORENCIA et jusqu’à 14 semaines après la dernière dose d’abatacept.

L’abatacept peut traverser le placenta dans le sérum des nourrissons nés de femmes traitées par l’abatacept pendant la grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent être exposés à un risque accru d’infection. L’innocuité de l’administration de vaccins vivants aux nourrissons exposés à l’abatacept in utero est inconnue. L’administration de vaccins vivants aux nourrissons exposés à l’abatacept in utero n’est pas recommandée pendant les 14 semaines qui suivent la dernière exposition de la mère à l’abatacept pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Il a été démontré que l’abatacept est présent dans le lait de rat. On ne sait pas si l’abatacept est excrété dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par ORENCIA et jusqu’à 14 semaines après la dernière dose d’abatacept.

La fertilité

Des études formelles de l’effet potentiel de l’abatacept sur la fertilité humaine n’ont pas été menées.

Chez les rats, l’abatacept n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Selon son mode d’action, l’abatacept ne devrait avoir aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des étourdissements et une diminution de l’acuité visuelle ont été rapportés chez des patients traités par ORENCIA comme des effets indésirables courants et peu fréquents. Par conséquent, si un patient présente de tels symptômes, il faut éviter de conduire et d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance dans la polyarthrite rhumatoïde

L’abatacept a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active dans des essais cliniques contrôlés contre placebo (2 653 patients sous abatacept, 1 485 sous placebo).

Lors d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur l’abatacept, des effets indésirables (EI) ont été rapportés chez 49,4% des patients traités par abatacept et chez 45,8% des patients traités par placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez les patients traités par abatacept étaient les céphalées, les nausées et les infections des voies respiratoires supérieures (y compris la sinusite). La proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d’une EI était de 3,0% chez les patients traités par abatacept et de 2,0% chez les patients traités par placebo.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les essais cliniques et après la commercialisation, présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence, sont énumérés dans le Tableau 1, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Réactions indésirables

Infections et infestations

très commun

Infection des voies respiratoires supérieures (y compris la trachéite, la rhinopharyngite et la sinusite)

Commun

Infection des voies respiratoires inférieures (y compris la bronchite), infection des voies urinaires, infections herpétiques (y compris l’herpès simplex, l’herpès oral et le zona), pneumonie, grippe

Rare

Infection dentaire, onychomycose, septicémie, infections musculo-squelettiques, abcès de la peau, pyélonéphrite, rhinite, otite

Rare

Tuberculose, bactériémie, infection gastro-intestinale, maladie inflammatoire pelvienne

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Rare

Carcinome basocellulaire, papillome cutané

Rare

Lymphome, néoplasie pulmonaire maligne, carcinome épidermoïde

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Thrombocytopénie, leucopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité

Troubles psychiatriques

Rare

Dépression, anxiété, troubles du sommeil (y compris l’insomnie)

Troubles du système nerveux

Commun

Maux de tête, vertiges

Rare

Migraine, paresthésie

Troubles oculaires

Rare

Conjonctivite, sécheresse oculaire, acuité visuelle réduite

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles cardiaques

Rare

Palpitations, tachycardie, bradycardie

Troubles vasculaires

Commun

Hypertension, pression artérielle augmentée

Rare

Hypotension, bouffées de chaleur, bouffées de chaleur, vascularite, diminution de la pression artérielle

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

La toux

Rare

Maladie pulmonaire obstructive chronique exacerbée, bronchospasme, respiration sifflante, dyspnée, oppression de la gorge

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Douleurs abdominales, diarrhée, nausées, dyspepsie, ulcération de la bouche, stomatite aphteuse, vomissements

Rare

Gastrite

Troubles hépatobiliaires

Commun

Test de la fonction hépatique anormal (y compris les transaminases augmentées)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Éruption cutanée (y compris dermatite)

Rare

Tendance accrue aux ecchymoses, peau sèche, alopécie, prurit, urticaire, psoriasis, acné, érythème, hyperhidrose

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Arthralgie, douleur aux extrémités

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Aménorrhée, ménorragie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Fatigue, asthénie, réactions locales au site d’injection, réactions d’injection systémique *

Rare

Maladie pseudogrippale, augmentation du poids

* (par exemple prurit, serrement de la gorge, dyspnée)

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo avec l’abatacept, des infections au moins possiblement liées au traitement ont été rapportées chez 22,7% des patients traités par abatacept et chez 20,5% des patients traités par placebo.

Des infections graves au moins possiblement liées au traitement ont été rapportées chez 1,5% des patients traités par abatacept et 1,1% des patients traités par placebo. Le type d’infections graves était similaire entre les groupes de traitement abatacept et placebo (voir rubrique 4.4).

Les taux d’incidence (IC 95%) pour les infections graves étaient de 3,0 (2,3, 3,8) pour 100 patients-années chez les patients traités par abatacept et de 2,3 (1,5, 3,3) pour 100 patients-années chez les patients traités par placebo en double insu études.

Au cours de la période cumulée des essais cliniques chez 7 044 patients traités par l’abatacept pendant 20 510 années-patients, le taux d’incidence des infections graves était de 2,4 par 100 patients-années, et le taux d’incidence annualisé est demeuré stable.

Malignités

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 1,2% (31/6553) des patients traités par abatacept et chez 0,9% (14/1 485) des patients traités par placebo. Les taux d’incidence des tumeurs malignes étaient de 1,3 (1,9, 1,9) pour 100 patients-années chez les patients traités par abatacept et de 1,1 (0,6, 1,9) pour 100 patients-années chez les patients traités par placebo.

Au total, 7 044 patients traités par l’abatacept pendant 21 011 années-patients (dont plus de 1 000 ont été traités par l’abatacept pendant plus de 5 ans), le taux d’incidence de malignité était de 1,2 (1,1, 1,4) pour 100 patients-années. les taux d’incidence sont restés stables.

La malignité la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques contrôlés contre placebo était le cancer de la peau sans mélanome; 0,6 (0,3, 1,0) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et 0,4 (0,1, 0,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,5 (0,4, 0,6) pour 100 patients-années dans la période cumulative.

Le cancer d’organe le plus fréquemment rapporté dans les essais cliniques contrôlés contre placebo était le cancer du poumon de 0,17 (0,05, 0,43) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0 pour les patients traités par placebo et 0,12 (0,08, 0,17) pour 100 patients -années dans la période cumulative. La malignité hématologique la plus fréquente était le lymphome 0,04 (0, 0,24) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0 pour les patients traités par placebo et 0,06 (0,03, 0,1) pour 100 patients-années dans la période cumulative.

Les réactions défavorables dans les patients avec la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD)

Dans l’étude IV, il y avait 37 patients atteints de BPCO traités par abatacept par voie intraveineuse et 17 traités par placebo. Les patients atteints de MPOC traités par abatacept ont développé des effets indésirables plus fréquemment que ceux traités avec le placebo (51,4% contre 47,1%, respectivement). Les troubles respiratoires sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par abatacept que chez les patients traités par placebo (10,8% contre 5,9%, respectivement); ceux-ci comprenaient l’exacerbation de la MPOC et la dyspnée. Un pourcentage plus élevé d’abatacept- que de patients traités par placebo ont développé une réaction indésirable grave (5,4% contre 0%), y compris une exacerbation de MPOC (1 sur 37 patients [2,7%]) et une bronchite (1 sur 37 [2,7% ]).

Processus auto-immuns

Le traitement par abatacept n’a pas entraîné une augmentation de la formation d’auto-anticorps, c’est-à-dire d’anticorps antinucléaires et anti-ADNdb, comparativement au placebo.

