Oprymea 1,05 mg comprimés à libération prolongée


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1. Nom du médicament

Oprymea 1,05 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à libération prolongée contient 1,05 mg de pramipexole (sous forme de 1,5 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté).

Notez s’il vous plaît:

Les doses de pramipexole telles que publiées dans la littérature se réfèrent à la forme saline.

Par conséquent, les doses seront exprimées en termes de base de pramipexole et de sel de pramipexole (entre parenthèses).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée

Comprimés blancs ou presque blancs, ronds (diamètre 10 mm), légèrement biconvexes, gravés d’un côté de P3, avec des bords biseautés et des taches possibles.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Oprymea est indiqué chez les adultes pour le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique, seul (sans lévodopa) ou en association avec la lévodopa, c’est-à-dire au cours de la maladie, jusqu’à des stades tardifs où l’effet du lévodopa disparaît ou devient inconstant et des fluctuations de l’effet thérapeutique surviennent (fin de la dose ou fluctuations «on off»).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les comprimés à libération prolongée d’Oprymea sont une formulation orale unique de pramipexole.

Traitement initial

Les doses doivent être augmentées progressivement à partir d’une dose initiale de 0,26 mg de base (0,375 mg de sel) par jour, puis augmentées tous les 5 à 7 jours. Si les patients ne présentent pas d’effets indésirables intolérables, la dose doit être ajustée pour obtenir un effet thérapeutique maximal.

Calendrier des doses croissantes de comprimés à libération prolongée Oprymea

La semaine

Dose journalière (mg de base)

Dose journalière (mg de sel)

1

0,26

0,375

2

0,52

0,75

3

1,05

1,5

Si une nouvelle augmentation de dose est nécessaire, la dose quotidienne doit être augmentée de 0,52 mg de base (0,75 mg de sel) à des intervalles d’une semaine jusqu’à une dose maximale de 3,15 mg de base (4,5 mg de sel) par jour. Cependant, il convient de noter que l’incidence de la somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,05 mg de base (1,5 mg de sel) par jour (voir rubrique 4.8).

Les patients prenant déjà des comprimés d’Oprymea peuvent être passés aux comprimés à libération prolongée d’Oprymea pendant la nuit, à la même dose quotidienne. Après le passage aux comprimés à libération prolongée d’Oprymea, la dose peut être ajustée en fonction de la réponse thérapeutique du patient (voir rubrique 5.1).

Traitement d’entretien

La dose individuelle de pramipexole doit être de l’ordre de 0,26 mg de base (0,375 mg de sel) jusqu’à un maximum de 3,15 mg de base (4,5 mg de sel) par jour. Lors de l’escalade de la dose dans les études pivots, l’efficacité a été observée à partir d’une dose quotidienne de 1,05 mg de base (1,5 mg de sel). D’autres ajustements posologiques doivent être effectués en fonction de la réponse clinique et de l’apparition de réactions indésirables. Dans les essais cliniques, environ 5% des patients ont été traités à des doses inférieures à 1,05 mg de base (1,5 mg de sel). Dans la maladie de Parkinson avancée, les doses de pramipexole supérieures à 1,05 mg de base (1,5 mg de sel) par jour peuvent être utiles chez les patients chez lesquels une réduction du traitement par lévodopa est envisagée. Il est recommandé de réduire la dose de lévodopa pendant l’augmentation de la dose et le traitement d’entretien par Oprymea, en fonction des réactions chez chaque patient (voir rubrique 4.5).

Dose oubliée

Lorsque la prise d’une dose est manquée, les comprimés à libération prolongée d’Oprymea doivent être pris dans les 12 heures suivant l’heure prévue. Après 12 heures, la dose oubliée doit être oubliée et la dose suivante doit être prise le jour suivant à l’heure prévue.

