Ongentys 50 mg gélules


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Ongentys 50 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule contient 50 mg d’opicapone.

Excipient (s) à effet connu

Chaque gélule contient 148,2 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure (capsule)

Capsules bleu foncé, taille 1, environ 19 mm, portant l’inscription «OPC 50» sur le bouchon et «Bial» sur le corps.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Ongentys est indiqué comme traitement d’appoint des préparations d’inhibiteurs de la lévodopa / DOPA décarboxylase (DDCI) chez les patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et des fluctuations motrices à la fin de la dose qui ne peuvent être stabilisées par ces associations.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée d’opicapone est de 50 mg.

Ongentys doit être pris une fois par jour au coucher au moins une heure avant ou après les associations de lévodopa.

Ajustements de dose de thérapie antiparkinsonian

L’opicapone améliore les effets de la lévodopa. Par conséquent, il est souvent nécessaire d’ajuster la dose de lévodopa dans les premiers jours à la première semaine après le début du traitement par l’opicapone (voir rubrique 4.4).

Dose oubliée

Si une dose est manquée, la dose suivante doit être prise comme prévu. Le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour compenser la dose oubliée.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

La prudence est de rigueur chez les patients âgés de 85 ans et plus, car l’expérience dans ce groupe d’âge est limitée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, car l’opicapone n’est pas excrétée par le rein (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). L’expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Des précautions doivent être prises chez ces patients et un ajustement de la posologie peut être nécessaire (voir rubrique 5.2).

Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, Ongentys n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Ongentys dans la population pédiatrique avec la maladie de Parkinson et les fluctuations motrices.

Méthode d’administration

Usage oral.

Les capsules doivent être avalées entières avec de l’eau.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Phaeochromocytome, paragangliome ou autres néoplasmes sécrétant des catécholamines.

Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques et / ou de rhabdomyolyse non traumatique.

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO-A et MAO-B) (p. Ex. Phénelzine, tranylcypromine et moclobémide) autres que celles utilisées pour le traitement de la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Ajustements de dose de thérapie antiparkinsonian

Ongentys doit être administré comme traitement d’appoint à la lévodopa. Par conséquent, les précautions valables pour le traitement par la lévodopa doivent également être prises en compte pour Ongentys. L’opicapone améliore les effets de la lévodopa. Pour réduire les effets indésirables dopaminergiques liés à la lévodopa (ex: dyskinésie, hallucinations, nausées, vomissements et hypotension orthostatique), il est souvent nécessaire d’ajuster la dose quotidienne de lévodopa en allongeant les intervalles posologiques et / ou en réduisant la dose de lévodopa par dose. du premier au premier jour après le début du traitement par Ongentys, en fonction de l’état clinique du patient (voir rubrique 4.2).

Si Ongentys est arrêté, il est nécessaire d’ajuster le dosage des autres traitements antiparkinsoniens, en particulier la lévodopa, pour atteindre un niveau suffisant de contrôle des symptômes.

Troubles psychiatriques

Les patients et les soignants doivent être conscients que les troubles du contrôle des impulsions, y compris le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses compulsives, l’hyperphagie boulimique et l’alimentation compulsive peuvent survenir chez des patients traités par agonistes dopaminergiques ou autres traitements dopaminergiques. Les patients doivent être surveillés régulièrement pour le développement de troubles du contrôle des impulsions et l’examen du traitement est recommandé si de tels symptômes se développent.

Autres

Des augmentations des enzymes hépatiques ont été signalées dans des études avec des inhibiteurs de nitrocatéchol de la catéchol- O -méthyltransférase (COMT). Chez les patients qui présentent une anorexie progressive, une asthénie et une perte pondérale dans un laps de temps relativement court, une évaluation médicale générale incluant la fonction hépatique doit être envisagée.

Intolérance aux excipients

Ongentys contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Ongentys.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Inhibiteurs de monoamino oxydase (MAO)

La combinaison de l’opicapone et des inhibiteurs de la MAO pourrait entraîner l’inhibition de la majorité des voies responsables du métabolisme des catécholamines. Pour cette raison, l’utilisation concomitante d’opicapone avec des inhibiteurs de la MAO (par exemple, la phénelzine, la tranylcypromine et le moclobémide) autres que ceux pour le traitement de la maladie de Parkinson est contre-indiquée.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’opicapone et de MAO pour le traitement de la maladie de Parkinson, par exemple la rasagiline (jusqu’à 1 mg / jour) et la sélégiline (jusqu’à 10 mg / jour en formulation orale ou 1,25 mg / jour en absorption buccale) est autorisée ( voir la section 4.3).