Le taux d’incidence des maladies auto-immunes chez les patients traités par abatacept pendant la période en double aveugle était de 8,8 (7,6, 10,1) pour 100 années-personnes d’exposition et de 9,6 (7,9, 11,5) pour 100 personnes-années chez les patients sous placebo. exposition. Le taux d’incidence chez les patients traités par abatacept était de 3,8 pour 100 personnes-années dans la période cumulative. Les troubles auto-immuns les plus fréquemment rapportés autres que l’indication étudiée au cours de la période cumulative étaient le psoriasis, le nodule rhumatoïde et le syndrome de Sjögren.

Immunogénicité chez les adultes traités par abatacept par voie intraveineuse

Les anticorps dirigés contre la molécule d’abatacept ont été évalués par des tests ELISA chez 3 985 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités pendant 8 ans avec de l’abatacept. Cent quatre-vingt-sept des 3 877 (4,8%) patients ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le traitement. Chez les patients évalués pour les anticorps anti-abatacept après l’arrêt de l’abatacept (> 42 jours après la dernière dose), 103 des 1 888 (5,5%) étaient séropositifs.

Les échantillons ayant une activité de liaison confirmée à CTLA-4 ont été évalués quant à la présence d’anticorps neutralisants. Vingt-deux des 48 patients évaluables ont montré une activité neutralisante significative. La pertinence clinique potentielle de la formation d’anticorps neutralisants n’est pas connue.

Dans l’ensemble, il n’y avait pas de corrélation apparente entre le développement d’anticorps et la réponse clinique ou les événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant développé des anticorps était trop limité pour faire une évaluation définitive. Comme les analyses d’immunogénicité sont spécifiques au produit, la comparaison des taux d’anticorps avec ceux d’autres produits n’est pas appropriée.

Immunogénicité chez les adultes traités par l’abatacept sous-cutané

L’étude SC-I a comparé l’immunogénicité à l’abatacept après une administration sous-cutanée ou intraveineuse, évaluée par un test ELISA. Pendant la période initiale de 6 mois en double aveugle (période à court terme), la fréquence globale d’immunogénicité de l’abatacept était de 1,1% (8/725) et de 2,3% (16/710) pour les groupes sous-cutané et intraveineux, respectivement. Le taux est compatible avec l’expérience antérieure, et il n’y avait aucun effet de l’immunogénicité sur la pharmacocinétique, la sécurité ou l’efficacité.

L’immunogénicité de l’abatacept après une administration sous-cutanée à long terme a été évaluée par un nouveau test ECL. La comparaison des taux d’incidence entre différents dosages n’est pas appropriée, car le test ECL a été développé pour être plus sensible et tolérant aux médicaments que le test ELISA précédent. La fréquence d’immunogénicité cumulée à l’abatacept par le test ECL avec au moins un échantillon positif dans les périodes combinées à court terme et à long terme était de 15,7% (215/1369) tandis que l’abatacept, avec une durée moyenne d’exposition de 48,8 mois, et 17,3% (194/1121) après l’arrêt du traitement (> 21 jours jusqu’à 168 jours après la dernière dose). Le taux d’incidence ajusté en fonction de l’exposition (exprimé pour 100 personnes-années) est demeuré stable pendant toute la durée du traitement.

Conformément à l’expérience antérieure, les titres et la persistance des anticorps étaient généralement faibles et n’augmentaient pas lors de l’administration continue (6,8% des sujets étaient séropositifs lors de 2 visites consécutives) et il n’y avait aucune corrélation apparente entre le développement des anticorps et la réponse clinique. PK.

Dans l’étude SC-III, des taux d’immunogénicité similaires ont été observés chez les patients traités par l’abatacept + MTX et l’abatacept en monothérapie (2,9% (3/103) et 5,0% (5/101), respectivement) pendant le traitement en double aveugle. période du mois. Comme dans l’étude SC-I, il n’y avait aucun effet de l’immunogénicité sur la sécurité ou l’efficacité.

Immunogénicité et innocuité de l’abatacept lors du sevrage et du redémarrage du traitement

Une étude dans le programme sous-cutané a été menée pour étudier l’effet du retrait (trois mois) et le redémarrage du traitement sous-cutané abatacept sur l’immunogénicité. Après l’arrêt du traitement sous-cutané par l’abatacept, l’augmentation du taux d’immunogénicité correspondait à celle observée après l’arrêt de l’administration d’abatacept par voie intraveineuse. Lors de la réinitiation du traitement, aucune réaction d’injection ni aucun problème d’innocuité n’a été observé chez les patients sous traitement sous-cutané jusqu’à 3 mois par rapport à ceux sous traitement sous-cutané, que le traitement ait été réintroduit avec ou sans charge intraveineuse. L’innocuité observée dans le bras de traitement qui a réinitialisé le traitement sans dose d’attaque intraveineuse était également conforme à celle observée dans les autres études.

Dans SC-III, des taux accrus d’immunogénicité ont été observés chez les sujets testés pendant 6 mois de sevrage complet dans les groupes abatacept + MTX et abatacept en monothérapie (37,7% [29/77] et 44,1% [27/59], respectivement) avec réponses d’anticorps généralement à faible titre. Aucun impact clinique de ces réponses d’anticorps n’a été détecté, et aucun problème d’innocuité n’a été observé lors de la réinitiation du traitement par l’abatacept.

Réactions d’injection chez les patients adultes traités par abatacept sous-cutanée

L’étude SC-I a comparé l’innocuité de l’abatacept, y compris les réactions au site d’injection, après administration sous-cutanée ou intraveineuse. La fréquence globale des réactions au site d’injection était de 2,6% (19/736) et de 2,5% (18/721) pour le groupe sous-cutané abatacept et le groupe sous-cutané placebo (abatacept intraveineux), respectivement. Toutes les réactions au site d’injection ont été décrites comme étant d’intensité légère à modérée (hématome, prurit ou érythème) et ne nécessitaient généralement pas l’arrêt du médicament. Au cours de la période d’étude cumulative où tous les sujets traités par l’abatacept dans 7 études SC ont été inclus, la fréquence des réactions au site d’injection était de 4,6% (116/2 538) avec un taux d’incidence de 1,32 par 100 personnes-années. Des rapports post-commercialisation de réactions d’injection systémique (par exemple prurit, serrement de gorge, dyspnée) ont été reçus suite à l’utilisation d’ORENCIA sous-cutané.

Informations de sécurité liées à la classe pharmacologique

L’abatacept est le premier modulateur de co-stimulation sélective. Les informations sur l’innocuité relative dans un essai clinique versus l’infliximab sont résumées à la section 5.1.

Résumé du profil de tolérance dans l’arthrite psoriasique

L’abatacept a été étudié chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif dans deux études cliniques contrôlées contre placebo (341 patients traités par abatacept, 253 patients recevant un placebo) (voir rubrique 5.1). Au cours de la période de 24 semaines contrôlée par placebo dans l’étude plus large PsA-II, la proportion de patients ayant des réactions indésirables était similaire dans les groupes de traitement abatacept et placebo (15,5% et 11,4%, respectivement). Aucun effet indésirable survenu à ≥ 2% dans l’un ou l’autre groupe de traitement au cours de la période de 24 semaines contrôlée par placebo. Le profil de tolérance global était comparable entre les études PsA-I et PsA-II et en accord avec le profil de tolérance de la polyarthrite rhumatoïde (Tableau 1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune.

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Des doses allant jusqu’à 50 mg / kg ont été administrées par voie intraveineuse sans effet toxique apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme de réaction indésirable et d’instaurer un traitement symptomatique approprié.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs sélectifs, code ATC: L04AA24

L’abatacept est une protéine de fusion constituée du domaine extracellulaire de l’antigène cytotoxique humain associé aux lymphocytes T 4 (CTLA-4) lié à une portion Fc modifiée de l’immunoglobuline G1 humaine (IgG1). L’abatacept est produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois.

Mécanisme d’action

L’abatacept module sélectivement un signal de costimulation clé requis pour une activation complète des lymphocytes T exprimant CD28. L’activation complète des lymphocytes T nécessite deux signaux fournis par les cellules présentatrices d’antigène: la reconnaissance d’un antigène spécifique par un récepteur de lymphocyte T (signal 1) et un second signal costimulateur. Une voie de costimulation majeure implique la liaison des molécules CD80 et CD86 sur la surface des cellules présentant l’antigène au récepteur CD28 sur les lymphocytes T (signal 2). L’abatacept inhibe sélectivement cette voie de costimulation en se liant spécifiquement à CD80 et CD86. Des études indiquent que les réponses naïves des lymphocytes T sont plus affectées par l’abatacept que les réponses des lymphocytes T mémoires.

Des études in vitro et sur des modèles animaux démontrent que l’abatacept module les réponses d’anticorps lymphocytaires dépendantes des lymphocytes T et l’inflammation. In vitro , l’abatacept atténue l’activation des lymphocytes T humains, mesurée par une diminution de la prolifération et de la production de cytokines. L’abatacept diminue la production d’anti-TNFα, d’interféron-γ et d’interleukine-2 par les lymphocytes T.

Effets pharmacodynamiques

Des réductions dose-dépendantes ont été observées avec l’abatacept dans les taux sériques du récepteur soluble de l’interleukine-2, un marqueur de l’activation des lymphocytes T; le sérum interleukine-6, produit de macrophages synoviaux activés et de synoviocytes fibroblastiques dans la polyarthrite rhumatoïde; le facteur rhumatoïde, un auto-anticorps produit par des cellules plasmatiques; et la protéine C-réactive, un réactif de phase aiguë de l’inflammation. En outre, les taux sériques de métalloprotéinase-3 de matrice, qui produit la destruction du cartilage et le remodelage tissulaire, ont diminué. Des réductions du TNFα sérique ont également été observées.

Efficacité clinique et innocuité dans la polyarthrite rhumatoïde adulte

L’efficacité et l’innocuité de l’abatacept par voie intraveineuse ont été évaluées dans des essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Les études I, II, III, V et VI ont exigé que les patients aient au moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations enflées lors de la randomisation. L’étude IV ne nécessitait pas de nombre spécifique d’articulations douloureuses ou enflées. L’étude SC-I était une étude de non-infériorité randomisée, en double aveugle et double simulacre administrée à des patients stratifiés selon leur poids corporel (<60 kg, 60 à 100 kg,> 100 kg) comparant l’efficacité et la tolérance de l’abatacept administré par voie sous-cutanée. et par voie intraveineuse chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), recevant du méthotrexate de fond (MTX) et subissant une réponse inadéquate au MTX (MTX-IR).

Dans les études I, II et V, l’efficacité et la tolérance de l’abatacept par rapport au placebo ont été évaluées chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate et qui ont continué à prendre leur dose stable de méthotrexate. De plus, l’étude V a étudié l’innocuité et l’efficacité de l’abatacept ou de l’infliximab par rapport au placebo. Dans l’étude III, l’efficacité et la tolérance de l’abatacept ont été évaluées chez des patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF, l’inhibiteur du TNF ayant été arrêté avant la randomisation; d’autres DMARD ont été autorisés. L’étude IV a principalement évalué l’innocuité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active nécessitant une intervention supplémentaire malgré la thérapie actuelle avec des ARMM non biologiques et / ou biologiques; tous les ARMM utilisés lors de l’inscription ont été maintenus. Dans l’étude VI, l’efficacité et la tolérance de l’abatacept ont été évaluées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (RF) et / ou de peptide citrulliné anti-cyclique 2 (anti-CCP2) naïfs au méthotrexate et présentant une polyarthrite rhumatoïde érosive précoce (≤ 2 ans). durée) qui ont été randomisés pour recevoir abatacept plus méthotrexate ou méthotrexate plus placebo. Dans l’étude SC-I, l’objectif était de démontrer la non-infériorité de l’innocuité de l’abatacept par voie sous-cutanée par rapport à l’administration intraveineuse chez les sujets atteints de PR modérée à sévère et présentant une réponse inadéquate au MTX. L’étude SC-II a étudié l’efficacité et l’innocuité relatives de l’abatacept et de l’adalimumab, administrés par voie sous-cutanée sans dose intraveineuse et avec MTX de fond, chez les patients atteints de PR modérée à sévère et insuffisamment traités par MTX. Dans l’étude SC-III, l’abatacept SC a été évalué en association avec le méthotrexate ou en monothérapie à l’abatacept et comparé à la monothérapie par MTX en rémission après 12 mois de traitement, et le maintien possible d’une rémission sans médicament après le retrait complet du médicament. patients adultes atteints de MTX et présentant une polyarthrite rhumatoïde précoce hautement active (DAS28-CRP moyen de 5,4, durée moyenne des symptômes inférieure à 6,7 mois) présentant de faibles facteurs pronostiques de progression rapide de la maladie (anticorps anti-protéine citrullinée [ACPA +]) -CCP2, et / ou RF +, érosions articulaires de base).

Les patients de l’étude I ont été randomisés pour recevoir l’abatacept 2 ou 10 mg / kg ou un placebo pendant 12 mois. Les patients des études II, III, IV et VI ont été randomisés pour recevoir une dose fixe d’environ 10 mg / kg d’abatacept ou un placebo pendant 12 (études II, IV et VI) ou 6 mois (étude III). La dose d’abatacept était de 500 mg pour les patients pesant moins de 60 kg, de 750 mg pour les patients pesant de 60 à 100 kg et de 1 000 mg pour les patients pesant plus de 100 kg. Dans l’étude SC-I, l’abatacept a été administré par voie sous-cutanée à des patients après une seule dose d’abatacept par voie intraveineuse, puis toutes les semaines par la suite. Les sujets ont continué à prendre leur dose actuelle de MTX à partir du jour de la randomisation. Les patients de l’étude V ont été randomisés pour recevoir cette même dose fixe d’abatacept ou 3 mg / kg d’infliximab ou un placebo pendant 6 mois. L’étude V s’est poursuivie pendant 6 mois supplémentaires avec les groupes abatacept et infliximab seulement.

Les études I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II et SC-III ont évalué respectivement 339, 638, 389, 1441, 431, 509 1371, 646 et 351 patients adultes.

Réponse clinique

Réponse ACR

Le pourcentage de patients traités par abatacept ayant obtenu 20, 50 et 70 réponses ACR dans l’étude II (patients avec une réponse inadéquate au méthotrexate), étude III (patients avec une réponse inadéquate à l’anti-TNF), étude VI (patients naïfs au méthotrexate), et l’étude SC-I (abatacept sous-cutané) sont présentés dans le tableau 2.

Chez les patients traités par abatacept dans les études II et III, une amélioration statistiquement significative de la réponse ACR 20 par rapport au placebo a été observée après l’administration de la première dose (jour 15) et cette amélioration est restée significative pendant la durée des études. Dans l’étude VI, une amélioration statistiquement significative de la réponse ACR 20 chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate par rapport au méthotrexate et chez les patients traités par placebo a été observée après 29 jours et s’est maintenue pendant toute la durée de l’étude. Dans l’étude II, 43% des patients n’ayant pas répondu à l’ACR 20 à 6 mois ont développé une réponse ACR 20 à 12 mois.

Dans l’étude SC-I, l’abatacept administré par voie sous-cutanée (SC) était non infériorisé par rapport aux perfusions intraveineuses (IV) d’abatacept par rapport aux réponses ACR 20 jusqu’à 6 mois de traitement. Les patients traités par abatacept par voie sous-cutanée ont également obtenu des réponses ACR 50 et 70 similaires à celles des patients recevant l’abatacept par voie intraveineuse à 6 mois.

Aucune différence de réponse clinique entre l’abatacept sous-cutané et intraveineux n’a été observée entre les 3 groupes de poids. Dans SC-1, les taux de réponse ACR 20 au jour 169 pour l’abatacept sous-cutané et intraveineux étaient respectivement de 78,3% (472/603 SC) et de 76,0% (456/600 IV) chez les patients <65 ans, contre 61,1% (55/90 SC) et 74,4% (58/78 IV) chez les patients ≥ 65 ans.

Tableau 2: Réponses cliniques dans les essais contrôlés

Pourcentage de patients

Administration intraveineuse

Administration sous-cutanée

MTX-Naive

Réponse inadéquate à MTX

Réponse inadéquate à l’inhibiteur du TNF

Réponse inadéquate à MTX

Étude VI

Étude II

Étude III

Étude SC-I

Taux de réponse

Abatacept a + MTX

n = 256

Placebo + MTX

n = 253

Abatacept a + MTX

n = 424

Placebo + MTX

n = 214

Abatacept a + DMARD b

n = 256

Placebo + DMARDs b

n = 133

Abatacept f SC + MTX

n = 693

Abatacept f IV + MTX

n = 678

ACR 20

Jour 15

24%

18%

23% *

14%

18% **

5%

25%

25%

Mois 3

64% ††

53%

62% ***

37%

46% ***

18%

68%

69%

Mois 6

75%

62%

68% ***

40%

50% ***

20%

76% §

76%

Mois 12

76%

62%

73% ***

40%

NA d

NA d

N / A

N / A

ACR 50

Mois 3

40%

23%

32% ***

8%

18% **

6%

33%

39%

Mois 6

53%

38%

40% ***

17%

20% ***

4%

52%

50%

Mois 12

57%

42%

48% ***

18%

NA d

NA d

N / A

N / A

ACR 70

Mois 3

19%

dix%

13% ***

3%

6% ††

1%

13%

16%

Mois 6

32%

20%

20% ***

7%

dix%**

2%

26%

25%

Mois 12

43%

27%

29% ***

6%

NA d

NA d

N / A

N / A

Réponse clinique majeure c

27%

12%

14% ***

2%

NA d

NA d

N / A

N / A

DAS28-CRP Remise e

Mois 6

28%

15%

N / A

N / A

N / A

N / A

24% §§

25%

Mois 12

41%

23%

N / A

N / A

N / A

N / A

N / A

N / A

* p <0,05, abatacept contre placebo.

** p <0,01, abatacept contre placebo.

*** p <0,001, abatacept contre placebo.

p <0,01, abatacept plus MTX vs MTX plus placebo

p <0,001, abatacept plus MTX vs MTX plus placebo

†† p <0,05, abatacept plus MTX vs MTX plus placebo

§ IC 95%: -4,2, 4,8 (sur la base de la marge préspécifiée de non-infériorité de -7,5%)

§§ Les données ITT sont présentées dans le tableau

une dose fixe d’environ 10 mg / kg (voir rubrique 4.2).

b Les ARMM concomitants comprenaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate, chloroquine / hydroxychloroquine, sulfasalazine, léflunomide, azathioprine, or et anakinra.

c La réponse clinique majeure est définie comme l’atteinte d’une réponse ACR 70 pendant une période continue de six mois.

d Après 6 mois, les patients ont eu la possibilité de participer à une étude ouverte.

La rémission DAS28-CRP est définie comme un score DAS28-CRP <2,6

f Les données de protocole sont présentées dans le tableau. Pour ITT; n = 736, 721 pour l’abatacept sous-cutané (SC) et intraveineux (IV), respectivement

Dans l’extension en ouvert des études I, II, III, VI et SC-I, des réponses ACR 20, 50 et 70 durables et durables ont été observées sur 7 ans, 5 ans, 5 ans, 2 ans et 5 ans. respectivement du traitement par l’abatacept. Dans l’étude I, les réponses ACR ont été évaluées à 7 ans chez 43 patients avec 72% de réponses ACR 20, 58% de réponses ACR 50 et 44% de réponses ACR 70. Dans l’étude II, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 270 patients avec 84% de réponses ACR 20, 61% de réponses ACR 50 et 40% de réponses ACR 70. Dans l’étude III, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 91 patients avec 74% de réponses ACR 20, 51% de réponses ACR 50 et 23% de réponses ACR 70. Dans l’étude VI, les réponses ACR ont été évaluées à 2 ans chez 232 patients avec 85% de réponses ACR 20, 74% de réponses ACR 50 et 54% de réponses ACR 70. Dans l’étude SC-I, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans avec 85% (356/421) réponses ACR 20, 66% (277/423) réponses ACR 50 et 45% (191/425) réponses ACR 70.

Des améliorations plus importantes ont été observées avec l’abatacept qu’avec le placebo dans d’autres mesures de l’activité de la polyarthrite rhumatoïde non incluses dans les critères de réponse ACR, tels que la raideur matinale.

Réponse DAS28

L’activité de la maladie a également été évaluée en utilisant le score d’activité de la maladie 28. Il y avait une amélioration significative de la DAS dans les études II, III, V et VI par rapport au placebo ou au comparateur.

Dans l’étude VI, qui incluait uniquement les adultes, une proportion significativement plus élevée de patients du groupe abatacept plus méthotrexate (41%) ont obtenu une rémission définie par DAS28 (CRP) (score <2,6) par rapport au groupe méthotrexate plus placebo (23%) 1. La réponse à la première année dans le groupe abatacept a été maintenue jusqu’à l’année 2.

Étude V: abatacept ou infliximab versus placebo

Une étude randomisée en double aveugle a été menée pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’abatacept ou de l’infliximab par voie intraveineuse versus placebo chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate (étude V). Le résultat principal était le changement moyen de l’activité de la maladie chez les patients traités par abatacept par rapport aux patients traités par placebo à 6 mois avec une évaluation en double aveugle de l’innocuité et de l’efficacité de l’abatacept et de l’infliximab à 12 mois. Une amélioration plus importante (p <0,001) du DAS28 a été observée avec l’abatacept et l’infliximab comparativement au placebo à six mois dans la partie contrôlée par placebo de l’étude; les résultats entre les groupes abatacept et infliximab étaient similaires. Les réponses ACR dans l’étude V étaient en accord avec le score DAS28. Une amélioration supplémentaire a été observée à 12 mois avec l’abatacept. À 6 mois, l’incidence d’EI des infections était de 48,1% (75), 52,1% (86) et 51,8% (57) et l’incidence des EI graves d’infections était de 1,3% (2), 4,2% (7), et 2,7% (3) pour les groupes abatacept, infliximab et placebo, respectivement. À 12 mois, l’incidence d’EI des infections était de 59,6% (93), 68,5% (113) et l’incidence des EI graves d’infections était respectivement de 1,9% (3) et 8,5% (14) pour les groupes abatacept et infliximab. . La période ouverte de l’étude a fourni une évaluation de la capacité de l’abatacept à maintenir l’efficacité chez les sujets initialement randomisés à l’abatacept et de la réponse d’efficacité des sujets qui ont été passés à l’abatacept après un traitement par l’infliximab. La réduction par rapport à la valeur initiale du score DAS28 moyen au jour 365 (-3,06) a été maintenue jusqu’au jour 729 (-3,34) chez les patients qui ont continué avec l’abatacept. Chez les patients qui ont reçu initialement l’infliximab et qui sont ensuite passés à l’abatacept, la réduction du score DAS28 moyen par rapport au départ était de 3,29 au jour 729 et de 2,48 au jour 365.

Étude SC-II: abatacept versus adalimumab

Une étude de non-infériorité randomisée et unique (investigateur) a été menée pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’abatacept sous-cutané (SC) hebdomadaire sans abatacept par voie intraveineuse (IV) par rapport à l’adalimumab sous-cutané hebdomadaire, tous deux avec antécédents MTX, chez les patients ayant une réponse inadéquate au méthotrexate (étude SC-II). Le critère principal a montré une non-infériorité (marge prédéfinie de 12%) de la réponse ACR20 après 12 mois de traitement, 64,8% (206/318) pour le groupe abatacept SC et 63,4% (208/328) pour le groupe SC de l’adalimumab; différence de traitement était de 1,8% [intervalle de confiance à 95% (IC): -5,6, 9,2], avec des réponses comparables tout au long de la période de 24 mois. Les valeurs respectives pour ACR 20 à 24 mois étaient de 59,7% (190/318) pour le groupe abatacept SC et de 60,1% (197/328) pour le groupe adalimumab SC. Les valeurs respectives pour ACR 50 et ACR 70 à 12 mois et 24 mois étaient consistantes et similaires pour l’abatacept et l’adalimumab. Les changements moyens ajustés (erreur standard, SE) par rapport au départ dans DAS28-CRP étaient -2.35 (SE 0.08) [IC 95%: -2.51, -2.19] et -2.33 (SE 0.08) [IC 95%: -2.50, – 2,17] dans le groupe SC abatacept et le groupe adalimumab, respectivement, à 24 mois, avec des changements similaires au fil du temps. À 24 mois, 50,6% (127/251) [IC à 95%: 44,4, 56,8] des patients sous abatacept et 53,3% (130/244) [IC à 95%: 47,0, 59,5] des patients des groupes adalimumab ont atteint le score DAS 28 < 2.6. L’amélioration par rapport aux valeurs initiales, mesurée par HAQ-DI à 24 mois et au cours du temps, était également similaire entre l’abatacept SC et l’adalimumab SC.

Des évaluations de la sécurité et des dommages structuraux ont été effectuées à un et deux ans. Le profil de sécurité global en ce qui concerne les événements indésirables était similaire entre les deux groupes au cours de la période de 24 mois. Après 24 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 41,5% (132/318) et 50% (164/328) des patients traités par l’abatacept et l’adalimumab. Les réactions défavorables sérieuses ont été annoncées dans 3.5% (11/318) et 6.1% (20/328) du groupe respectif. À 24 mois, 20,8% (66/318) des patients sous abatacept et 25,3% (83/328) sous adalimumab avaient cessé leur traitement.

Dans SC-II, des infections graves ont été rapportées chez 3,8% (12/318) des patients traités par abatacept SC une fois par semaine, aucune d’entre elles ayant entraîné l’arrêt du traitement et chez 5,8% (19/328) des patients traités par adalimumab SC tous les semaine, entraînant 9 abandons au cours de la période de 24 mois.

La fréquence des réactions locales au site d’injection était de 3,8% (12/318) et de 9,1% (30/328) à 12 mois (p = 0,006) et 4,1% (13/318) et 10,4% (34/328) à 24 mois pour l’abatacept SC et l’adalimumab SC, respectivement. Au cours de la période d’étude de 2 ans, 3,8% (12/318) et 1,5% (5/328) patients traités par abatacept SC et adalimumab SC ont respectivement rapporté des troubles auto-immuns de sévérité légère à modérée (psoriasis, phénomène de Raynaud, érythème noueux). .

Étude SC-III: Induction de la rémission chez des patients atteints de PR naïfs de méthotrexate

Une étude randomisée et en double aveugle a évalué l’abatacept SC en association avec le méthotrexate (abatacept + MTX), l’abatacept SC en monothérapie ou le méthotrexate en monothérapie (groupe MTX) en induction de rémission après 12 mois de traitement et le maintien d’une rémission sans médicament. retrait de médicament chez des patients adultes naïfs de MTX présentant une polyarthrite rhumatoïde précoce hautement active avec de mauvais facteurs pronostiques. Le retrait complet du médicament a entraîné une perte de rémission (retour à l’activité de la maladie) dans les trois groupes de traitement (abatacept avec le méthotrexate, l’abatacept ou le méthotrexate seul) chez la majorité des patients (tableau 3).

Tableau 3: Taux de rémission à la fin du traitement médicamenteux et des phases de sevrage médicamenteux dans l’étude SC-III

Nombre de patients

Abatacept SC + MTX

n = 119

MTX

n = 116

Abatacept SC

n = 116

Proportion de patients randomisés avec induction de rémission après 12 mois de traitement

DAS28-Remission a

Rapport de cotes (IC 95%) vs MTX

Valeur P

60,9%

2,01 (1,18, 3,43)

0,010

45,2%

N / A

N / A

42,5%

0,92 (0,55, 1,57)

N / A

Remise clinique SDAI b

Estimation de la différence (IC 95%) vs MTX

42,0%

17.02 (4.30, 29.73)

25,0%

N / A

29,3%

4,31 (-7,98, 16,61)

Rémission clinique booléenne

Estimation de la différence (IC 95%) vs MTX

37,0%

14,56 (2,19, 26,94)

22,4%

N / A

26,7%

4,31 (-7,62, 16,24)

Proportion de patients randomisés en rémission à 12 mois et à 18 mois

(6 mois de retrait complet de médicament)

DAS28-Remission a

Rapport de cotes (IC 95%) vs MTX

Valeur P

14,8%

2,51 (1,02, 6,18)

0,045

7,8%

N / A

N / A

12,4%

2,04 (0,81, 5,14)

N / A

une rémission définie par DAS28 (DAS28-CRP <2,6)

b Critère SDAI (SDAI ≤ 3,3)

Dans SC-III, les profils de tolérance des trois groupes de traitement (abatacept + MTX, abatacept en monothérapie, groupe MTX) étaient globalement similaires. Au cours de la période de traitement de 12 mois, des effets indésirables ont été signalés chez 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) et 44,0% (51/116) et des effets indésirables graves ont été signalés chez 2,5% (3/119 ), 2,6% (3/116) et 0,9% (1/116) des patients traités dans les trois groupes de traitement, respectivement. Des infections graves ont été signalées chez 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) et 0% (0/116) des patients.

Réponse radiographique

Les lésions articulaires structurales ont été évaluées radiographiquement sur une période de deux ans dans les études II, VI et SC-II. Les résultats ont été mesurés à l’aide du score total Sharp (TSS) modifié par Genant et de ses composants, le score d’érosion et le score de rétrécissement de l’interligne articulaire (JSN).

Dans l’étude II, le TSS médian initial était de 31,7 chez les patients traités par abatacept et de 33,4 chez les patients traités par placebo. L’abatacept / méthotrexate a réduit le taux de progression des dommages structuraux par rapport au placebo / méthotrexate après 12 mois de traitement, comme le montre le tableau 4. Le taux de progression des dommages structuraux était significativement inférieur à celui de la première année chez les patients randomisés abatacept (p <0,0001). Les sujets entrant dans l’extension à long terme après 1 an de traitement en double aveugle ont tous reçu un traitement par abatacept et la progression radiographique a été étudiée jusqu’à l’année 5. Les données ont été analysées dans une analyse d’observation en utilisant le changement moyen du score total de la visite annuelle précédente. La variation moyenne était de 0,41 et 0,74 entre l’année 1 et l’année 2 (n = 290, 130), 0,37 et 0,68 entre l’année 2 et l’année 3 (n = 293, 130), 0,34 et 0,43 entre 3 et 4 (n = 290, 128) et le changement était de 0,26 et 0,29 (n = 233, 114) de l’année 4 à l’année 5 pour les patients initialement randomisés en abatacept plus MTX et placebo plus MTX respectivement.

Tableau 4: Changements radiographiques moyens sur 12 mois dans l’étude II

Paramètre

Abatacept / MTX

n = 391

Placebo / MTX

n = 195

P-valeur a

Score total de Sharp

1,21

2,32

0,012

Score d’érosion

0,63

1,14

0,029

Score JSN

0,58

1,18

0,009

a Basé sur une analyse non paramétrique.

Dans l’étude VI, la variation moyenne du TSS à 12 mois était significativement plus faible chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate que chez ceux traités par méthotrexate et placebo. À 12 mois, 61% (148/242) des patients traités par l’abatacept plus le méthotrexate et 53% (128/242) des patients traités par le méthotrexate et le placebo n’ont présenté aucune progression (TSS ≤ 0). La progression des dommages structurels était plus faible chez les patients recevant un traitement continu par abatacept plus méthotrexate (pendant 24 mois) que chez les patients recevant initialement du méthotrexate et un placebo (pendant 12 mois) et passant à abatacept plus méthotrexate pendant les 12 mois suivants. Parmi les patients qui sont entrés en période ouverte de 12 mois, 59% (125/213) des patients recevant un traitement continu par abatacept plus méthotrexate et 48% (92/192) des patients initialement traités par méthotrexate et traités par abatacept progression.

Dans l’étude SC-II, les lésions articulaires structurales ont été évaluées radiographiquement et exprimées en tant que changement par rapport à la ligne de base dans le Total Sharp Score (mTSS) modifié par van der Heijde et ses composants. Une inhibition similaire a été observée dans les deux groupes de traitement jusqu’à 24 mois (mTSS (moyenne ± écart type [SD] = 0,89 ± 4,13 vs 1,13 ± 8,66), score d’érosion (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ± 5,04) et score JSN (0,48 ± 2,18 contre 0,72 ± 3,81)) pour les groupes abatacept (n = 257) et adalimumab (n = 260), respectivement.

Dans l’étude SC-III, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par IRM. Le groupe abatacept + MTX présentait moins de progression des dommages structuraux par rapport au groupe MTX, comme le montre la différence de traitement moyenne entre le groupe abatacept + MTX et le groupe MTX (tableau 5).

Tableau 5: Évaluation de l’IRM structurale et inflammatoire dans l’étude SC-III

Différence de traitement moyenne entre Abatacept SC + MTX et MTX à 12 mois (IC 95%) *

Score d’érosion IRM

-1,22 (-2,20, -0,25)

Ostéite IRM / Oedème osseux

-1,43 (-2,68, -0,18)

Score de synovite IRM

-1,60, (-2,42, -0,78)

* n = 119 pour Abatacept SC + MTX; n = 116 pour MTX

Réponse de la fonction physique

L’amélioration de la fonction physique a été mesurée par l’indice HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) dans les études II, III, IV, V et VI et HAQ-DI modifié dans l’étude I. Dans l’étude SC-I, mesurée par HAQ-DI à 6 mois et au cours du temps était similaire entre l’administration sous-cutanée et intraveineuse. Les résultats des études II, III et VI sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Amélioration de la fonction physique dans les essais contrôlés

Méthotrexate-naïf

Réponse inadéquate au méthotrexate

Réponse inadéquate à l’inhibiteur du TNF

Étude VI

Étude II

Étude III

HAQ c Indice de handicap

Abatacept a + MTX

Placebo + MTX

Abatacept a + MTX

Placebo + MTX

Abatacept a + DMARD b

Placebo + DMARDs b

Baseline (moyenne)

1.7

(n = 254)

1.7

(n = 251)

1,69

(n = 422)

1,69

(n = 212)

1,83

(n = 249)

1,82

(n = 130)

Amélioration moyenne par rapport à la base de référence

Mois 6

0,85

(n = 250)

0,68

(n = 249)

0,59 ***

(n = 420)

0,40

(n = 211)

0,45 ***

(n = 249)

0,11

(n = 130)

Mois 12

0,96

(n = 254)

0,76

(n = 251)

0,66 ***

(n = 422)

0,37

(n = 212)

NA e

NA e

Proportion de patients ayant une amélioration cliniquement significative d

Mois 6

72%

63%

61% ***

45%

47% ***

23%

Mois 12

72%

62%

64% ***

39%

NA e

NA e

*** p <0,001, abatacept contre placebo.

p <0,05, abatacept plus MTX vs MTX plus placebo

une dose fixe d’environ 10 mg / kg (voir rubrique 4.2).

b Les ARMM concomitants comprenaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate, chloroquine / hydroxychloroquine, sulfasalazine, léflunomide, azathioprine, or et anakinra.

c Questionnaire d’évaluation de la santé; 0 = meilleur, 3 = pire; 20 questions; 8 catégories: s’habiller et se toiletter, se lever, manger, marcher, hygiène, portée, adhérence et activités.

d Réduction de HAQ-DI de ≥ 0,3 unités par rapport à la ligne de base.

e Après 6 mois, les patients ont eu la possibilité de participer à une étude ouverte.

Dans l’étude II, parmi les patients ayant une amélioration cliniquement significative au 12ème mois, 88% ont conservé la réponse au 18ème mois, et 85% ont conservé la réponse au 24ème mois. Pendant les périodes ouvertes des études I, II, III et VI le l’amélioration de la fonction physique a été maintenue pendant 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement.

Dans l’étude SC-III, la proportion de sujets ayant une réponse HAQ comme mesure d’amélioration cliniquement significative de la fonction physique (réduction du score HAQ-D1 de ≥ 0,3 par rapport au départ) était plus élevée pour le groupe abatacept + MTX que pour le groupe MTX à Mois 12 (65,5% contre 44,0%, respectivement, différence de traitement par rapport au groupe MTX de 21,6% [IC à 95%: 8,3, 34,9]).

Résultats liés à la santé et qualité de vie

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée par le questionnaire SF-36 à 6 mois dans les études I, II et III et à 12 mois dans les études I et II. Dans ces études, une amélioration cliniquement et statistiquement significative a été observée dans le groupe abatacept par rapport au groupe placebo dans les 8 domaines du SF-36 (4 domaines physiques: fonction physique, rôle physique, douleur corporelle, santé générale et 4 domaines: vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), ainsi que le résumé de la composante physique (SCP) et le résumé des composantes mentales (SCM). Dans l’étude VI, une amélioration a été observée à 12 mois dans le groupe abatacept plus méthotrexate par rapport au groupe méthotrexate plus placebo dans les deux SCP et MCS, et a été maintenue pendant 2 ans.

Étude VII: Innocuité de l’abatacept chez les patients avec ou sans lavage d’un traitement antérieur par un inhibiteur du TNF

Une étude de l’abatacept intraveineux en ouvert sur fond de DMARDs non biologiques a été menée chez des patients atteints de PR active qui présentaient une réponse inadéquate à la précédente (lavage pendant au moins 2 mois, n = 449) ou au courant (pas de lavage; Traitement anti-TNF (Etude VII). Le principal critère d’évaluation, soit l’incidence des EI, des EIG et des interruptions attribuables aux EI au cours des six premiers mois de traitement, était similaire chez les patients qui étaient déjà utilisateurs d’inhibiteurs du TNF, ainsi que la fréquence des infections graves.

Étude SC-I: Sous-étude du stylo prérempli (ClickJect)

Les patients de la sous-étude (n = 117) de l’extension ouverte de l’étude SC-I ont reçu 125 mg d’abatacept sous-cutané (SC) par semaine via la seringue préremplie pendant au moins 4 mois, puis ont été recevoir 125 mg de SC abatacept administré chaque semaine via le stylo prérempli pendant 12 semaines. La moyenne géométrique ajustée de l’abatacept à la concentration minimale à l’état d’équilibre (Cmins) était de 25,3 μg / mL pour le stylo prérempli SC et de 27,8 μg / mL pour la seringue préremplie SC avec un rapport de 0,91 [IC à 90%: 0,83, 1,00]. Au cours de la période de pré-remplissage de 12 semaines de la sous-étude, il n’y a pas eu de décès ou d’EIG connexes. Trois patients ont présenté un EIG (infection de la plaie postopératoire, grippe H1N1 et ischémie myocardique chez un patient chacun) qui n’ont pas été considérés comme liés au médicament à l’étude. Il y a eu six abandons généraux au cours de cette période, dont un seul était attribuable à un EI (EIG de l’infection de la plaie postopératoire). Deux patients (2/117, 1,7%) utilisant le stylo prérempli SC ont présenté des réactions locales au site d’injection.

Efficacité clinique et innocuité dans l’arthrite psoriasique adulte

L’efficacité et la tolérance de l’abatacept ont été évaluées dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo (études PsA-I et PsA-II) chez des patients adultes, âgés de 18 ans et plus. Les patients présentaient un RP actif (≥ 3 articulations enflées et ≥ 3 articulations douloureuses) malgré un traitement antérieur par un traitement par DMARD et une lésion cutanée psoriasique qualifiée d’au moins 2 cm de diamètre.

Dans l’étude PsA-I, 170 patients ont reçu un placebo ou un abatacept par voie intraveineuse (IV) aux jours 1, 15, 29, puis tous les 28 jours à double insu pendant 24 semaines, suivis d’abatacept ouvert 10 mg / kg IV tous les 28 jours. Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou l’abatacept 3 mg / kg, 10 mg / kg, ou deux doses de 30 mg / kg suivies de 10 mg / kg, sans échappement pendant 24 semaines, suivies d’abatacept 10 mg / kg chaque mois. Les patients ont été autorisés à recevoir des doses stables de méthotrexate concomitant, de corticostéroïdes à faible dose (équivalant à ≤ 10 mg de prednisone) et / ou d’AINS au cours de l’essai.

Dans l’étude PsA-II, 424 patients ont été randomisés 1: 1 pour recevoir en double aveugle des doses hebdomadaires de placebo sous-cutané (SC) ou d’abatacept 125 mg sans dose de charge pendant 24 semaines, suivies par abatacept ouvert 125 mg SC hebdomadaire. Les patients ont été autorisés à recevoir des doses stables de méthotrexate concomitant, de sulfasalazine, de léflunomide, d’hydroxychloroquine, de corticostéroïdes à faible dose (équivalant à ≤ 10 mg de prednisone) et / ou d’AINS au cours de l’essai. Les patients qui n’avaient pas obtenu une amélioration d’au moins 20% de leur nombre d’articulations enflées et douloureuses par rapport à la valeur initiale à la semaine 16 se sont échappés à l’abatacept 125 mg SC ouvert en semaine.

Le critère d’évaluation principal pour le PsA-I et le PsA-II était la proportion de patients atteignant la réponse ACR 20 à la semaine 24 (jour 169).

Réponse clinique

Signes et symptômes

Le pourcentage de patients obtenant des réponses ACR 20, 50 ou 70 à la dose d’abatacept recommandée dans les études PsA-I (10 mg / kg IV) et PsA-II (125 mg SC) est présenté dans le tableau 7 ci-dessous.

Tableau 7: Proportion de patients ayant des réponses ACR à la semaine 24 dans les études PsA-I et PsA-II

PsA-I a

PsA-II b, c

Abatacept 10 mg / kg IV

N = 40

Placebo

N = 42

Estimation de la différence (IC à 95%)

Abatacept 125 mg SC

N = 213

Placebo

N = 211

Estimation de la différence (IC à 95%)

ACR 20

47,5% *

19,0%

28,7 (9,4, 48,0)

39,4% *

22,3%

17,2 (8,7, 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6, 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1, 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3, 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5, 8,9)

* p <0,05 vs placebo, les valeurs de p n’ont pas été évaluées pour l’ACR 50 et l’ACR 70.

37% des patients ont déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.

b 61% des patients avaient déjà été traités par un inhibiteur du TNF.

c Les patients qui avaient moins de 20% d’amélioration du nombre d’articulations douloureuses ou gonflées à la semaine 16 répondaient aux critères d’évasion et étaient considérés comme non répondeurs.

Une proportion significativement plus élevée de patients ont obtenu une réponse ACR 20 après traitement par abatacept 10 mg / kg IV dans PsA-I ou 125 mg SC dans PsA-II par rapport au placebo à la semaine 24 dans les populations de l’étude globale. Des réponses ACR 20 plus élevées ont été observées avec l’abatacept par rapport au placebo, indépendamment du traitement antérieur par un inhibiteur du TNF dans les deux études. Dans la petite étude PsA-I, les réponses ACR 20 avec abatacept 10 mg / kg par voie intraveineuse vs placebo chez les patients naïfs de l’anti-TNF étaient respectivement de 55,6% vs 20,0% et de 30,8% chez les patients traités par anti-TNF. vs 16,7%, respectivement. Dans l’étude PsA-II, les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg SC versus placebo chez les patients TNF étaient de 44,0% vs 22,2%, respectivement (21,9 [8,3, 35,6], estimation de la différence [IC 95%]) et chez les patients qui ont été traités avec un inhibiteur du TNF étaient respectivement de 36,4% vs 22,3% (14,0 [3,3, 24,8], estimation de la différence [IC 95%]).

Des réponses ACR 20 plus élevées dans l’étude PsA-II ont été observées avec l’abatacept 125 mg SC vs placebo indépendamment du traitement de fond non-concomitant de DMARD. Les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg SC versus placebo chez les patients qui n’utilisaient pas d’ARMM non biologiques étaient respectivement de 27,3% contre 12,1% (15,15 [1,83, 28,47] estimation de la différence [IC95%]) et chez les patients qui ont utilisé des ARMM non biologiques étaient respectivement de 44,9% vs 26,9% (18,00 [7,20, 28,81], estimation de la différence [IC 95%]). Les réponses cliniques ont été maintenues ou ont continué à s’améliorer jusqu’à un an dans les études PsA-I et PsA-II.

Réponse structurelle

Dans l’étude PsA-II, la proportion de non-progresseurs radiographiques (≤ 0 par rapport au départ) dans le SHS total modifié par le RPA aux radiographies à la semaine 24 était plus élevée avec l’abatacept 125 mg SC (42,7%) qu’avec le placebo (32,7%) (10,0 [1,0, 19,1] estimation de la différence [IC 95%]).

Réponse de la fonction physique

Dans l’étude PsA-I, la proportion de patients avec ≥ 0,30 diminution du score HAQ-DI par rapport au départ était de 45,0% avec abatacept IV contre 19,0% avec placebo (26,1 [6,8, 45,5], estimation de la différence [IC 95%]) Semaine 24. Dans l’étude PsA-II, la proportion de patients présentant une HAQ-DI d’au moins ≥ 0,35 était de 31,0% avec l’abatacept contre 23,7% avec le placebo (7,2 [-1,1, 15,6], estimation de la différence [95 % CI]). L’amélioration des scores HAQ-DI a été maintenue ou améliorée pendant jusqu’à 1 an avec un traitement continu par abatacept dans les deux études PsA-I et PsA-II.

Aucun changement significatif dans les scores PASI avec traitement abatacept ont été observés au cours de la période à double insu de 24 semaines. Les patients entrant dans les deux études de RP ont eu un psoriasis léger à modéré avec des scores PASI médians de 8,6 dans le PsA-I et de 4,5 dans le PsA-II. Dans l’étude PsA-I, la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 50 était de 28,6% avec l’abatacept contre 14,3% avec le placebo (14,3 [-15,3, 43,9], estimation de la différence [IC95%]) et la proportion de patients la réponse PASI 75 obtenue était de 14,3% avec l’abatacept contre 4,8% avec le placebo (9,5 [-13,0, 32,0], estimation de la différence [IC 95%]). Dans l’étude PsA-II, la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 50 était de 26,7% avec l’abatacept contre 19,6% avec le placebo (7,3 [-2,2, 16,7], estimation de la différence [IC95%]) et la proportion de patients la réponse PASI 75 était de 16,4% avec l’abatacept contre 10,1% avec le placebo (6,4 [-1,3, 14,1], estimation de la différence [IC 95%]).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ORENCIA sous-cutanée dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’arthrite chronique idiopathique (y compris la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l’arthrite psoriasique et l’arthrite juvénile idiopathique). informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Polyarthrite rhumatoïde adulte

L’estimation géométrique moyenne (intervalle de confiance à 90%) de la biodisponibilité de l’abatacept après administration sous-cutanée par rapport à l’administration intraveineuse est de 78,6% (64,7%, 95,6%). La moyenne (plage) pour C min et C max à l’état d’équilibre observée après 85 jours de traitement était de 32,5 mcg / mL (6,6 à 113,8 mcg / mL) et de 48,1 mcg / mL (9,8 à 132,4 mcg / mL), respectivement. Les estimations moyennes de la clairance systémique (0,28 mL / h / kg), du volume de distribution (0,11 L / kg) et de la demi-vie terminale (14,3 jours) étaient comparables entre les administrations sous-cutanée et intraveineuse.

Une seule étude a été menée pour déterminer l’effet de l’utilisation de l’abatacept en monothérapie sur l’immunogénicité après administration sous-cutanée sans charge intraveineuse. Lorsque la dose d’attaque intraveineuse n’a pas été administrée, une concentration résiduelle moyenne de 12,6 mcg / mL a été atteinte après 2 semaines d’administration. La réponse d’efficacité au fil du temps dans cette étude est apparue cohérente avec les études qui comprenaient une dose de charge intraveineuse, cependant, l’effet de l’absence de charge intraveineuse sur le début de l’efficacité n’a pas été formellement étudié.

En accord avec les données intraveineuses, les analyses pharmacocinétiques de population pour l’abatacept sous-cutané chez les patients atteints de PR ont révélé une tendance à une clairance plus élevée de l’abatacept lorsque le poids corporel augmentait. L’âge et le sexe (corrigés en fonction du poids corporel) n’ont pas affecté la clairance apparente. L’administration concomitante de MTX, d’AINS, de corticostéroïdes et d’inhibiteurs du TNF n’a pas influencé la clairance apparente de l’abatacept.

L’arthrite psoriasique adulte

Dans le PsA-I, les patients ont été randomisés pour recevoir IV placebo ou abatacept 3 mg / kg (3/3 mg / kg), 10 mg / kg (10/10 mg / kg), ou deux doses de 30 mg / kg suivi par 10 mg / kg (30/10 mg / kg), les jours 1, 15, 29, puis tous les 28 jours par la suite. Dans cette étude, les concentrations d’abatacept à l’état d’équilibre étaient liées à la dose. La moyenne géométrique (CV%) Cmin au jour 169 était de 7,8 mcg / mL (56,3%) pour les 3/3 mg / kg, 24,3 mcg / mL (40,8%) pour 10/10 mg / kg et 26,6 mcg / mL (39,0%) pour les régimes de 30/10 mg / kg.

Dans l’étude PsA-II après administration hebdomadaire d’abatacept SC à 125 mg, l’abatacept a atteint l’état d’équilibre au jour 57, la moyenne géométrique (CV%) Cmin allant de 22,3 (54,2%) à 25,6 (47,7%) mcg / mL aux jours 57 à 169, respectivement.

Conformément aux résultats observés plus tôt chez les patients atteints de PR, les analyses de pharmacocinétique de population pour l’abatacept chez les patients atteints de RP ont révélé une tendance à une clairance plus élevée (L / h) de l’abatacept lorsque le poids corporel augmentait.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune mutagénicité ou clastogénicité n’a été observée avec l’abatacept dans une batterie d’études in vitro . Dans une étude de cancérogénicité chez la souris, on a observé une augmentation de l’incidence des lymphomes malins et des tumeurs des glandes mammaires (chez les femelles). L’incidence accrue de lymphomes et de tumeurs mammaires observée chez les souris traitées par l’abatacept peut avoir été associée à une diminution du contrôle du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire de souris, respectivement, en présence d’immunomodulation à long terme. Lors d’une étude de toxicité d’un an chez le singe cynomolgus, l’abatacept n’a pas été associé à une toxicité significative. Les effets pharmacologiques réversibles ont consisté en des diminutions transitoires minimes des IgG sériques et en une déplétion lymphoïde minime à sévère des centres germinaux dans la rate et / ou les ganglions lymphatiques. Aucune évidence de lymphomes ou de changements morphologiques prénéoplasiques n’a été observée, malgré la présence d’un virus, le lymphocryptovirus, qui est connu pour causer de telles lésions chez les singes immunodéprimés dans le délai de cette étude. La pertinence de ces résultats pour l’utilisation clinique de l’abatacept est inconnue.

Chez les rats, l’abatacept n’a eu aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine. Des études sur le développement embryo-fœtal ont été réalisées avec l’abatacept chez la souris, le rat et le lapin à des doses allant jusqu’à 20 à 30 fois la dose humaine de 10 mg / kg et aucun effet indésirable n’a été observé chez la progéniture. Chez les rats et les lapins, l’exposition à l’abatacept était jusqu’à 29 fois plus élevée chez les humains, soit 10 mg / kg, selon l’ASC. Abatacept a été montré pour traverser le placenta chez les rats et les lapins. Dans une étude de développement pré- et postnatal sur l’abatacept chez le rat, aucun effet indésirable n’a été observé chez les chiots ayant reçu l’abatacept à des doses allant jusqu’à 45 mg / kg, ce qui représente trois fois l’exposition humaine à 10 mg / kg. À une dose de 200 mg / kg, représentant 11 fois une exposition humaine à 10 mg / kg basée sur l’ASC, des changements limités dans la fonction immunitaire (une augmentation de 9 fois de la réponse anticorps moyenne dépendante des cellules T chez les chiots femelles et une inflammation de la thyroïde d’un chiot femelle sur 10 mâles et 10 femelles évaluées à cette dose) a été observée.

Études non cliniques pertinentes pour la population pédiatrique

Des études chez des rats exposés à l’abatacept ont montré des anomalies du système immunitaire, y compris une faible incidence d’infections entraînant la mort (rats juvéniles). En outre, une inflammation de la thyroïde et du pancréas était fréquemment observée chez les rats juvéniles et adultes exposés à l’abatacept. Les rats juvéniles semblaient être plus sensibles à l’inflammation lymphocytaire de la thyroïde. Les études chez la souris adulte et le singe n’ont pas démontré des résultats similaires. Il est probable que la sensibilité accrue aux infections opportunistes observée chez les rats juvéniles est associée à l’exposition à l’abatacept avant le développement des réponses de la mémoire. La pertinence de ces résultats pour les humains de plus de 6 ans est inconnue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Saccharose

Poloxamer 188

Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté

Phosphate disodique anhydre

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Une seringue préremplie de 1 ml (verre de type 1) dans un stylo prérempli ClickJect. La seringue en verre de type 1 a un bouchon enduit et une aiguille fixe en acier inoxydable recouverte d’un protecteur d’aiguille rigide.

Paquet de 4 stylos préremplis et multipack contenant 12 stylos préremplis (3 paquets de 4).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le médicament est à usage unique seulement. Après avoir retiré le stylo prérempli du réfrigérateur, il faut laisser le stylo prérempli atteindre la température ambiante en attendant 30 minutes avant d’injecter ORENCIA. Le stylo ne doit pas être secoué.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb Pharma GEIE

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/07/389 / 011-012

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 mai 2007

Date du dernier renouvellement: 21 mai 2012

10. Date de révision du texte

25 JUILLET 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.