Arrêt du traitement

L’interruption brutale du traitement dopaminergique peut entraîner le développement d’un syndrome malin des neuroleptiques. Le pramipexole doit être réduit progressivement à raison de 0,52 mg de base (0,75 mg de sel) par jour jusqu’à ce que la dose quotidienne ait été réduite à 0,52 mg de base (0,75 mg de sel). Par la suite, la dose doit être réduite de 0,26 mg de base (0,375 mg de sel) par jour (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’élimination du pramipexole dépend de la fonction rénale. Le calendrier de dose suivant est suggéré:

Les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml / min ne nécessitent aucune réduction de la dose quotidienne ou de la fréquence d’administration.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min, le traitement doit être débuté avec 0,26 mg de comprimés à libération prolongée Oprymea tous les deux jours. Des précautions doivent être prises et une évaluation minutieuse de la réponse thérapeutique et de la tolérabilité doit être faite avant d’augmenter la posologie quotidienne après une semaine. Si une nouvelle augmentation de la dose est nécessaire, les doses doivent être augmentées de 0,26 mg de pramipexole base à des intervalles d’une semaine jusqu’à une dose maximale de 1,57 mg de pramipexole base (2,25 mg de sel) par jour.

Le traitement des patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min avec les comprimés à libération prolongée d’Oprymea n’est pas recommandé car aucune donnée n’est disponible pour cette population de patients. L’utilisation de comprimés d’Oprymea doit être envisagée.

Si la fonction rénale décline pendant le traitement d’entretien, les recommandations données ci-dessus doivent être suivies.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’est probablement pas nécessaire, car env. 90% de la substance active absorbée est excrétée par les reins. Cependant, l’influence potentielle de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d’Oprymea n’a pas été étudiée.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Oprymea chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’y a pas d’utilisation pertinente des comprimés à libération prolongée d’Oprymea dans la population pédiatrique dans la maladie de Parkinson.

Méthode d’administration

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau et ne doivent pas être mâchés, divisés ou écrasés. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture et doivent être pris chaque jour à peu près au même moment.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lors de la prescription d’Oprymea chez un patient atteint de la maladie de Parkinson avec insuffisance rénale, une dose réduite est suggérée conformément à la rubrique 4.2.

Hallucinations

Les hallucinations sont connues comme un effet secondaire du traitement avec les agonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informés que des hallucinations (surtout visuelles) peuvent survenir.

Dyskinésie

Dans la maladie de Parkinson avancée, en association avec la lévodopa, une dyskinésie peut survenir au cours de la titration initiale d’Oprymea. Si elles se produisent, la dose de lévodopa devrait être diminuée.

L’apparition soudaine du sommeil et de la somnolence

Le pramipexole a été associé à une somnolence et à des épisodes d’apparition soudaine du sommeil, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. L’apparition soudaine de sommeil pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans signes de sensibilisation ou d’avertissement, a été rarement rapportée. Les patients doivent en être informés et doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines pendant le traitement par Oprymea. Les patients qui ont souffert de somnolence et / ou d’un épisode de sommeil soudain doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines. En outre, une réduction de la dose ou la fin du traitement peuvent être envisagées. En raison d’éventuels effets additifs, il faut être prudent lorsque les patients prennent d’autres médicaments sédatifs ou de l’alcool en association avec le pramipexole (voir rubriques 4.5, 4.7 et 4.8).

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être conscients que les symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions, notamment le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses compulsives, l’hyperphagie boulimique et l’alimentation compulsive, peuvent survenir chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris Oprymea. La réduction de la dose / l’arrêt progressif doivent être envisagés si de tels symptômes apparaissent.

Manie et délire

Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développement de la manie et du délire. Les patients et les soignants doivent être informés que la manie et le delirium peuvent survenir chez les patients traités par le pramipexole. La réduction de la dose / l’arrêt progressif doivent être envisagés si de tels symptômes apparaissent.

Patients avec des troubles psychotiques

Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traités avec des agonistes de la dopamine que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques. L’administration concomitante de médicaments antipsychotiques et de pramipexole doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Surveillance ophtalmologique

Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliers ou en cas d’anomalies de la vision.

Maladie cardiovasculaire sévère

En cas de maladie cardiovasculaire grave, des précautions doivent être prises. Il est recommandé de surveiller la pression artérielle, en particulier au début du traitement, en raison du risque général d’hypotension orthostatique associé au traitement dopaminergique.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés avec un arrêt brusque du traitement dopaminergique (voir rubrique 4.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Liaison aux protéines plasmatiques

Le pramipexole est lié aux protéines plasmatiques dans une très faible proportion (<20%), et la biotransformation est faible chez l’homme. Par conséquent, des interactions avec d’autres médicaments affectant la liaison ou l’élimination des protéines plasmatiques par biotransformation sont peu probables. Comme les anticholinergiques sont principalement éliminés par biotransformation, le potentiel d’interaction est limité, bien qu’une interaction avec des anticholinergiques n’ait pas été étudiée. Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et la lévodopa.

Inhibiteurs / concurrents de la voie d’élimination rénale active

La cimétidine a réduit la clairance rénale du pramipexole d’environ 34%, vraisemblablement en inhibant le système de transport sécrétoire cationique des tubules rénaux. Par conséquent, les médicaments inhibiteurs de cette voie d’élimination rénale active ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine, l’amantadine, la mexilétine, la zidovudine, le cisplatine, la quinine et le procaïnamide, peuvent interagir avec le pramipexole entraînant une clairance réduite du pramipexole. Une réduction de la dose de pramipexole doit être envisagée lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec Oprymea.

Combinaison avec la lévodopa

Lorsqu’Oprymea est administré en association avec la lévodopa, il est recommandé de réduire la dose de lévodopa et de maintenir constante la dose d’autres médicaments antiparkinsoniens tout en augmentant la dose d’Oprymea.

En raison d’éventuels effets additifs, il convient d’être prudent lorsque les patients prennent d’autres médicaments sédatifs ou de l’alcool en association avec le pramipexole (voir rubriques 4.4, 4.7 et 4.8).

Médicaments antipsychotiques

L’administration concomitante de médicaments antipsychotiques et de pramipexole doit être évitée (voir rubrique 4.4), par exemple si des effets antagonistes peuvent être attendus.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’effet sur la grossesse et l’allaitement n’a pas été étudié chez l’homme. Le pramipexole n’était pas tératogène chez le rat et le lapin, mais était embryotoxique chez le rat à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Oprymea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, c’est-à-dire si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

Comme le traitement par le pramipexole inhibe la sécrétion de prolactine chez l’homme, on s’attend à une inhibition de la lactation. L’excrétion du pramipexole dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez les femmes. Chez les rats, la concentration de la radioactivité liée à la substance active était plus élevée dans le lait maternel que dans le plasma.

En l’absence de données chez l’humain, Oprymea ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Cependant, si son utilisation est inévitable, l’allaitement doit être interrompu.

La fertilité

Aucune étude sur l’effet sur la fertilité humaine n’a été menée. Dans des études chez l’animal, le pramipexole a affecté les cycles œstraux et réduit la fertilité féminine comme prévu pour un agoniste de la dopamine. Cependant, ces études n’ont pas indiqué d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité masculine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Oprymea peut avoir une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des hallucinations ou de la somnolence peuvent survenir.

Les patients traités par Oprymea et présentant une somnolence et / ou des épisodes soudains de sommeil doivent être informés de s’abstenir de conduire ou de s’engager dans des activités où une vigilance diminuée peut mettre eux-mêmes ou d’autres personnes en danger de mort ou blessures graves (ex. et la somnolence ont disparu (voir également les rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

4.8 Effets indésirables

Réactions indésirables attendues

Les réactions défavorables suivantes sont prévues sous l’utilisation d’Oprymea: les rêves anormaux, l’amnésie, les symptômes comportementaux des désordres de commande d’impulsion et les compulsions telles que la frénésie alimentaire, le shopping compulsif, l’hypersexualité et le jeu pathologique; insuffisance cardiaque, confusion, constipation, délire, vertiges, dyskinésie, dyspnée, fatigue, hallucinations, céphalée, hoquet, hyperkinésie, hyperphagie, hypotension, sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, insomnie, troubles de la libido, nausée, paranoïa, œdème périphérique, pneumonie, prurit, éruption cutanée et autre hypersensibilité; agitation, somnolence, apparition soudaine du sommeil, syncope, déficience visuelle, y compris diplopie, vision trouble et acuité visuelle réduite, vomissements, diminution du poids, y compris diminution de l’appétit, augmentation du poids.

Sur la base de l’analyse d’essais contrôlés contre placebo, regroupant un total de 1 778 patients atteints de la maladie de Parkinson sous pramipexole et de 1 297 patients sous placebo, des effets indésirables ont été fréquemment rapportés pour les deux groupes. 67% des patients sous pramipexole et 54% des patients sous placebo ont rapporté au moins une réaction indésirable.

Les effets indésirables rapportés dans le tableau ci-dessous sont les événements survenus chez 0,1% ou plus des patients traités par pramipexole et significativement plus fréquemment signalés chez les patients prenant le pramipexole que chez ceux recevant le placebo ou lorsque l’événement a été jugé cliniquement pertinent. La majorité des réactions indésirables étaient d’intensité légère à modérée, elles débutaient généralement tôt et la plupart avaient tendance à disparaître même si le traitement était poursuivi.

Dans les classes d’organes du système, les effets indésirables sont listés sous des rubriques de fréquence (nombre de patients susceptibles de connaître la réaction), en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson étaient plus fréquents avec le pramipexole qu’avec le placebo: nausées, dyskinésies, hypotension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation, hallucinations, céphalées et fatigue. L’incidence de la somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,5 mg de pramipexole par jour (voir rubrique 4.2). Une réaction indésirable plus fréquente associée à la lévodopa était une dyskinésie. Une hypotension peut survenir au début du traitement, surtout si le pramipexole est titré trop rapidement.

System Organ Class

Réaction indésirable

Infections et infestations

Rare

pneumonie

Troubles endocriniens

Rare

sécrétion d’hormone antidiurétique inappropriée 1

Troubles psychiatriques

Commun

rêves anormaux, symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des compulsions; confusion, hallucinations, insomnie

Rare

frénésie alimentaire 1 , shopping compulsif, illusion, hyperphagie 1 , hypersexualité, trouble de la libido, paranoïa, jeu pathologique, agitation, délire

Rare

la manie

Troubles du système nerveux

Très commun

vertiges, dyskinésie, somnolence

Commun

mal de tête

Rare

amnésie, hyperkinésie, apparition soudaine du sommeil, syncope

Troubles oculaires

Commun

déficience visuelle, y compris la diplopie, la vision floue et l’acuité visuelle réduite

Troubles cardiaques

Rare

insuffisance cardiaque 1

Troubles vasculaires

Commun

hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

dyspnée, hoquet

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

la nausée

Commun

constipation, vomissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

hypersensibilité, prurit, éruption cutanée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

fatigue, œdème périphérique

Enquêtes

Commun

diminution du poids, y compris diminution de l’appétit

Rare

augmentation de poids

1 Cet effet secondaire a été observé après la commercialisation. Avec 95% de certitude, la catégorie de fréquence n’est pas plus grande que rare, mais pourrait être plus faible. Une estimation précise de la fréquence n’est pas possible car l’effet indésirable n’a pas été observé dans une base de données d’essais cliniques portant sur 2 762 patients atteints de la maladie de Parkinson traités par le pramipexole.

Somnolence

Le pramipexole est fréquemment associé à la somnolence et a été associé de façon inhabituelle à une somnolence excessive pendant la journée et à des épisodes d’apparition soudaine de l’endormissement (voir également rubrique 4.4).

Troubles de la libido

Le pramipexole peut exceptionnellement être associé à des troubles de la libido (augmentation ou diminution).

Troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses compulsives ou l’achat, la frénésie alimentaire et l’alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes de la dopamine, y compris Oprymea (voir rubrique 4.4).

Dans une étude transversale, rétrospective et cas-témoin incluant 3 090 patients atteints de la maladie de Parkinson, 13,6% de tous les patients recevant un traitement dopaminergique ou non dopaminergique présentaient des symptômes d’un trouble du contrôle des impulsions au cours des six derniers mois. Les manifestations observées comprennent le jeu pathologique, le shopping compulsif, l’hyperphagie boulimique et le comportement sexuel compulsif (hypersexualité). Les facteurs de risque indépendants possibles pour les troubles du contrôle des impulsions incluaient des traitements dopaminergiques et des doses plus élevées de traitement dopaminergique, un âge plus jeune (≤ 65 ans), ne pas être marié et des antécédents familiaux de comportements de jeu autodéclarés.

Insuffisance cardiaque

Dans les études cliniques et post-commercialisation, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez des patients sous pramipexole. Dans une étude pharmacoépidémiologique, l’utilisation du pramipexole était associée à un risque accru d’insuffisance cardiaque par rapport à la non-utilisation du pramipexole (rapport de risque observé: 1,86, IC à 95%, 1,21-2,85).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration répertorié à l’ annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Il n’y a pas d’expérience clinique avec un surdosage massif. Les effets indésirables attendus seraient ceux liés au profil pharmacodynamique d’un agoniste dopaminergique, notamment les nausées, les vomissements, l’hyperkinésie, les hallucinations, l’agitation et l’hypotension.

La gestion

Il n’y a aucun antidote établi pour le surdosage d’un agoniste de dopamine. Si des signes de stimulation du système nerveux central sont présents, un agent neuroleptique peut être indiqué. La prise en charge du surdosage peut nécessiter des mesures de soutien générales, ainsi qu’un lavage gastrique, des liquides intraveineux, l’administration de charbon actif et la surveillance de l’électrocardiogramme.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments anti-parkinsoniens, agonistes dopaminergiques, code ATC: N04BC05.

Mécanisme d’action

Le pramipexole est un agoniste de la dopamine qui se lie avec une grande sélectivité et spécificité à la sous-famille D2 des récepteurs de la dopamine, dont il a une affinité préférentielle avec les récepteurs D3, et possède une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole soulage les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant les récepteurs dopaminergiques dans le striatum. Des études chez l’animal ont montré que le pramipexole inhibe la synthèse, la libération et le renouvellement de la dopamine.

Effets pharmacodynamiques

Chez les volontaires humains, une diminution dose-dépendante de la prolactine a été observée. Dans un essai clinique avec des volontaires sains, où les comprimés de pramipexole à libération prolongée ont été titrés plus rapidement (tous les 3 jours) que recommandé jusqu’à 3,15 mg de pramipexole base (4,5 mg de sel) par jour, une augmentation de la pression artérielle et du rythme cardiaque a été observée. Cet effet n’a pas été observé dans les études de patients.

Efficacité clinique et innocuité dans la maladie de Parkinson

Chez les patients, le pramipexole atténue les signes et les symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique. Les essais cliniques contrôlés contre placebo ont inclus environ 1800 patients des stades I et V de Hoehn et Yahr traités au pramipexole. Parmi ceux-ci, environ 1 000 étaient à un stade plus avancé, ont reçu un traitement concomitant par lévodopa et souffraient de complications motrices.

Dans la maladie de Parkinson précoce et avancée, l’efficacité du pramipexole dans les essais cliniques contrôlés a été maintenue pendant environ six mois. Dans les essais de continuation ouverts pendant plus de trois ans, il n’y avait aucun signe de diminution de l’efficacité.

Dans un essai clinique contrôlé à double insu d’une durée de deux ans, le traitement initial par le pramipexole a significativement retardé l’apparition des complications motrices et réduit leur fréquence par rapport au traitement initial par la lévodopa. Ce retard dans les complications motrices avec le pramipexole doit être mis en balance avec une amélioration plus importante de la fonction motrice avec la lévodopa (telle que mesurée par la variation moyenne du score UPDRS). L’incidence globale des hallucinations et de la somnolence était généralement plus élevée dans la phase d’escalade avec le groupe pramipexole. Cependant, il n’y avait pas de différence significative au cours de la phase de maintenance. Ces points doivent être pris en compte lors de l’initiation du traitement par le pramipexole chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de pramipexole à libération prolongée dans le traitement de la maladie de Parkinson ont été évaluées dans le cadre d’un programme multinational de développement de médicaments comprenant trois essais contrôlés randomisés. Deux essais ont été menés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce et un essai a été mené chez des patients atteints de la maladie de Parkinson avancée.

La supériorité des comprimés de pramipexole à libération prolongée par rapport au placebo a été démontrée après 18 semaines de traitement tant sur le critère primaire (score UPDRS parties II + III) que sur le score clé secondaire (taux de répondeurs CGI-I et IGP-I) en double aveugle essai contrôlé par placebo incluant un total de 539 patients atteints de la maladie de Parkinson au début. Le maintien de l’efficacité a été démontré chez les patients traités pendant 33 semaines. Les comprimés à libération prolongée de pramipexole étaient non inférieurs aux comprimés à libération immédiate de pramipexole évalués sur le score UPDRS Parts II + III à la semaine 33.

Dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle incluant un total de 517 patients atteints de la maladie de Parkinson avancée et traités par lévodopa en concomitance, la supériorité des comprimés à libération prolongée de pramipexole par rapport au placebo a été démontrée après 18 semaines de traitement (UPDRS Parts II + Score III) et les principaux critères d’efficacité secondaires (hors temps).

L’efficacité et la tolérabilité d’un passage de comprimés de pramipexole à des comprimés de pramipexole à libération prolongée pendant la nuit à la même dose quotidienne ont été évaluées dans une étude clinique en double aveugle chez des patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce.

L’efficacité a été maintenue chez 87 des 103 patients traités par pramipexole en comprimés à libération prolongée. Sur ces 87 patients, 82,8% n’ont pas modifié leur dose, 13,8% ont augmenté et 3,4% ont diminué leur dose.

Chez la moitié des 16 patients qui ne répondaient pas au critère d’efficacité maintenue sur le score UPDRS Part II + III, le changement par rapport à la valeur initiale n’a pas été considéré comme cliniquement pertinent.

Un seul patient ayant pris des comprimés à libération prolongée de pramipexole a présenté un effet indésirable lié au médicament entraînant un sevrage.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur le pramipexole dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le pramipexole est complètement absorbé après l’administration orale. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%.

Dans un essai de phase I, les comprimés de pramipexole à libération immédiate et à libération prolongée ont été évalués à jeun, la concentration plasmatique minimale et maximale (C min , C max ) et l’exposition (ASC) de la même dose quotidienne de pramipexole à libération prolongée. administrés une fois par jour et les comprimés de pramipexole administrés trois fois par jour étaient équivalents.

L’administration une fois par jour de comprimés à libération prolongée de pramipexole entraîne des fluctuations moins fréquentes de la concentration plasmatique de pramipexole sur une période de 24 heures par rapport à l’administration trois fois par jour de comprimés à libération immédiate de pramipexole.

Les concentrations plasmatiques maximales se produisent environ 6 heures après l’administration des comprimés de pramipexole à libération prolongée une fois par jour. L’état d’équilibre est atteint au plus tard après 5 jours d’administration continue.

L’administration concomitante avec de la nourriture n’a généralement pas d’effet sur la biodisponibilité du pramipexole. La prise d’un repas riche en graisses induit une augmentation de la concentration maximale (C max ) d’environ 24% après administration d’une dose unique et d’environ 20% après administration de doses multiples et un retard d’environ 2 heures pour atteindre la concentration maximale chez les volontaires sains. L’exposition totale (ASC) n’a pas été affectée par l’apport alimentaire concomitant. L’augmentation de C max n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. Dans les études de phase III qui ont établi l’innocuité et l’efficacité des comprimés de pramipexole à libération prolongée, on a demandé aux patients de prendre des médicaments à l’étude sans tenir compte de l’apport alimentaire.

Bien que le poids corporel n’ait pas d’impact sur l’ASC, il a été constaté qu’il influait sur le volume de distribution et donc sur les concentrations maximales C max . Une diminution du poids corporel de 30 kg entraîne une augmentation de la C max de 45%. Cependant, dans les essais de phase III chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, aucune influence cliniquement significative du poids corporel sur l’effet thérapeutique et la tolérabilité des comprimés de pramipexole à libération prolongée n’a été détectée.

Le pramipexole présente une cinétique linéaire et une petite variation inter-patiente des taux plasmatiques.

Distribution

Chez l’homme, la liaison protéique du pramipexole est très faible (<20%) et le volume de distribution est important (400 l). Des concentrations élevées de tissu cérébral ont été observées chez le rat (environ 8 fois par rapport au plasma).

Biotransformation

Le pramipexole n’est métabolisé chez l’homme que dans une faible mesure.

Élimination

L’excrétion rénale du pramipexole inchangé est la principale voie d’élimination. Environ 90% de la dose marquée au 14 C est excrétée par les reins alors que moins de 2% sont retrouvés dans les fèces. La clairance totale du pramipexole est d’environ 500 ml / min et la clairance rénale est d’environ 400 ml / min. La demi-vie d’élimination (t½) varie de 8 heures chez les jeunes à 12 heures chez les personnes âgées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité à doses répétées ont montré que le pramipexole exerce des effets fonctionnels, principalement sur le SNC et le système reproducteur féminin, et résulte probablement d’un effet pharmacodynamique exagéré du pramipexole.

Des diminutions de la pression diastolique et systolique et de la fréquence cardiaque ont été notées chez le minipig, et une tendance à un effet hypotenseur a été discernée chez le singe.

Les effets potentiels du pramipexole sur la fonction de reproduction ont été étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n’était pas tératogène chez le rat et le lapin, mais était embryotoxique chez le rat à des doses toxiques pour la mère. En raison du choix des espèces animales et des paramètres limités étudiés, les effets indésirables du pramipexole sur la grossesse et la fertilité masculine n’ont pas été entièrement élucidés.

Un retard du développement sexuel (c.-à-d., Séparation préputiale et ouverture vaginale) a été observé chez les rats. La pertinence pour les humains est inconnue.

Le pramipexole n’était pas génotoxique. Dans une étude de cancérogénicité, des rats mâles ont développé une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes, expliqués par l’effet inhibiteur de la prolactine du pramipexole. Cette découverte n’est pas cliniquement pertinente pour l’homme. La même étude a également montré qu’à des doses de 2 mg / kg (de sel) et plus, le pramipexole était associé à une dégénérescence rétinienne chez les rats albinos. Cette dernière observation n’a pas été observée chez les rats pigmentés, ni dans une étude de 2 ans sur la cancérogénicité des souris albinos ou dans toute autre espèce étudiée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hypromellose

Amidon de maïs

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister (feuille OPA / Alu / déshydratante / PE-Alu): 10, 30, 90 ou 100 comprimés à libération prolongée, dans une boîte.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

KRKA, jd, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

10 comprimés à libération prolongée: EU / 1/08/469/034

30 comprimés à libération prolongée: EU / 1/08/469/035

90 comprimés à libération prolongée: EU / 1/08/469/036

100 comprimés à libération prolongée: EU / 1/08/469/037

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 12 septembre 2008

Date du dernier renouvellement: 9 avril 2013

10. Date de révision du texte

26/06/2015

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu