Ondansetron 2 mg / ml solution pour injection


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1. Nom du médicament

Ondansetron 2 mg / ml Solution pour injection

2. Composition qualitative et quantitative

1 ml de solution injectable contient 2 mg d’ondansétron sous forme d’hydrochlorure d’ondansétron dihydraté.

Chaque ampoule de 2 ml contient 4 mg d’ondansétron.

Chaque ampoule de 4 ml contient 8 mg d’ondansétron.

1 ml de solution injectable contient 3,34 mg de sodium sous forme de citrate de sodium dihydraté et de chlorure de sodium.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection

Solution claire et incolore

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’ondansétron est indiqué pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie cytotoxiques, ainsi que pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires (NVPO).

Population pédiatrique:

L’ondansétron est indiqué pour le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants de plus de 6 mois et pour la prévention et le traitement des NVPO chez les enfants âgés de ≥ 1 mois.

4.2 Posologie et mode d’administration

Pour injection intraveineuse ou pour perfusion intraveineuse après dilution.

Pour les instructions sur la dilution du produit avant administration, voir rubrique 6.6.

Les prescripteurs ayant l’intention d’utiliser l’ondansétron dans la prévention des nausées et des vomissements retardés associés à la chimiothérapie ou à la radiothérapie chez les adultes, les adolescents ou les enfants devraient tenir compte de la pratique actuelle et des lignes directrices appropriées.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Adultes

Le potentiel émétogène du traitement du cancer varie en fonction des doses et combinaisons de chimiothérapies et de radiothérapies utilisées. La gamme de dose de ondansetron solution pour l’injection ou la perfusion est 8-32 mgs par jour et choisi comme montré ci-dessous.

Chimiothérapie émétogène et radiothérapie

Pour les patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie émétisante, l’ondansétron peut être administré par voie intraveineuse ou par d’autres voies d’administration, toutefois, ce produit est uniquement destiné à l’administration intraveineuse.

.

La dose intraveineuse recommandée d’ondansétron est de 8 mg administrée en injection lente (en au moins 30 secondes) ou en perfusion pendant 15 minutes immédiatement avant le traitement, suivie d’un traitement par des formes posologiques autres qu’intra-veineuses.

Un traitement par des formes posologiques autres qu’intraveineuses est recommandé pour protéger contre les vomissements retardés ou prolongés après les premières 24 heures.

Chimiothérapie hautement émétisante

Pour les patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante, par exemple de la cisplatine à forte dose, l’ondansétron peut être administré par voie intraveineuse ou par d’autres voies d’administration, toutefois, ce produit est uniquement destiné à l’administration intraveineuse.

L’ondansétron s’est montré aussi efficace dans les schémas posologiques intraveineux suivants au cours des 24 premières heures de chimiothérapie:

• Une dose unique de 8 mg par injection intraveineuse lente (en moins de 30 secondes) immédiatement avant la chimiothérapie.

• Une dose de 8 mg par injection intraveineuse lente (en moins de 30 secondes) ou en perfusion intraveineuse de courte durée pendant 15 minutes immédiatement avant la chimiothérapie, suivie de deux autres doses intraveineuses de 8 mg à quatre heures d’intervalle, ou par perfusion de 1 mg / heure jusqu’à 24 heures.

• Une dose intraveineuse initiale maximale de 16 mg diluée dans 50-100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9% p / v) ou d’un autre liquide de perfusion compatible (voir compatibilité avec les solutions pour perfusion à la section 6.6). moins de 15 minutes immédiatement avant la chimiothérapie. La dose initiale d’Ondansétron peut être suivie de deux doses supplémentaires de 8 mg par voie intraveineuse (en au moins 30 secondes) à quatre heures d’intervalle. Une dose unique supérieure à 16 mg ne doit pas être administrée en raison d’une augmentation dose-dépendante du risque d’allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1)

La sélection du schéma posologique doit être déterminée par la gravité de la provocation émétogène.

L’efficacité de l’ondansétron dans la chimiothérapie hautement émétisante peut être améliorée par l’ajout d’une dose intraveineuse unique de phosphate de sodium dexaméthasone, 20 mg, administrée avant la chimiothérapie.

Pour protéger contre les vomissements retardés ou prolongés après les premières 24 heures, le traitement par ondansétron avec des formes posologiques autres qu’intraveineuses doit être poursuivi après un traitement.

Population pédiatrique:

NVIC chez les enfants âgés de ≥ 6 mois et les adolescents

La dose pour les NVIC peut être calculée en fonction de la surface corporelle (BSA) ou du poids – voir ci-dessous. Le dosage basé sur le poids entraîne des doses quotidiennes totales plus élevées par rapport à la dose basée sur la BSA (voir rubriques 4.4.et 5.1).

L’injection d’ondansétron doit être diluée dans du glucose à 5% ou du chlorure de sodium à 0,9% ou dans un autre liquide de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusée par voie intraveineuse pendant au moins 15 minutes. Il n’y a pas de données provenant d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de l’ondansétron dans la prévention des NVIC retardées ou prolongées. Il n’y a pas de données provenant d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de l’ondansétron pour les nausées et les vomissements induits par la radiothérapie chez les enfants.

Dosage par BSA:

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une seule dose intraveineuse de 5 mg / m 2 . La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

L’administration orale peut commencer douze heures plus tard et peut se poursuivre jusqu’à cinq jours (tableau 1).

La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1: Dosage à base de BSA pour la chimiothérapie – Enfants âgés de 6 mois et plus

BSA

Jour 1 (a, b)

Jours 2-6 (b)

<0,6 m 2

5 mg / m 2 iv plus 2 mg de sirop après 12 heures

2 mg de sirop toutes les 12 heures

≥ 0,6 m 2

5 mg / m 2 iv plus 4 mg de sirop ou de comprimé après 12 heures

4 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

b La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg

Dosage par le poids corporel:

Le dosage basé sur le poids entraîne des doses quotidiennes totales plus élevées par rapport à la dose basée sur la BSA (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une seule dose intraveineuse de 0,15 mg / kg. La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg. Deux autres doses intraveineuses peuvent être administrées par intervalles de 4 heures. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

L’administration orale peut commencer douze heures plus tard et peut se poursuivre jusqu’à cinq jours (tableau 2).

Tableau 2: Dosage en fonction du poids pour la chimiothérapie – Enfants âgés de 6 mois et plus

Poids

Jour 1 (a, b)

Jours 2-6 (b)

≤ 10 kg

Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg / kg toutes les 4 heures

2 mg de sirop toutes les 12 heures

> 10 kg

Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg / kg toutes les 4 heures

4 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

b La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Personnes âgées

Chez les patients de 65 à 74 ans, le schéma posologique pour les adultes peut être suivi. Toutes les doses intraveineuses doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution saline ou un autre liquide de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusées pendant 15 minutes.

Chez les patients de 75 ans ou plus, la dose intraveineuse initiale ne doit pas dépasser 8 mg. Toutes les doses intraveineuses doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution saline ou un autre liquide de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusées pendant 15 minutes. La dose initiale de 8 mg peut être suivie de deux autres doses intraveineuses de 8 mg, perfusées en 15 minutes et espacées d’au moins 4 heures (voir rubrique 5.2).

Veuillez vous référer également à “Populations spéciales”.

Nausées et vomissements post-opératoires (NVPO)

Prévention des NVPO

Adultes: Pour la prévention des NVPO, l’ondansétron peut être administré par injection intraveineuse ou sous d’autres formes posologiques.

L’ondansétron peut être administré en une dose unique de 4 mg administrée par injection intraveineuse lente à l’induction de l’anesthésie.

Traitement des NVPO établies

Pour le traitement des NVPO établies, une dose unique de 4 mg administrée par injection intraveineuse lente est recommandée.

Population pédiatrique

NVPO chez les enfants âgés de1 mois et les adolescents

Pour la prévention des NVPO chez les patients pédiatriques opérés sous anesthésie générale, une dose unique d’ondansétron peut être administrée par injection intraveineuse lente (pas moins de 30 secondes) à une dose de 0,1 mg / kg jusqu’à un maximum de 4 mg soit à, à ou après l’induction de l’anesthésie.

Pour le traitement des NVPO après chirurgie chez des patients pédiatriques opérés sous anesthésie générale, une dose unique d’ondansétron peut être administrée par injection intraveineuse lente (pas moins de 30 secondes) à une dose de 0,1 mg / kg jusqu’à un maximum de 4 mg. Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’ondansétron dans le traitement des NVPO chez les enfants de moins de 2 ans.

Pour le traitement des NVPO établies chez les enfants et les adolescents, l’ondansétron peut être administré par injection intraveineuse lente à une dose de 0,1 mg / kg jusqu’à un maximum de 4 mg.

Les données sur l’utilisation de l’ondansétron dans la prévention et le traitement des NVPO chez les enfants de moins de 2 ans sont limitées.

Personnes âgées

L’expérience de l’utilisation de l’ondansétron dans la prévention et le traitement des NVPO chez les personnes âgées est limitée, mais l’ondansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans traités par chimiothérapie.

Veuillez vous référer également à “Populations spéciales”.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La clairance de l’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique prolongée significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, une dose quotidienne totale de 8 mg ne doit pas être dépassée.

Patients avec un mauvais métabolisme de la spartéine / débrisoquine

La demi-vie d’élimination de l’ondansétron n’est pas modifiée chez les sujets classés comme métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. Par conséquent, chez de tels patients, l’administration répétée donnera des niveaux d’exposition au médicament qui ne sont pas différents de ceux de la population générale. Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration n’est requise.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT 3 (p. Ex. Granisétron, dolasétron) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Basé sur des rapports d’hypotension profonde et de perte de conscience quand l’ondansétron a été administré avec le chlorhydrate d’apomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine est contre-indiquée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.

Les événements respiratoires doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y prêter une attention particulière en tant que précurseurs de réactions d’hypersensibilité.

L’ondansétron prolonge l’intervalle QT d’une manière dose-dépendante (voir rubrique 5.1). De plus, des cas de torsades de pointe ont été rapportés après la commercialisation chez des patients utilisant l’ondansétron. Évitez l’ondansétron chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital. L’ondansétron doit être administré avec prudence aux patients qui présentent ou peuvent développer une prolongation de l’intervalle QTc. Ces affections comprennent les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou des patients prenant d’autres médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.

L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration d’ondansétron.

Après l’administration concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés (p. Ex. Altération de l’état mental, instabilité autonome et anomalies neuromusculaires). )). Si un traitement concomitant par l’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifié, une observation appropriée du patient est conseillée.

Comme l’ondansétron est connu pour augmenter le temps de transit intestinal, les patients présentant des signes d’obstruction intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration.

Chez les patients atteints de chirurgie adénotonsillar, la prévention des nausées et des vomissements avec l’ondansétron peut masquer les saignements occultes. Par conséquent, ces patients doivent être suivis attentivement après l’ondansétron.

Population pédiatrique:

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron associé à des agents chimiothérapeutiques hépatotoxiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler toute altération de la fonction hépatique.

CINV

Lors du calcul de la dose en mg / kg et en administrant trois doses à des intervalles de 4 heures, la dose quotidienne totale sera plus élevée que si une dose unique de 5 mg / m 2 suivie d’une dose orale est administrée. L’efficacité comparative de ces deux schémas posologiques différents n’a pas été étudiée dans les essais cliniques. La comparaison des essais croisés indique une efficacité similaire pour les deux régimes (section 5.1).

Ce médicament contient 2,3 mmol (ou 53,5 mg) de sodium par dose de 32 mg. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets de l’ondansétron sur d’autres médicaments

Il n’y a aucune preuve que l’ondansétron induise ou inhibe le métabolisme d’autres médicaments couramment co-administrés avec lui. Des études spécifiques ont montré que l’ondansétron n’interagit pas avec l’alcool, le témazépam, le furosémide, l’alfentanil, la morphine, la lignocaïne, le propofol et le thiopental.

Effets d’autres médicaments sur l’ondansétron

L’ondansétron est métabolisé par plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P450: le CYP3A4, le CYP2D6 et le CYP1A2. En raison de la multiplicité des enzymes métaboliques capables de métaboliser l’ondansétron, l’inhibition enzymatique ou l’activité réduite d’une enzyme (par ex. Déficience génétique du CYP2D6) est normalement compensée par d’autres enzymes et ne devrait entraîner que peu ou pas de changement significatif.

Des précautions doivent être prises lorsque l’ondansétron est co-administré avec des médicaments qui prolongent l’intervalle QT et / ou provoquent des anomalies électrolytiques (voir rubrique 4.4).

L’utilisation d’ondansétron avec des médicaments prolongeant l’intervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l’intervalle QT. L’utilisation concomitante d’ondansétron avec des médicaments cardiotoxiques (par exemple anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine ou le trastuzimab), des antibiotiques (tels que l’érythromycine ou le kétoconazole), des antiarythmiques (comme l’amiodarone) et des bêtabloquants (comme l’aténolol ou le timolol) peut augmenter le risque d’arythmie. (voir section 4.4).

Des cas de syndrome sérotoninergique (y compris altération de l’état mental, instabilité neurovégétative et anomalies neuromusculaires) ont été rapportés après la commercialisation après l’administration concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et les IRSN) (voir rubrique 4.4).

Apomorphine : Basé sur des rapports d’hypotension profonde et de perte de conscience quand l’ondansétron a été administré avec le chlorhydrate d’apomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine est contre-indiquée.

Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine : Chez les patients traités avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine), la clairance orale de l’ondansétron a augmenté et les concentrations sanguines d’ondansétron ont diminué.

Tramadol : Les données de petites études indiquent que l’ondansétron peut réduire l’effet analgésique du tramadol.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse:

À ce jour, l’innocuité de l’ondansétron pendant la grossesse n’a pas été établie.

L’évaluation d’études expérimentales chez l’animal n’indique pas d’effets nocifs directs ou indirects sur le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation et le développement péri- et post-natal.

Cependant, comme les études chez l’animal ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’humain, l’utilisation de l’ondansétron pendant la grossesse n’est pas recommandée.

Lactation:

Des tests ont montré que l’ondansétron passe dans le lait des animaux en lactation (voir rubrique 5.3). Il est donc recommandé aux mères recevant de l’ondansétron de ne pas allaiter leurs bébés.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ondansétron 2 mg / ml n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

La terminologie fréquentielle suivante est utilisée:

très commun: ≥1 / 10;

commun: ≥1 / 100 à <1/10;

peu fréquent: ≥1 / 1,000 à <1/100;

rare: ≥ 1/10 000 à <1/1 000;

très rare: <1/10 000;

inconnu: impossible à établir à partir des données disponibles

Troubles du système immunitaire

Rare:

Réactions d’hypersensibilité immédiates, parfois graves, y compris l’anaphylaxie. L’anaphylaxie peut être fatale.

Des réactions d’hypersensibilité ont également été observées chez des patients sensibles à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête.

Rare:

Des cas de troubles involontaires du mouvement tels que des réactions extrapyramidales, par exemple des crises oculogyriques / dystoniques et des dyskinésies sans séquelles cliniques persistantes et des crises épileptiques (par exemple des spasmes épileptiques) ont été observés, bien qu’aucun mécanisme pharmacologique connu ne puisse expliquer l’ondansétron. effets.

Rare:

Vertiges au cours de l’administration intraveineuse rapide.

Très rare:

Dépression.

Troubles oculaires

Rare:

Perturbations visuelles transitoires (p. Ex. Vision floue) pendant l’administration intraveineuse rapide.

Très rare:

Dans des cas individuels, une cécité transitoire a été rapportée chez des patients recevant des agents chimiothérapeutiques, y compris le cisplatine. La plupart des cas signalés ont été résolus en 20 minutes. Certains cas de cécité transitoire ont été rapportés comme étant d’origine corticale.

Troubles cardiaques

Rare:

Douleur thoracique avec ou sans dépression du segment ST, arythmies cardiaques et bradycardie. Les douleurs thoraciques et les arythmies cardiaques peuvent être mortelles dans certains cas.

Rare:

Changements transitoires de l’électrocardiogramme, allongement de l’intervalle QTc (incluant les torsades de pointes)

Troubles vasculaires

Commun:

Sensations de rinçage ou de chaleur.

Rare:

Hypotension.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Hoquet.

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

L’ondansétron est connu pour augmenter le temps de transit du gros intestin et peut causer de la constipation chez certains patients.

Troubles hépatobiliaires

Rare:

Des augmentations asymptomatiques des tests de la fonction hépatique ont été observées. Ces réactions ont été fréquemment observées chez les patients sous chimiothérapie avec cisplatine.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Des réactions d’hypersensibilité autour du site d’injection (p. Ex. Éruption cutanée, urticaire, démangeaisons) peuvent survenir, s’étendant parfois le long de la veine d’administration du médicament.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Les réactions locales au site d’injection IV.

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web de la MHRA: www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

On sait peu de choses sur le surdosage avec l’ondansétron, cependant, un nombre limité de patients a reçu des surdoses. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient similaires à ceux déjà rapportés chez les patients recevant les doses recommandées (voir rubrique 4.8). Les manifestations qui ont été rapportées comprennent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vasovagal avec un bloc AV transitoire de second degré. Dans tous les cas, les événements ont complètement disparu. L’ondansétron prolonge l’intervalle QT d’une manière dépendante de la dose. La surveillance de l’ECG est recommandée en cas de surdosage.

Il n’y a pas d’antidote spécifique à l’ondansétron; par conséquent, dans tous les cas de surdosage soupçonné, une thérapie symptomatique et de soutien doit être administrée selon le cas. L’utilisation d’ipecacuanha pour traiter un surdosage avec l’ondansétron n’est pas recommandée, car il est peu probable que les patients réagissent en raison de l’action antiémétique de l’ondansétron lui-même.

Population pédiatrique

Des cas pédiatriques compatibles avec le syndrome sérotoninergique ont été signalés après des surdosages par inadvertance d’ondansétron (dépassement de l’ingestion estimée de 4 mg / kg) chez les nourrissons et les enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiémétiques et antinauséeux, antagonistes de la sérotonine (5HT 3 )

Code ATC: A04AA01

L’ondansétron est un antagoniste puissant du récepteur 5HT 3 , hautement sélectif.

Son mode d’action précis dans le contrôle des nausées et des vomissements n’est pas connu. Les agents chimiothérapeutiques et la radiothérapie peuvent provoquer la libération de 5HT dans l’intestin grêle en déclenchant un réflexe de vomissement en activant les afférences vagales via les récepteurs 5HT 3 . L’ondansétron bloque l’initiation de ce réflexe. L’activation des afférences vagales peut également provoquer une libération de 5HT dans la zone postrema, située sur le plancher du quatrième ventricule, et cela peut également favoriser les vomissements grâce à un mécanisme central. Ainsi, l’effet de l’ondansétron dans la prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie est probablement dû à l’antagonisme des récepteurs 5HT 3 sur les neurones situés à la fois dans le système nerveux central et périphérique. Les mécanismes d’action dans les nausées et les vomissements post-opératoires ne sont pas connus, mais il peut y avoir des voies communes avec des nausées et des vomissements cytotoxiques induits.

L’ondansétron n’altère pas les concentrations plasmatiques de prolactine. Le rôle de l’ondansétron dans les vomissements induits par les opiacés n’est pas encore établi.

L’effet de l’ondansétron sur l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à double insu, randomisée, placebo et positive (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes en bonne santé. Les doses d’ondansétron incluaient 8 mg et 32 mg perfusés par voie intraveineuse en 15 minutes. À la dose la plus élevée testée de 32 mg, la différence maximale moyenne (IC supérieure à 90%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo après la correction de la ligne de base était de 19,6 (21,5) msec. À la plus faible dose testée de 8 mg, la différence maximale moyenne (IC supérieure à 90%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo après la correction de la ligne de base était de 5,8 (7,8) msec. Dans cette étude, il n’y avait pas de mesures QTcF supérieures à 480 msec et aucun allongement de QTcF n’était supérieur à 60 msec. Aucun changement significatif n’a été observé dans les intervalles PR ou QR électrocardiographiques mesurés.

Population pédiatrique

CINV

L’efficacité de l’ondansétron dans le contrôle des vomissements et des nausées induits par la chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans (S3AB3006). Les jours de la chimiothérapie, les patients ont reçu soit Ondansetron 5 mg / m2 par voie intraveineuse + ondansétron 4 mg par voie orale après 8-12 heures ou ondansétron 0,45 mg / kg par voie intraveineuse + placebo par voie orale après 8-12 heures. Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 3 jours. Le contrôle complet des vomissements au pire jour de la chimiothérapie était de 49% (5 mg / m2 par voie intraveineuse + ondansétron 4 mg par voie orale) et de 41% (0,45 mg / kg par voie intraveineuse + placebo par voie orale). Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 3 jours.

Un essai randomisé en double aveugle contre placebo (S3AB4003) chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des vomissements lors de la pire journée de chimiothérapie chez:

• 73% des patients recevant de l’ondansétron par voie intraveineuse à la dose de 5 mg / m 2 par voie intraveineuse avec 2-4 mg de dexaméthasone par voie orale

• 71% des patients sous ondansétron administré sous forme de sirop à la dose de 8 mg + 2-4 mg de dexaméthasone par voie orale les jours de chimiothérapie.

Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 2 jours.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans une étude ouverte, non comparative, à un bras (S3A40320). Tous les enfants ont reçu trois doses de 0,15 mg / kg d’ondansétron par voie intraveineuse, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, puis quatre et huit heures après la première dose. Un contrôle complet des vomissements a été réalisé chez 56% des patients.

Une autre étude ouverte, non comparative, à un seul bras (S3A239) a évalué l’efficacité d’une dose intraveineuse de 0,15 mg / kg d’ondansétron suivie de deux doses orales d’ondansétron de 4 mg chez des enfants de moins de 12 ans et 8 mg ≥ 12 ans (nombre total d’enfants n = 28). Un contrôle complet des vomissements a été réalisé chez 42% des patients.

PONV

L’efficacité d’une dose unique d’ondansétron dans la prévention des nausées et des vomissements postopératoires a été étudiée dans une étude randomisée, en double aveugle contre placebo portant sur 670 enfants âgés de 1 à 24 mois (âge post-conceptuel ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujets inclus devaient subir une chirurgie élective sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose unique d’ondansétron 0,1 mg / kg a été administrée dans les cinq minutes suivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujets ayant présenté au moins un épisode émétique au cours de la période d’évaluation de 24 heures était plus élevée chez les patients du groupe placebo que chez ceux recevant l’ondansétron (28% vs 11%, p <0,0001).

Quatre études à double insu et contrôlées par placebo ont été réalisées chez 1 469 patients de sexe masculin et féminin (de 2 à 12 ans) sous anesthésie générale. Les patients ont été randomisés soit en doses uniques intraveineuses d’ondansétron (0,1 mg / kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg, nombre de patients = 735) ou placebo (nombre de patients = 734 ). Le médicament étudié a été administré pendant au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction de l’anesthésie. L’ondansétron était significativement plus efficace que le placebo pour prévenir les nausées et les vomissements. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 Prévention et traitement des NVPO chez les patients pédiatriques – Réponse au traitement

Étude

Endpoint

Ondansétron%

Placebo%

valeur p

S3A380

CR

68

39

≤ 0,001

S3GT09

CR

61

35

≤ 0,001

S3A381

CR

53

17

≤ 0,001

S3GT11

pas de nausée

64

51

0,004

S3GT11

pas d’émèse

60

47

0,004

CR = pas d’épisodes émétiques, de sauvetage ou de retrait

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de l’ondansétron demeurent inchangées lors de l’administration répétée.

Une corrélation directe entre la concentration plasmatique et l’effet antiémétique n’a pas été établie.

Absorption

Après administration orale, l’ondansétron est absorbé passivement et complètement à partir du tractus gastro-intestinal et subit un métabolisme de premier passage (la biodisponibilité est d’environ 60%). Des concentrations plasmatiques maximales d’environ 30 ng / ml sont atteintes environ 1,5 heure après une dose de 8 mg. Pour les doses supérieures à 8 mg, l’augmentation de l’exposition systémique à l’ondansétron avec une dose est plus grande que proportionnelle; cela peut refléter une certaine réduction du métabolisme de premier passage à des doses orales plus élevées. La biodisponibilité, après administration orale, est légèrement augmentée par la présence de nourriture mais non affectée par les antiacides.

Une perfusion intraveineuse de 4 mg d’ondansétron administrée en 5 minutes entraîne des concentrations plasmatiques maximales d’environ 65 ng / ml. Après l’administration intramusculaire d’ondansétron, des concentrations plasmatiques maximales d’environ 25 ng / ml sont atteintes dans les 10 minutes suivant l’injection.

Distribution

La posologie de l’ondansétron après administration par voie orale, intramusculaire (IM) et intraveineuse (IV) est similaire avec un volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 140 L. Une exposition systémique équivalente est obtenue après administration IM et IV d’ondansétron.

L’ondansétron n’est pas fortement lié aux protéines (70-76%).

Métabolisme

L’ondansétron est éliminé de la circulation systémique principalement par le métabolisme hépatique à travers de multiples voies enzymatiques. L’absence de l’enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de l’ondansétron.

Excrétion

Moins de 5% de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. La demi-vie terminale est d’environ 3 heures.

Populations particulières

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) subissant une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était environ 30% plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) mais comparable aux patients âgés de 3 à 12 ans. La demi-vie de la population de patients âgés de 1 à 4 mois était de 6,7 heures en moyenne, contre 2,9 heures pour les patients de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences dans les paramètres pharmacocinétiques dans la population de 1 à 4 mois peuvent s’expliquer en partie par le pourcentage plus élevé d’eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et un plus grand volume de distribution pour les médicaments hydrosolubles comme l’ondansétron.

Dans une étude portant sur 21 patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans et subissant une chirurgie élective sous anesthésie générale, les valeurs absolues de clairance et de volume de distribution de l’ondansétron après une seule dose intraveineuse de 2 mg (3-7 ans) ou 4 mg (8-12 ans) ont été réduits. L’ampleur du changement était liée à l’âge, avec une clairance passant d’environ 300 ml / min à l’âge de 12 ans à 100 ml / min à 3 ans. Le volume de distribution est passé d’environ 75 L à 12 ans à 17 L à 3 ans. L’utilisation d’un dosage basé sur le poids (0,1 mg / kg jusqu’à 4 mg maximum) compense ces changements et est efficace pour normaliser l’exposition systémique chez les patients pédiatriques.

Sur la base des paramètres pharmacocinétiques de population pour les sujets âgés de 1 mois à 48 mois, l’administration d’une dose iv de 0,15 mg / kg d’ondansétron toutes les 4 heures pour 3 doses entraînerait une exposition systématique (AUC) comparable à celle observée chez les sujets de chirurgie pédiatrique âgés 5 à 24 mois et des études pédiatriques antérieures chez des sujets cancéreux (âgés de 4 à 18 ans) et chirurgicaux (âgés de 3 à 12 ans), à des doses similaires.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée sur 428 sujets (patients cancéreux, patients opérés et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après l’administration intraveineuse d’ondansétron. Sur la base de cette analyse, l’exposition systémique (ASC) de l’ondansétron après administration orale ou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume était lié à l’âge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids, mais pas à l’âge, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure s’il y a eu une réduction supplémentaire de la clairance liée à l’âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou simplement une variabilité inhérente due au faible nombre de sujets étudiés dans ce groupe d’âge. Étant donné que les patients de moins de 6 mois ne recevront qu’une seule dose de NVPO, une clairance réduite ne sera probablement pas cliniquement pertinente.

Personnes âgées

Des études chez des volontaires âgés en bonne santé ont montré de légères augmentations de la biodisponibilité orale (65%) et de la demi-vie (5 heures) liées à l’âge.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine 15-60 ml / min), la clairance systémique et le volume de distribution sont réduits après l’administration intraveineuse d’ondansétron, entraînant une légère augmentation, mais cliniquement non significative, de la demi-vie d’élimination (5,4 h) . Une étude chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse régulière (étudiée entre les dialyses) a montré que la pharmacocinétique de l’ondansétron était essentiellement inchangée après l’administration intraveineuse.

Insuffisance hépatique

Après administration orale, intraveineuse ou intramusculaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance systémique de l’ondansétron est nettement réduite avec des demi-vies d’élimination prolongées (15-32 h) et une biodisponibilité orale proche de 100% en raison du métabolisme pré-systémique réduit.

Différences entre les sexes

Des différences entre les sexes ont été observées dans la disposition de l’ondansétron, les femelles ayant un taux et un degré d’absorption plus élevés après une dose orale et une clairance systémique réduite et un volume de distribution (ajusté en fonction du poids).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles d’innocuité, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité pour la reproduction.

L’ondansétron et ses métabolites s’accumulent dans le lait des rats, le rapport lait / plasma était de 5,2: 1.

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que l’ondansétron pouvait affecter la repolarisation cardiaque par le blocage des canaux potassiques HERG. La pertinence clinique de cette découverte est incertaine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Citrate de sodium dihydraté

Acide citrique monohydraté

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Non ouvert:

3 années

Injection:

Après la première ouverture, le médicament doit être utilisé immédiatement.

Infusion:

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25 ° C avec les solutions données dans la section 6.6.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Les solutions diluées doivent être stockées à l’abri de la lumière.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Ampoules en verre transparent type I

2 ml:

Conditionnements: Carton contenant 5 ou 10 ampoules.

4 ml:

Conditionnements: Carton contenant 5 ou 10 ampoules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation (également après dilution). Seules des solutions claires pratiquement exemptes de particules doivent être utilisées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Ondansétron 2 mg / ml peut être dilué avec les solutions suivantes pour perfusion aux concentrations d’ondansétron comme indiqué dans la section 4.2:

Solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9% p / v)

Glucose 50 mg / ml (5% p / v) solution

Mannitol 100 mg / ml (10% p / v) solution

Solution de lactate de Ringer

Les solutions diluées doivent être stockées à l’abri de la lumière.

Remarque:

La solution injectable ne doit pas être stérilisée dans un autoclave!

7. Titulaire de l’autorisation

hameln pharma plus gmbh

Langes Feld 13

31789 Hameln

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 25215/0016

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

07/06/2012

10. Date de révision du texte

29/01/2016