Il n’y a aucune expérience avec l’opicapone lorsqu’il est utilisé en même temps que l’inhibiteur de la MAO-B, le safinamide. Par conséquent, leur utilisation concomitante doit être considérée avec prudence.

Médicaments métabolisés par la COMT

L’opicapone peut interférer avec le métabolisme de médicaments contenant un groupe catéchol métabolisés par la COMT, par exemple le rimitérole, l’isoprénaline, l’adrénaline, la noradrénaline, la dopamine, la dopexamine ou la dobutamine, entraînant des effets potentialisés de ces médicaments. Une surveillance attentive des patients traités par ces médicaments est recommandée en cas d’utilisation d’opicapone.

Antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline

L’expérience avec l’opicapone est limitée lorsqu’il est utilisé de manière concomitante avec des antidépresseurs tricycliques et des inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline (par exemple la venlafaxine, la maprotiline et la désipramine). Ainsi, leur utilisation concomitante doit être considérée avec prudence.

Repaglinide

L’opicapone est un inhibiteur faible du CYP2C8. Une étude chez des sujets sains utilisant une dose de 25 mg et une formulation moins qu’optimale a montré une augmentation moyenne de 30% du taux, mais non de l’étendue, d’exposition au répaglinide en cas de co-administration (c.-à-d. ) avec l’opicapone, probablement causée par une inhibition du CYP2C8. Ainsi, une attention particulière doit être accordée aux médicaments métabolisés par le CYP2C8 et leur co-administration doit être évitée.

OATP1B1 substrats

L’opicapone est un inhibiteur faible de l’OATP1B1. Il n’y a aucune expérience avec l’opicapone lorsqu’il est utilisé de manière concomitante avec les substrats OATP1B1. Ainsi, une attention particulière devrait être accordée aux médicaments transportés par OATP1B1 et leur utilisation concomitante devrait être envisagée avec prudence.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données provenant de l’utilisation d’opicapone chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Ongentys n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’opicapone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Ongentys.

La fertilité

Les effets de l’opicapone sur la fertilité chez l’homme n’ont pas été étudiés. Les études chez l’animal avec l’opicapone n’indiquent pas d’effets nocifs sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Opicapone en association avec la lévodopa peut avoir une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’opicapone peut, avec la lévodopa, causer des étourdissements, un orthostatisme symptomatique et de la somnolence. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des troubles du système nerveux. La dyskinésie était l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (17,7%).

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous (Tableau 1), tous les effets indésirables sont présentés par classe d’organes du système et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (<1/10 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1 – Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans les études de phase 3 contrôlées par placebo

System Organ Class

Très commun

Commun

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit, hypertriglycéridémie

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux, hallucination, hallucination visuelle, insomnie

Anxiété, Dépression, Hallucination auditive, Cauchemar, Trouble du sommeil.,

Troubles du système nerveux

Dyskinésie

Vertiges, maux de tête, somnolence

Dysgueusie, Hyperkinésie, Syncope

Troubles oculaires

Oeil sec

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Oreille congestion

Troubles cardiaques

Palpitations

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique

Hypertension, Hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation, bouche sèche, vomissements

Distension abdominale, Douleur abdominale, Douleur abdominale supérieure, Dyspepsie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires

Contractions musculaires, rigidité musculo-squelettique, myalgie, douleur aux extrémités

Troubles rénaux et urinaires

Chromaturie, Nocturie

Enquêtes

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

Poids diminué

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu. Un traitement symptomatique et de soutien doit être administré selon le cas. L’élimination de l’opicapone par lavage gastrique et / ou inactivation par l’administration de charbon actif doit être envisagée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments anti-parkinsoniens, autres agents dopaminergiques, code ATC: [pas encore attribué]

Mécanisme d’action

L’opicapone est un inhibiteur périphérique, sélectif et réversible de la catéchol- O- méthyltransférase (COMT) doté d’une forte affinité de liaison (sous-picomolaire) qui se traduit par une constante de dissociation lente et une longue durée d’action (> 24 heures) in vivo .

En présence d’un inhibiteur de la DOPA décarboxylase (DDCI), la COMT devient la principale enzyme métabolisante de la lévodopa, catalysant sa conversion en 3- O -méthyldopa (3-OMD) dans le cerveau et la périphérie. Chez les patients prenant de la lévodopa et un DDCI périphérique, tels que la carbidopa ou le bensérazide, l’opicapone augmente les taux plasmatiques de lévodopa, améliorant ainsi la réponse clinique à la lévodopa.

Effets pharmacodynamiques

L’opicapone a montré une inhibition de la COMT marquée (> 90%) et durable (> 24 heures) chez les sujets sains après l’administration de 50 mg d’opicapone.

À l’état d’équilibre, l’opicapone 50 mg a significativement augmenté l’exposition systémique au lévodopa environ 2 fois comparativement au placebo après une administration orale unique de 100/25 mg de lévodopa / carbidopa ou de 100/25 mg de lévodopa / bensérazide administré 12 h après la dose d’opicapone. .

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et la tolérance de l’opicapone ont été démontrées dans deux études contrôlées de phase III en double aveugle, placebo et actives (étude 1) chez 1 027 patients adultes randomisés atteints de la maladie de Parkinson traités par lévodopa / DDCI (seul ou en association avec d’autres médicaments antiparkinsoniens) et les fluctuations motrices à la fin de la dose jusqu’à 15 semaines. Au dépistage, l’âge moyen était similaire dans tous les groupes de traitement dans les deux études, variant entre 61,5 et 65,3 ans. Les patients avaient des stades de sévérité de la maladie de 1 à 3 (Hoehn modifié et Yahr) à l’ON, étaient traités avec 3 à 8 doses quotidiennes de lévodopa / DDCI et avaient un temps d’arrêt quotidien moyen d’au moins 1,5 heure. Dans les deux études, 783 patients ont été traités avec 25 mg ou 50 mg d’opicapone ou un placebo. Dans l’étude 1, 122 patients ont été traités par opicapone 5 mg et 122 patients ont été traités par 200 mg d’entacapone (comparateur actif). La majorité des patients traités dans les deux études pivots ont été traités par lévodopa / DDCI à libération immédiate. Dans les études de phase III combinées, 60 patients utilisaient principalement de la lévodopa à libération contrôlée (c.-à-d.> 50% de leurs formulations de lévodopa / DDCI), dont 48 traités uniquement avec des formulations à libération contrôlée de lévodopa. Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’efficacité ou la tolérance de l’opicapone soit affectée par l’utilisation de préparations de lévodopa à libération contrôlée, l’expérience avec de telles préparations est limitée.

Opicapone a démontré une efficacité clinique supérieure au placebo pendant le traitement en double aveugle, tant pour la variable d’efficacité primaire utilisée dans les deux études pivots, soit la réduction du temps d’arrêt (Tableau 2), la proportion de répondeurs une réduction du temps d’arrêt d’au moins 1 heure entre le point de départ et le point final) (tableau 3) et pour la plupart des paramètres secondaires dérivés du journal.

La réduction moyenne de LS du temps d’arrêt absolu de la ligne de base au point final dans le groupe entacapone était de -78,7 minutes. La différence de variation moyenne de l’écart-type entre l’entacapone et le placebo dans l’étude 1 était de -30,5 minutes. La différence de variation moyenne du temps d’arrêt de l’opicapone 50 mg par rapport à l’entacapone était de -24,8 minutes et la non-infériorité de 50 mg d’opicapone par l’entacapone a été démontrée (intervalle de confiance à 95%: -61,4, 11,8).

Tableau 2 – Variation du temps d’arrêt absolu et de l’heure d’activation (minutes) de la ligne de base au point d’extrémité

Traitement

N

LS signifie

95% CI

valeur p

Étude 1

Changement en temps d’arrêt

Placebo

121

-48.3

OPC 5 mg

122

-77.6

OPC 25 mg

119

-73,2

OPC 50 mg

115

-103.6

OPC 5 mg – Placebo

29,3

-65,5, 6,8

0.0558

OPC 25 mg – Placebo

-25.0

-61,5, 11,6

0.0902

OPC 50 mg – Placebo

-55.3

-92,0, -18,6

0,0016

Changement du total ON-temps sans dyskinésies gênantes a

Placebo

121

40,0

OPC 5 mg

122

75,6

OPC 25 mg

119

78,6

OPC 50 mg

115

100,8

OPC 5 mg – Placebo

35,6

-2,5, 73,7

0.0670

OPC 25 mg – Placebo

38,6

0,2, 77,0

0.0489

OPC 50 mg – Placebo

60,8

22,1 et 99,6

0.0021

Étude 2

Changement en temps d’arrêt

Placebo

136

-54,6

OPC 25 mg

125

-93.2

OPC 50 mg

150

-107,0

OPC 25 mg – placebo

-38.5

-77,0, -0,1

0.0900

OPC 50 mg – placebo

-52,4

-89,1, -15,7

0.0101

Changement du total ON-temps sans dyskinésies gênantes a

Placebo

136

37,9

OPC 25 mg

125

79,7

OPC 50 mg

150

77,6

OPC 25 mg – placebo

41,8

0,7, 82,9

0.0839

OPC 50 mg – placebo

39,7

0,5, 78,8

0.0852

CI = intervalle de confiance; LS moyenne = moyenne des moindres carrés; N = nombre de valeurs non manquantes; OPC = opicapone.

une. ON-temps sans dyskinésies gênantes = ON-temps avec dyskinésies non gênantes + ON-temps sans dyskinésies

Tableau 3 – Taux de réponse en temps d’arrêt à l’extrémité

Type de réponse

Placebo

(N = 121)

Entacapone

(N = 122)

OPC 5 mg

(N = 122)

OPC 25 mg

(N = 119)

OPC 50 mg

(N = 115)

Étude 1

Réduction des temps d’arrêt

Répondeurs, n (%)

55 (45,5)

66 (54,1)

64 (52,5)

66 (55,5)

75 (65,2)

Différence par rapport au placebo

valeur p

0.1845

0.2851

0.1176

0,0036

(IC à 95%)

(-0,039; 0,209)

(-0,056; 0,193)

(-0,025; 0,229)

(0,065; 0,316)

Étude 2

Réduction des temps d’arrêt

Répondeurs, n (%)

65 (47,8)

N / A

N / A

74 (59,2)

89 (59,3)

Différence par rapport au placebo

valeur p

0.0506

0.0470

(IC à 95%)

(0,001; 0,242)

(0,003; 0,232)

CI = intervalle de confiance; N = nombre total de patients; n = nombre de patients avec l’information disponible; NA = non applicable; OPC = opicapone

Note: Un répondeur était un patient qui avait une réduction d’au moins 1 heure en temps d’arrêt absolu (répondeur hors temps)

Les résultats des études d’extension en ouvert d’une durée de 1 an chez 862 patients ayant poursuivi le traitement à partir des études en double aveugle (étude 1-OL et étude 2-OL) ont indiqué le maintien de l’effet obtenu pendant les périodes d’étude DB. Dans les études sur l’OG, tous les patients ont commencé à prendre une dose de 25 mg d’opicapone pendant la première semaine (7 jours), indépendamment de leur traitement antérieur en période de double aveugle. Si les fluctuations motrices à la fin de la dose n’étaient pas suffisamment contrôlées et si la tolérabilité était permise, la dose d’opicapone pourrait être augmentée à 50 mg. Si des effets indésirables dopaminergiques inacceptables étaient observés, la dose de lévodopa devait être ajustée. Si elle n’est pas suffisante pour gérer les événements indésirables, la dose d’opicapone pourrait alors être diminuée. Pour les autres événements indésirables, la dose de lévodopa et / ou d’opicapone a pu être ajustée.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études sur l’opicapone dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de la maladie de Parkinson et des fluctuations motrices (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’opicapone présente une faible absorption (~ 20%). Les résultats pharmacocinétiques ont montré que l’opicapone est rapidement absorbée, avec un maximum de 1,0 h à 2,5 h après l’administration d’une dose unique quotidienne jusqu’à 50 mg d’opicapone.

Distribution

Des études in vitro sur la plage de concentration d’opicapone de 0,3 à 30 mcg / mL ont montré que la liaison de la 14 C-opicapone aux protéines plasmatiques humaines est élevée (99,9%) et indépendante de la concentration. La liaison de la 14 C-opicapone aux protéines plasmatiques n’a pas été affectée par la présence de warfarine, de diazépam, de digoxine et de tolbutamide, et la liaison de 14 C-warfarine, 2- 14 C-diazépam, 3 H-digoxine et 14 C-tolbutamide était non affecté par la présence d’opicapone et de sulfate d’opicapone, le principal métabolite humain.

Après administration orale, le volume de distribution apparent de l’opicapone à la dose de 50 mg était de 29 L avec une variabilité inter-sujet de 36%.

Biotransformation

La sulfatation de l’opicapone semble être la principale voie métabolique chez l’homme, produisant le métabolite inactif du sulfate d’opicapone. Les autres voies métaboliques comprennent la glucuronidation, la méthylation et la réduction.

Les pics les plus abondants dans le plasma après une dose unique de 100 mg de 14 C-opicapone sont les métabolites BIA 9-1103 (sulfate) et BIA 9-1104 (méthylés), respectivement 67,1 et 20,5% de l’AUC radioactive. D’autres métabolites n’ont pas été retrouvés dans des concentrations quantifiables dans la majorité des échantillons de plasma prélevés lors d’une étude clinique du bilan massique.

Le métabolite réduit de l’opicapone (actif dans les études non cliniques) est un métabolite mineur dans le plasma humain et représente moins de 10% de l’exposition systémique totale à l’opicapone.

Dans des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, une inhibition mineure du CYP1A2 et du CYP2B6 a été observée. Toutes les réductions d’activité se sont produites essentiellement à la concentration la plus élevée d’opicapone (10 mcg / mL).

L’opicapone a inhibé l’activité du CYP2C8 avec un Ki estimé à 0,9 mcg / mL. Une étude chez des sujets sains a montré une augmentation moyenne de 30% du taux, mais pas de l’étendue, d’exposition au repaglinide, un substrat du CYP2C8 (voir rubrique 4.5).

L’opicapone a réduit l’activité du CYP2C9 par un mode d’inhibition compétitif / mixte. Cependant, les études d’interactions cliniques menées avec la warfarine n’ont montré aucun effet de l’opicapone sur la pharmacodynamie de la warfarine, un substrat du CYP2C9.

Élimination

Chez les sujets sains, la demi-vie d’élimination de l’opicapone (t 1/2 ) était de 0,7 h à 3,2 h après l’administration d’une dose uniquotidienne de doses répétées allant jusqu’à 50 mg d’opicapone.

Après des doses orales multiples quotidiennes d’opicapone dans la gamme de doses de 5 à 50 mg, le sulfate d’opicapone présentait une longue phase terminale avec des demi-vies d’élimination allant de 94 h à 122 h et, en conséquence de cette longue demi-élimination terminale -life, le sulfate d’opicapone présentait un taux d’accumulation élevé dans le plasma, avec des valeurs proches de 6,6.

Après administration orale, la clairance corporelle totale apparente de l’opicapone à la dose de 50 mg était de 22 L / h, avec une variabilité inter-individuelle de 45%.

Après l’administration d’une dose orale unique de 14 C-opicapone, la principale voie d’excrétion de l’opicapone et de ses métabolites était les fèces, représentant 58,5% à 76,8% de la radioactivité administrée (moyenne 67,2%). Le reste de la radioactivité a été excrété dans l’urine (moyenne de 12,8%) et dans l’air expiré (moyenne de 15,9%). Dans l’urine, le principal métabolite était le métabolite glucuronide de l’opicapone, tandis que les métabolites parentaux et autres métabolites étaient généralement inférieurs à la limite de quantification. Dans l’ensemble, on peut conclure que le rein n’est pas la principale voie d’excrétion. Par conséquent, on peut supposer que l’opicapone et ses métabolites sont principalement excrétés dans les fèces.

Linéarité / non-linéarité

L’exposition à l’opicapone a augmenté de façon proportionnelle à la dose après l’administration de doses multiples une fois par jour jusqu’à 50 mg d’opicapone.

Transporteurs

Des études in vitro ont montré que l’opicapone n’est pas transportée par OATP1B1, mais qu’elle est transportée par OATP1B3 et que l’efflux est transporté par la P-gp et la BCRP. BIA 9-1103, son principal métabolite, a été transporté par OATP1B1 et OATP1B3, et l’efflux transporté par BCRP, mais n’est pas un substrat pour le transporteur d’efflux de P-gp / MDR1.

Considérant que les fractions sans plasma de l’opicapone et du BIA 9-1103 détectées dans les études cliniques, aucune interaction n’est attendue dans les transporteurs OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp / MDR1, BSEP, MATE1 et MATE2-K. . L’inhibition de OATP1B1 ne peut pas être exclue et ceci n’a pas été étudié.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

La pharmacocinétique de l’opicapone a été évaluée chez des sujets âgés (âgés de 65 à 78 ans) après l’administration de doses multiples de 30 mg pendant 7 jours. Une augmentation à la fois du taux et de l’étendue de l’exposition systémique a été observée pour la population âgée par rapport à la population jeune. L’inhibition de l’activité S-COMT était significativement augmentée chez les sujets âgés. L’ampleur de cet effet n’est pas jugée pertinente sur le plan clinique.

Poids

Il n’y a pas de relation entre l’exposition de l’opicapone et le poids corporel sur une plage de 40 à 100 kg.

Insuffisance hépatique

L’expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). La pharmacocinétique de l’opicapone a été évaluée chez des sujets sains et des patients atteints d’insuffisance hépatique chronique modérée après l’administration d’une dose unique de 50 mg. La biodisponibilité de l’opicapone était significativement plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique chronique modérée et aucun problème d’innocuité n’a été observé. Cependant, comme l’opicapone doit être utilisé comme traitement adjuvant à la lévodopa, des ajustements posologiques peuvent être envisagés en fonction d’une réponse dopaminergique potentiellement augmentée de la lévodopa et de la tolérabilité associée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’opicapone n’a pas été évaluée directement chez les sujets atteints d’insuffisance rénale chronique. Cependant, une évaluation avec 50 mg d’opicapone a été réalisée chez des sujets inclus dans les études de phase 3 avec DFG / 1,73 m 2 <60 mL / min (c.-à-d. Capacité d’élimination rénale modérément diminuée) et en utilisant les données regroupées BIA 9-1103 opicapone). Les concentrations plasmatiques du BIA 9-1103 n’ont pas été modifiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique et, à ce titre, aucun ajustement posologique ne doit être envisagé.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel cancérogène.

Chez les rats, l’opicapone n’a pas affecté la fertilité des mâles et des femelles ou le développement prénatal à des niveaux d’exposition 22 fois plus élevés que l’exposition thérapeutique chez les humains. Chez les lapines gravides, l’opicapone a été moins bien toléré, ce qui a entraîné des niveaux d’exposition systémique maximum autour ou au-dessous de la fourchette thérapeutique. Bien que le développement embryo-fœtal n’ait pas été influencé négativement chez les lapins, l’étude n’est pas considérée comme prédictive pour l’évaluation des risques chez l’humain.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Lactose monohydraté

Glycolate d’amidon sodique, type A

Amidon de maïs, prégélatinisé

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Lac indigo carmin aluminium (E132)

Érythrosine (E127)

Dioxyde de titane (E171)

Encre à imprimer

Shellac, dioxyde de titane (E171), propylène glycol, ammoniaque, siméthicone

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Bouteilles en HDPE: 3 ans

Ampoules: 2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

Ampoules: Conserver dans le blister d’origine afin de protéger de l’humidité.

Bouteilles HDPE: Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles blanches en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermetures à l’épreuve des enfants en polypropylène (PP) contenant 10, 30 ou 90 capsules.

Plaquettes thermoformées OPA / Al / PVC // Al contenant 10, 30 ou 90 gélules

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Bial – Portela & Cª, SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado

le Portugal

Tel: +351 22 986 61 00

Fax: +351 22 986 61 90

e-mail:

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1066 / 002-007

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 24 juin 2016

10. Date de révision du texte

06/2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .