Odefsey 200 mg / 25 mg / 25 mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Odefsey 200 mg / 25 mg / 25 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine et du fumarate de ténofovir alafénamide équivalent à 25 mg de ténofovir alafénamide.

Excipients à effet connu

Chaque comprimé contient 189,8 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés, gris, en forme de capsule, de dimensions 15 mm x 7 mm, gravés «GSI» d’un côté de la tablette et «255» de l’autre côté de la tablette.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Odefsey est indiqué pour le traitement des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg) infectés par le virus de l’immunodéficience humaine 1 (VIH-1) sans mutations connues associées à la résistance à l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI), le ténofovir ou l’emtricitabine et avec une charge virale ≤ 100 000 copies d’ARN du VIH-1 / mL (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg

Un comprimé à prendre une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).

Si le patient manque une dose d’Odefsey dans les 12 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre Odefsey avec de la nourriture dès que possible et reprendre le schéma posologique normal. Si un patient manque une dose d’Odefsey de plus de 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.

Si le patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d’Odefsey, un autre comprimé doit être pris avec de la nourriture. Si un patient vomit plus de 4 heures après avoir pris Odefsey, il n’est pas nécessaire de prendre une autre dose d’Odefsey avant la prochaine dose prévue.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique d’Odefsey n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d’Odefsey n’est requis chez l’adulte ou l’adolescent (âgé d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) avec une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥ 30 mL / min.

Odefsey ne doit pas être instauré chez les patients dont le taux de CrCl est <30 mL / min, car il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation d’Odefsey dans cette population (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Odefsey doit être arrêté chez les patients dont la clairance de la créatinine est estimée à moins de 30 ml / min pendant le traitement (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique d’Odefsey n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh Classe A) ou modérée (Child Pugh Classe B). Odefsey doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Odefsey n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh Classe C); par conséquent, Odefsey n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Odefsey chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Grossesse

Des expositions plus faibles à la rilpivirine (un des composants d’Odefsey) ont été observées pendant la grossesse; par conséquent, la charge virale doit être surveillée de près. Alternativement, le passage à un autre traitement antirétroviral pourrait être envisagé (voir rubriques 4.4, 4.6, 5.1 et 5.2).

Méthode d’administration

Odefsey doit être pris par voie orale, une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé pelliculé ne doit pas être mâché, écrasé ou fendu.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Odefsey ne doit pas être co-administré avec des médicaments pouvant entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induite par l’enzyme cytochrome P450 [CYP] 3A ou augmentation du pH gastrique), pouvant entraîner une perte d’effet thérapeutique d’Odefsey (voir rubrique 4.5), y compris:

Carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne

Rifabutine, rifampicine, rifapentine

Oméprazole, ésoméprazole, dexlansoprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole

Dexaméthasone (doses orales et parentérales), sauf en traitement à dose unique

Millepertuis ( Hypericum perforatum ).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

L’échec virologique et le développement de la résistance

Il y a des données insuffisantes pour justifier l’utilisation chez les patients ayant un échec antérieur de NNRTI. Les tests de résistance et / ou les données historiques de résistance doivent guider l’utilisation d’Odefsey (voir rubrique 5.1).

Dans l’analyse d’efficacité regroupée des deux études cliniques de phase 3 chez l’adulte (C209 [ECHO] et C215 [THRIVE]) pendant 96 semaines, patients traités par emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine avec une charge virale initiale> 100 000 ARN VIH-1 copies / mL présentaient un risque d’échec virologique plus élevé (17,6% avec la rilpivirine contre 7,6% avec l’éfavirenz) que les patients avec une charge virale de référence ≤ 100 000 copies d’ARN du VIH / 1 (5,9% avec la rilpivirine contre 2,4% avec l’éfavirenz). Le taux d’échec virologique chez les patients traités par emtricitabine / ténofovir disoproxil fumarate + rilpivirine à la semaine 48 et à la semaine 96 était respectivement de 9,5% et 11,5% et de 4,2 et 5,1% dans le groupe emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz. La différence dans le taux de nouveaux échecs virologiques de l’analyse de la semaine 48 à la semaine 96 entre les groupes traités par la rilpivirine et l’éfavirenz n’était pas statistiquement significative. Les patients dont la charge virale initiale était> 100 000 copies d’ARN du VIH-1 / mL et qui avaient présenté un échec virologique présentaient un taux plus élevé de résistance émergente à la classe des INNTI. Plus de patients ayant échoué virologiquement à la rilpivirine que ceux ayant échoué viralement sous éfavirenz ont développé une résistance associée à la lamivudine / emtricitabine (voir rubrique 5.1).

Les résultats chez les adolescents (de 12 à moins de 18 ans) dans l’étude C213 étaient généralement conformes à ces données (pour plus de détails, voir la section 5.1).

Seuls les adolescents jugés susceptibles d’avoir une bonne observance du traitement antirétroviral doivent être traités par la rilpivirine, car une observance sous-optimale peut entraîner le développement d’une résistance et la perte des options thérapeutiques futures.

Cardiovasculaire

À des doses suprathérapeutiques (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à une prolongation de l’intervalle QTc de l’électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5 et 4.9). La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. Odefsey doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est co-administré avec des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique traités par antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.

L’innocuité et l’efficacité d’Odefsey chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l’hépatite C (VHC) n’ont pas été établies.

Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l’hépatite B (VHB). L’arrêt du traitement par Odefsey chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui cessent d’utiliser Odefsey doivent faire l’objet d’un suivi clinique et d’un suivi de laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l’arrêt du traitement.

Maladie du foie

L’innocuité et l’efficacité d’Odefsey chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs n’ont pas été établies.

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero

Les analogues de nucleos (t) ide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques à apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues de nucléos (t), qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents comprennent la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Infections opportunistes

Les patients recevant Odefsey peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH, et doivent donc rester sous étroite surveillance clinique par des médecins expérimentés dans le traitement des patients atteints de maladies associées au VIH.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés notamment chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au CART. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Néphrotoxicité

Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant d’une exposition chronique à de faibles concentrations de ténofovir due à l’administration de ténofovir alafénamide ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées lorsque la rilpivirine à 25 mg une fois par jour a été prise pendant la grossesse. Dans les études de phase 3 (C209 et C215), une exposition plus faible à la rilpivirine, similaire à celle observée pendant la grossesse, a été associée à un risque accru d’échec virologique, la charge virale doit donc être étroitement surveillée (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.2). Alternativement, le passage à un autre régime antirétroviral pourrait être envisagé.

Co-administration d’autres médicaments

Certains médicaments ne doivent pas être co-administrés avec Odefsey (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Odefsey ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Odefsey ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir alafénamide, de la lamivudine, du ténofovir disoproxil ou de l’adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.5).

Excipients

Odefsey contient du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Odefsey est indiqué comme schéma thérapeutique complet pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments antirétroviraux. Par conséquent, les informations concernant les interactions médicamenteuses avec d’autres médicaments antirétroviraux ne sont pas fournies. Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Emtricitabine

Des études d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques in vitro et cliniques ont montré que le potentiel d’interactions médiées par le CYP impliquant l’emtricitabine avec d’autres médicaments est faible. La co-administration d’emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d’emtricitabine et / ou du médicament co-administré. Les médicaments qui diminuent la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations d’emtricitabine.

Rilpivirine

La rilpivirine est principalement métabolisée par le CYP3A. Les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent donc affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2). La rilpivirine inhibe la P-glycoprotéine (P-gp) in vitro (la concentration inhibitrice à 50% [IC 50 ] est de 9,2 μM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n’a pas affecté de manière significative la pharmacocinétique de la digoxine. De plus, dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse avec le ténofovir alafénamide, plus sensible à l’inhibition intestinale de la P-gp, la rilpivirine n’a pas modifié l’exposition au ténofovir alafénamide administrée simultanément, indiquant que la rilpivirine n’est pas un inhibiteur de la P-gp in vivo .

La rilpivirine est un inhibiteur in vitro du transporteur MATE-2K avec une CI 50 <2,7 nM. Les implications cliniques de cette découverte sont actuellement inconnues.

Ténofovir alafénamide

Le ténofovir alafénamide est transporté par la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Les médicaments qui affectent l’activité de la P-gp et de la BCRP peuvent entraîner des modifications de l’absorption du ténofovir alafénamide (voir le tableau 1). On s’attend à ce que les médicaments inducteurs de la P-gp (p. Ex. Rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital) réduisent l’absorption du ténofovir alafénamide, entraînant une diminution de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide, ce qui pourrait entraîner une perte d’effet thérapeutique d’Odefsey et son développement. de résistance. L’administration concomitante d’Odefsey avec d’autres médicaments inhibant l’activité de la P-gp et de la BCRP (p. Ex. Kétoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, ciclosporine) devrait augmenter l’absorption et la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide. Selon les données d’une étude in vitro , l’administration concomitante de ténofovir alafénamide et d’inhibiteurs de la xanthine oxydase (p. Ex. Le fébuxostat) ne devrait pas augmenter l’exposition systémique au ténofovir in vivo .

Le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP2D6 in vitro . Le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A in vivo . Le ténofovir alafénamide est un substrat du polypeptide transportant les anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3 in vitro . La distribution du ténofovir alafénamide dans l’organisme peut être affectée par l’activité de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3.

Utilisation concomitante contre-indiquée

L’administration concomitante d’Odefsey et de médicaments inducteurs du CYP3A diminue les concentrations plasmatiques de la rilpivirine, ce qui pourrait entraîner une perte de réponse virologique à Odefsey (voir rubrique 4.3) et une résistance possible à la rilpivirine et à la classe NNRTI.

La co-administration d’Odefsey avec des inhibiteurs de la pompe à protons diminue les concentrations plasmatiques de rilpivirine (en raison d’une augmentation du pH gastrique), ce qui pourrait entraîner une perte de réponse virale à Odefsey (voir rubrique 4.3) et une résistance possible à la rilpivirine. à la classe NNRTI.

Utilisation concomitante lorsque la prudence est recommandée

Inhibiteurs de l’enzyme CYP

La co-administration d’Odefsey avec des médicaments qui inhibent l’activité de l’enzyme CYP3A a été observée pour augmenter les concentrations plasmatiques de la rilpivirine.

QT prolongeant les médicaments

Odefsey doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co-administré avec un médicament présentant un risque connu de torsade de pointes (voir rubrique 4.4).

Autres interactions

Le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase humaine (UGT) 1A1 in vitro . On ne sait pas si l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide sont des inhibiteurs d’autres enzymes UGT. L’emtricitabine n’a pas inhibé la réaction de glucuronidation d’un substrat UGT non spécifique in vitro .

Les interactions entre Odefsey ou ses composants individuels et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (augmentation indiquée par “↑”, diminution par “↓” et pas de changement par “↔”).

Tableau 1: Interactions entre Odefsey ou ses composants individuels et d’autres médicaments

Médicament par zones thérapeutiques

Effets sur les niveaux de médicaments

Pourcentage moyen de changement en AUC, C max , C min

Recommandation concernant la co-administration avec Odefsey

ANTI-INFECTIEUX

Antifongiques

Kétoconazole (400 mg une fois par jour) / Rilpivirine 1

Kétoconazole:

AUC: ↓ 24%

C min : ↓ 66%

C max : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↑ 49%

C min : ↑ 76%

C max : ↑ 30%

Inhibition du CYP3A

Attendu:

Ténofovir Alafénamide:

AUC: ↑

C max : ↑

Inhibition de P-gp

Interaction non étudiée avec le ténofovir alafénamide. L’administration concomitante de kétoconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide (inhibition de la P-gp).

La co-administration n’est pas recommandée.

Fluconazole

Itraconazole

Posaconazole

Voriconazole

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey. La co-administration de ces agents antifongiques devrait augmenter les concentrations plasmatiques de la rilpivirine (inhibition du CYP3A) et du ténofovir alafénamide (inhibition de la P-gp).

La co-administration n’est pas recommandée.

Antimycobactériens

Rifampicine / Rilpivirine

Rifampicine:

AUC: ↔

C min : N / A

C max : ↔

25-désacétyl-rifampicine:

AUC: ↓ 9%

C min : N / A

C max : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↓ 80%

C min : ↓ 89%

C max : ↓ 69%

Induction du CYP3A

Attendu:

Ténofovir Alafénamide:

AUC: ↓

C max : ↓

Induction de P-gp

Interaction non étudiée avec le ténofovir alafénamide. L’administration concomitante est susceptible de provoquer une diminution significative des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide (induction de la P-gp).

La co-administration est contre-indiquée.

Rifapentine

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey. L’administration concomitante est susceptible de provoquer des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de la rilpivirine (induction du CYP3A) et du ténofovir alafénamide (induction de la P-gp).

La co-administration est contre-indiquée.

Rifabutine (300 mg une fois par jour) / Rilpivirine 1

Rifabutine (300 mg une fois par jour) / Rilpivirine

Rifabutine:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

25-O-désacétyl-rifabutine:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↓ 42%

C min : ↓ 48%

C max : ↓ 31%

Induction du CYP3A

Attendu:

Ténofovir Alafénamide:

AUC: ↓

C max : ↓

Induction de P-gp

Interaction non étudiée avec le ténofovir alafénamide. L’administration concomitante est susceptible de provoquer une diminution significative des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide (induction de la P-gp).

La co-administration est contre-indiquée.

Antibiotiques macrolides

Clarithromycine

Erythromycine

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey. La combinaison d’Odefsey avec ces antibiotiques macrolides peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine (inhibition du CYP3A) et du ténofovir alafénamide (inhibition de la P-gp).

La co-administration n’est pas recommandée.

Agents antiviraux

Bocéprévir

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey.

La co-administration n’est pas recommandée.

Le bocéprévir a le potentiel de nuire à l’activation intracellulaire et à l’efficacité antivirale clinique du ténofovir alafénamide d’après des données in vitro .

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg une fois par jour) / Rilpivirine

Ledipasvir:

AUC: ↑ 2%

C min : ↑ 2%

C max : ↑ 1%

Sofosbuvir:

AUC: ↑ 5%

C max : ↓ 4%

Métabolite du sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↑ 8%

C min : ↑ 10%

C max : ↑ 8%

Rilpivirine:

AUC: ↓ 5%

C min : ↓ 7%

C max : ↓ 3%

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg une fois par jour) / Ténofovir alafénamide

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↑ 32%

C max : ↑ 3%

Sofosbuvir / Velpatasvir (400 mg / 100 mg une fois par jour) / Rilpivirine 2

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

Métabolite du sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg + 100 mg une fois par jour) 3 / Emtricitabine / Rilpivirine / Tenofovir alafénamide (200 mg / 25 mg / 25 mg une fois par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C min : N / A

C max : ↔

Métabolite du sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↔

C min : N / A

C max : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↑ 52%

C min : N / A

C max : ↑ 32%

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Sofosbuvir (400 mg une fois par jour) / Rilpivirine (25 mg une fois par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↑ 21%

Métabolite du sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↔

C max : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Siméprévir (150 mg une fois par jour) / Rilpivirine

Simeprevir:

AUC: ↑ 6%

C min : ↓ 4%

C max : ↑ 10%

Rilpivirine:

AUC: ↑ 12%

C min : ↑ 25%

C max : ↑ 4%

Aucun ajustement de dose n’est requis.

ANTICONVULSANTS

Carbamazépine

Oxcarbazépine

Phénobarbital

Phénytoïne

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey. L’administration concomitante peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine (induction du CYP3A) et du ténofovir alafénamide (induction de la P-gp).

La co-administration est contre-indiquée.

GLUCOCORTICOIDES

Dexaméthasone (systémique, sauf pour une dose unique)

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey. Des diminutions dose-dépendantes significatives des concentrations plasmatiques de rilpivirine sont attendues (induction du CYP3A).

La co-administration est contre-indiquée.

LES INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole (20 mg une fois par jour) / Rilpivirine 1

Omeprazole:

AUC: ↓ 14%

C min : N / A

C max : ↓ 14%

Rilpivirine:

AUC: ↓ 40%

C min : ↓ 33%

C max : ↓ 40%

Absorption réduite, augmentation du pH gastrique

La co-administration est contre-indiquée.

Lansoprazole

Rabéprazole

Pantoprazole

Esoméprazole

Dexlansoprazole

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey. Des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de rilpivirine sont attendues (absorption réduite, augmentation du pH gastrique).

La co-administration est contre-indiquée.

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis ( Hypericum perforatum )

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey. L’administration concomitante peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine (induction du CYP3A) et du ténofovir alafénamide (induction de la P-gp).

La co-administration est contre-indiquée.

H 2 – ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR

Famotidine (dose unique de 40 mg prise 12 heures avant la rilpivirine) / Rilpivirine 1

 

 

Famotidine (dose unique de 40 mg prise 2 heures avant la rilpivirine) / Rilpivirine 1

Famotidine (dose unique de 40 mg prise 4 heures après la rilpivirine) / Rilpivirine 1

Rilpivirine:

AUC: ↓ 9%

C min : N / A

C max : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↓ 76%

C min : N / A

C max : ↓ 85%

Absorption réduite, augmentation du pH gastrique

Rilpivirine:

AUC: ↑ 13%

C min : N / A

C max : ↑ 21%

Seuls les antagonistes des récepteurs H 2 qui peuvent être administrés une fois par jour doivent être utilisés. Une posologie stricte avec prise des antagonistes des récepteurs H 2 au moins 12 heures avant ou au moins 4 heures après Odefsey doit être utilisée.

Cimetidine

Nizatidine

Ranitidine

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey. La co-administration peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (absorption réduite, augmentation du pH gastrique).

ANTACIDES

Antiacides (p. Ex. Hydroxyde d’aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium)

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey. La co-administration peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (absorption réduite, augmentation du pH gastrique).

Les antiacides doivent être administrés au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après Odefsey.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Ethinylestradiol (0,035 mg une fois par jour) / Rilpivirine

Norethindrone (1 mg une fois par jour) / Rilpivirine

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↑ 17%

Norethindrone:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔ *

C min : ↔ *

C max : ↔ *

* basé sur des contrôles historiques

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Norgestimate (0.180 / 0.215 / 0.250 mg une fois par jour) / Ethinylestradiol (0.025 mg une fois par jour) / Emtricitabine / Tenofovir alafénamide (200/25 mg une fois par jour)

Norelgestromin:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Norgestrel:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Aucun ajustement de dose n’est requis.

ANALGESIQUES NARCOTIQUES

Méthadone (60-100 mg une fois par jour, dose individualisée) / Rilpivirine

R (-) méthadone:

AUC: ↓ 16%

C min : ↓ 22%

C max : ↓ 14%

S (+) méthadone:

AUC: ↓ 16%

C min : ↓ 21%

C max : ↓ 13%

Rilpivirine:

AUC: ↔ *

C min : ↔ *

C max : ↔ *

* basé sur des contrôles historiques

Aucun ajustement de dose n’est requis.

La surveillance clinique est recommandée car le traitement d’entretien à la méthadone peut nécessiter un ajustement chez certains patients.

ANALGESICS

Paracétamol (dose unique de 500 mg) / Rilpivirine 1

Paracétamol:

AUC: ↔

C min : N / A

C max : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C min : ↑ 26%

C max : ↔

Aucun ajustement de dose n’est requis.

ANTIARRHYTHMIQUE

Digoxine / Rilpivirine

Digoxine:

AUC: ↔

C min : N / A

C max : ↔

Aucun ajustement de dose n’est requis.

ANTICOAGULANTS

Dabigatran etexilate

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey.

Un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran ne peut être exclu (inhibition de la P-gp intestinale).

La co-administration doit être utilisée avec prudence.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey. L’administration concomitante de ciclosporine devrait augmenter les concentrations plasmatiques de la rilpivirine (inhibition du CYP3A) et du ténofovir alafénamide (inhibition de la P-gp).

La co-administration n’est pas recommandée.

ANTIDIABÉTIQUE

Metformine (dose unique de 850 mg) / Rilpivirine

Metformine:

AUC: ↔

C min : N / A

C max : ↔

Aucun ajustement de dose n’est requis.

INHIBITEURS DE HMG CO-A REDUCTASE

Atorvastatine (40 mg une fois par jour) / Rilpivirine 1

Atorvastatine:

AUC: ↔

C min : ↓ 15%

C max : ↑ 35%

Rilpivirine:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↓ 9%

Aucun ajustement de dose n’est requis.

INHIBITEURS DE PHOSPHODIESTERASE DE TYPE 5 (PDE-5)

Sildénafil (dose unique de 50 mg) / Rilpivirine 1

Sildénafil:

AUC: ↔

C min : N / A

C max : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Vardénafil

Tadalafil

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’Odefsey. Ce sont des médicaments au sein de la classe où des interactions similaires pourraient être prédites.

Aucun ajustement de dose n’est requis.

HYPNOTICS / SEDATIVES

Midazolam (2,5 mg, voie orale, dose unique) / Tenofovir alafénamide

Midazolam (1 mg, par voie intraveineuse, dose unique) / Tenofovir alafénamide

Midazolam:

AUC: ↑ 12%

C min : N / A

C max : ↑ 2%

Midazolam:

AUC: ↑ 8%

C min : N / A

C max : ↓ 1%

Aucun ajustement de dose n’est requis.

N / A = non applicable

1 Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose supérieure à la dose recommandée pour le chlorhydrate de rilpivirine évaluant l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose recommandée de rilpivirine de 25 mg une fois par jour.

2 Étude réalisée avec l’association emtricitabine / rilpivirine / fumarate de ténofovir disoproxil à dose fixe.

3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprevir supplémentaires pour obtenir l’exposition au voxilaprevir attendue chez les patients infectés par le VHC.

Des études menées avec d’autres médicaments

Sur la base d’études d’interactions médicamenteuses réalisées avec les composants d’Odefsey, aucune interaction cliniquement significative n’est attendue lorsque Odefsey est associé aux médicaments suivants: buprénorphine, naloxone, norbuprénorphine et norgestimate / éthinylestradiol.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

L’utilisation d’Odefsey doit être accompagnée d’une contraception efficace (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées sur Odefsey ou ses composants chez les femmes enceintes.

Il y a une quantité limitée de données (moins de 300 issues de grossesse) provenant de l’utilisation de la rilpivirine et du ténofovir alafénamide chez la femme enceinte (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées pendant la grossesse; par conséquent, la charge virale doit être surveillée de près. Une grande quantité de données sur les femmes enceintes (plus de 1000 issues exposées) n’indique aucune toxicité malformative ni fœtale / néonatale associée à l’emtricitabine.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3) avec les composants d’Odefsey.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Odefsey pendant la grossesse.

Allaitement maternel

L’emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. On ignore si la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. Des études chez l’animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.

Les informations sur les effets de tous les composants d’Odefsey sur les nouveau-nés / nourrissons étant insuffisantes, Odefsey ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet d’Odefsey sur la fertilité n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs de l’emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine ou du ténofovir alafénamide sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés que la fatigue, les étourdissements et la somnolence ont été rapportés pendant le traitement avec les composants d’Odefsey (voir rubrique 4.8). Cela devrait être pris en compte lors de l’évaluation de la capacité d’un patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques de patients traités par emtricitabine + ténofovir alafénamide en association à l’elvitégravir + cobicistat ont été: nausées (11%), diarrhées (7%) et céphalées (6%). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques chez des patients n’ayant jamais été traités par chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil ont été: nausées (9%), vertiges (8%), rêves anormaux (8%), céphalées (6%) , diarrhée (5%) et insomnie (5%).

Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié jusqu’à la semaine 96 dans 2 études cliniques de patients virologiquement réopérés qui sont passés de l’emtricitabine / rilpivirine / fumarate de ténofovir disoproxil (FTC / RPV / TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1216) ou à l’éfavirenz / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (EFV / FTC / TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1160).

Résumé tabulé des effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables est basée sur les données de sécurité de toutes les études de phase 2 et 3 dans lesquelles 2 396 patients ont reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide avec elvitégravir + cobicistat sous forme de comprimé à association fixe, les données regroupées de 686 patients ayant reçu 25 mg de rilpivirine tous les jours en association avec d’autres médicaments antirétroviraux dans les études contrôlées TMC278-C209 et TMC278-C215, 754 patients ayant reçu Odefsey dans les études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160, et après leur commercialisation avec FTC / RPV / TDF.

Les effets indésirables du tableau 2 sont listés par classe de systèmes d’organes et la fréquence la plus élevée est observée. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100) ou rare (≥ 1/10 000 à <1) / 1,000).

Tableau 2: Liste tabulée des effets indésirables

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

diminution du nombre de globules blancs 1 , diminution de l’hémoglobine 1 , diminution du nombre de plaquettes 1

Rare:

anémie 2

Troubles du système immunitaire

Rare:

syndrome de réactivation immunitaire 1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

augmentation du cholestérol total (à jeun) 1 , augmentation du taux de cholestérol LDL (à jeun) 1

Commun:

diminution de l’appétit 1 , augmentation des triglycérides (à jeun) 1

Troubles psychiatriques

Très commun:

insomnie 1

Commun:

dépression 1 , rêves anormaux 1, 3 , troubles du sommeil 1 , humeur dépressive 1

Troubles du système nerveux

Très commun:

maux de tête 1, 3 , étourdissements 1, 3

Commun:

somnolence 1

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

nausées 1, 3 , augmentation de l’amylase pancréatique 1

Commun:

douleur abdominale 1, 3 , vomissements 1, 3 , augmentation de la lipase 1 , gêne abdominale 1 , bouche sèche 1 , flatulence 3 , diarrhée 3

Rare:

dyspepsie 3

Troubles hépatobiliaires

Très commun:

augmentation des transaminases (AST et / ou ALT) 1

Commun:

augmentation de la bilirubine 1

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

éruption cutanée 1, 3

Rare:

réactions cutanées sévères avec symptômes systémiques 4, 5 , angioedème 2, 6 , prurit 3

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare:

arthralgie 3

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

fatigue 1, 3

1 Effets indésirables identifiés lors d’études cliniques sur la rilpivirine.

Cet effet indésirable n’a pas été observé dans les études de phase 3 emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat ou dans les études de phase 3 avec Odefsey, mais identifiées à partir d’études cliniques ou d’expérience post-commercialisation d’emtricitabine en association avec d’autres antirétroviraux.

3 Effets indésirables identifiés à partir des études cliniques emtricitabine + ténofovir alafénamide.

4 Effet indésirable identifié lors de la surveillance après commercialisation de l’emtricitabine / rilpivirine / fumarate de ténofovir disoproxil

5 Cette réaction indésirable n’a pas été observée dans les études cliniques contrôlées randomisées pour emtricitabine / rilpivirine / fumarate de ténofovir disoproxil, donc la fréquence a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine / rilpivirine / fumarate de ténofovir disoproxil. ses composants dans des études cliniques contrôlées randomisées (n = 1261). Voir la description des effets indésirables sélectionnés.

6 Cette réaction indésirable a été détectée lors de la surveillance post-commercialisation de l’emtricitabine, mais n’a pas été observée dans les études cliniques contrôlées randomisées chez les adultes ou dans les études cliniques pédiatriques sur le VIH portant sur l’emtricitabine. La fréquence des cas rares a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine dans ces études cliniques (n = 1 563).

Anomalies de laboratoire

Modifications de la créatinine sérique pour les régimes contenant de la rilpivirine

Les données regroupées des études TMC278-C209 et TMC278-C215 de phase 3 chez des patients naïfs de traitement démontrent également que la créatinine sérique a augmenté et que le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) a diminué pendant 96 semaines de traitement par la rilpivirine. La plus grande partie de cette augmentation de la créatinine et la diminution du DFGe sont survenues au cours des quatre premières semaines de traitement. Plus de 96 semaines de traitement par la rilpivirine ont entraîné des changements de 0,1 mg / dL (de -0,3 mg / dL à 0,6 mg / dL) pour la créatinine et de -13,3 mL / min / 1,73 m 2 (-63,7 mL / min / 1,73) m 2 à 40,1 mL / min / 1,73 m 2 ) pour le DFGe ont été observés. Chez les patients ayant débuté les études avec une insuffisance rénale légère ou modérée, l’augmentation de la créatininémie observée était similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Ces augmentations ne reflètent pas un changement du taux de filtration glomérulaire réel (DFG).

Changements dans les tests de laboratoire lipidiques

Dans les études chez les patients naïfs de traitement recevant emtricitabine + ténofovir alafénamide (FTC + TAF) ou emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil (FTC + TDF), tous deux traités avec l’elvitégravir + cobicistat en comprimé à dose fixe, des augmentations par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans les deux groupes. groupes de traitement pour les paramètres lipidiques à jeun cholestérol total, lipoprotéine de basse densité directe (LDL) – et lipoprotéines de haute densité (HDL) – cholestérol et triglycérides à la semaine 144. L’augmentation médiane de ces paramètres par rapport aux valeurs initiales était plus élevée chez les patients recevant FTC + TAF par rapport aux patients recevant FTC + TDF (p <0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour le cholestérol total à jeun, le cholestérol LDL et HDL direct et les triglycérides). Le changement médian (Q1, Q3) par rapport à la semaine 144 du rapport cholestérol total / HDL-cholestérol était de 0,2 (-0,3, 0,7) chez les patients recevant FTC + TAF et de 0,1 (-0,4, 0,6) chez les patients recevant FTC + TDF (p = 0,006 pour la différence entre les groupes de traitement).

Le passage d’un régime à base de TDF à Odefsey peut entraîner une légère augmentation des paramètres lipidiques. Dans une étude sur des patients virologiquement réversibles passant de FTC / RPV / TDF à Odefsey (étude GS-US-366-1216), des augmentations par rapport au départ ont été observées dans les valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol LDL direct, du cholestérol HDL et des triglycérides. Odefsey bras; et aucun changement cliniquement significatif du taux de cholestérol total par rapport au HDL n’a été observé dans les deux groupes de traitement à la semaine 96. Dans une étude de patients virologiquement supprimés passant de EFV / FTC / TDF à Odefsey (Étude GS-US-366 -1160), des diminutions par rapport au départ ont été observées dans les valeurs à jeun du cholestérol total et du cholestérol HDL dans le bras Odefsey; aucun changement cliniquement pertinent par rapport aux valeurs initiales du jeûne médian pour le rapport cholestérol total / HDL, cholestérol LDL direct ou triglycérides n’a été observé dans l’un ou l’autre groupe de traitement à la semaine 96.

Cortisol

Dans les études groupées de phase 3 TMC278-C209 et TMC278-C215 de patients naïfs de traitement, à la semaine 96, il y avait une variation moyenne globale du cortisol basal par rapport au départ de -19,1 (-30,85; -7,37) nmol / L dans la rilpivirine bras et de -0,6 (-13,29; 12,17) nmol / L dans le bras éfavirenz. À la semaine 96, la variation moyenne du taux de cortisol stimulé par l’ACTH par rapport aux valeurs initiales était plus faible dans le groupe rilpivirine (+18,4 ± 8,36 nmol / L) que dans le groupe éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol / L). Les valeurs moyennes du bras rilpivirine pour le cortisol basal et le cortisol stimulé par l’ACTH à la semaine 96 se situaient dans la plage normale. Ces changements dans les paramètres de sécurité surrénale n’étaient pas cliniquement pertinents. Il n’y avait aucun signe ou symptôme clinique suggérant un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez les adultes.

Description des effets indésirables sélectionnés

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères avec des symptômes systémiques ont été rapportées après la commercialisation d’emtricitabine / rilpivirine / fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des éruptions accompagnées de fièvre, de cloques, de conjonctivite, d’œdème de Quincke, de tests hépatiques élevés et / ou d’éosinophilie.

Population pédiatrique

L’innocuité de l’emtricitabine + ténofovir alafénamide a été évaluée pendant 48 semaines dans le cadre d’une étude clinique ouverte (GS-US-292-0106) dans laquelle 50 enfants pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à <18 ans ont reçu l’emtricitabine +. ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir + cobicistat en comprimé à dose fixe. Dans cette étude, le profil de tolérance chez les patients adolescents était similaire à celui des adultes (voir rubrique 5.1).

L’évaluation de l’innocuité de la rilpivirine repose sur les données de la semaine 48 provenant d’une étude ouverte sur un seul bras (TMC278-C213) chez 36 enfants âgés de 12 à <18 ans et pesant au moins 32 kg. Aucun patient n’a arrêté la rilpivirine en raison d’effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié par rapport à ceux observés chez l’adulte. La plupart des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2. Les effets indésirables (tous grades confondus) de fréquence très fréquente étaient les suivants: céphalées, dépression, somnolence et nausées. Aucune anomalie de laboratoire de grade 3-4 pour les réactions indésirables à l’AST / ALT ou au grade 3-4 de transaminase n’a été rapportée (voir rubrique 5.1).

D’autres populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’innocuité de l’emtricitabine + ténofovir alafénamide a été évaluée pendant 144 semaines dans une étude clinique ouverte (GS-US-292-0112), dans laquelle 248 patients infectés par le VIH-1 qui étaient naïfs de traitement (n = 6) ou virologiquement supprimée (n = 242) avec insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire estimé par la méthode de Cockcroft-Gault [eGFR CG ]: 30-69 mL / min), emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat en dose fixe. tablette combinée. Le profil de tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celui observé chez les patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.1).

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

L’innocuité de l’emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe (elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide [E / C / F / TAF]) a été évaluée chez 72 patients co-infectés par le VIH / VHB recevant un traitement contre le VIH dans le cadre d’une étude clinique ouverte (GS-US-292-1249) jusqu’à la semaine 48, où les patients passaient d’un autre traitement antirétroviral (qui incluait le TDF chez 69 des 72 patients) à E / C / F / TAF. Sur la base de ces données limitées, le profil de tolérance de l’emtricitabine + ténofovir alafénamide associé à l’elvitégravir et au cobicistat en comprimé à dose fixe chez les patients co-infectés par le VIH / VHB était similaire à celui observé chez les patients infectés par le VIH-1.

Chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C recevant la rilpivirine, l’incidence de l’élévation des enzymes hépatiques était plus élevée que chez les patients recevant la rilpivirine qui n’étaient pas co-infectés. L’exposition pharmacocinétique de la rilpivirine chez les patients co-infectés était comparable à celle observée chez les patients sans co-infection.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement symptomatique standard doit être appliqué, y compris l’observation de l’état clinique du patient et la surveillance des signes vitaux et de l’ECG (intervalle QT).

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour un surdosage avec Odefsey. Jusqu’à 30% de la dose d’emtricitabine peuvent être éliminés par hémodialyse. Le ténofovir est éliminé efficacement par hémodialyse avec un coefficient d’extraction d’environ 54%. On ne sait pas si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale. Étant donné que la rilpivirine est fortement liée aux protéines, il est peu probable que la dialyse entraîne une élimination significative de la substance active.

L’administration de charbon activé peut également être utilisée pour faciliter l’élimination du chlorhydrate de rilpivirine non absorbé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviral à usage systémique; antiviraux pour le traitement des infections à VIH, combinaisons, code ATC: J05AR19

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue de la 2′-désoxycytidine. L’emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine triphosphate. L’emtricitabine triphosphate inhibe de manière compétitive la transcriptase inverse (RT) du VIH-1, ce qui entraîne la fin de la chaîne d’acide désoxyribonucléique (ADN). L’emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

La rilpivirine est un NNRTI diarylpyrimidine du VIH-1. L’activité de la rilpivirine est médiée par l’inhibition non compétitive de la TI du VIH-1. La rilpivirine n’inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, β et l’ADN polymérase mitochondriale γ.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (NtRTI) et un promédicament du ténofovir (analogue de la 2′-désoxyadénosine monophosphate). En raison de l’augmentation de la stabilité plasmatique et de l’activation intracellulaire par hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alfénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour charger le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé en son métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Le diphosphate de ténofovir inhibe la TI du VIH, entraînant la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

Activité antivirale in vitro

Les associations d’emtricitabine, de rilpivirine et de ténofovir alafénamide n’étaient pas antagonistes et ont montré des effets synergiques les uns avec les autres dans les tests d’activité antivirale de la combinaison de cultures cellulaires.

L’activité antivirale de l’emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les PBMC. Les valeurs de 50% de la concentration efficace (EC 50 ) pour l’emtricitabine se situaient entre 0,0013 et 0,64 μM. L’emtricitabine présentait une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de la CE 50 variaient de 0,007 à 0,075 μM) et montrait une activité contre le VIH-2. 0,007 à 1,5 μM).

La rilpivirine a montré une activité contre des souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans une lignée de cellules T infectées de façon aiguë avec une valeur EC50 médiane pour le VIH-1 / IIIB de 0,73 nM (0,27 ng / mL). La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un large panel d’isolats primaires du groupe M du VIH-1 (sous-type A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs EC 50 allant de 0,07 à 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng / mL ), des isolats primaires du groupe O avec des valeurs EC 50 allant de 2,88 à 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng / mL), et une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs EC 50 allant de 2 510 à 10 830 nM / ml).

L’activité antivirale du ténofovir alafénamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des PBMC, des cellules monocytes / macrophages primaires et des lymphocytes T CD4 +. Les valeurs de CE 50 pour le ténofovir alafénamide se situaient entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide présentait une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes VIH-1 (M, N, O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE 50 allant de 0,10 à 12,0 nM). ont montré une activité contre le VIH-2 (les valeurs de CE 50 variaient de 0,91 à 2,63 nM).

La résistance

Considérant toutes les données in vitro disponibles et les données générées chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement, les mutations suivantes associées à la résistance au VIH-1 RT, lorsqu’elles sont présentes au départ, peuvent affecter l’activité d’Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A , E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et la combinaison de L100I et K103N.

Un impact négatif par des mutations NNRTI autres que celles listées ci-dessus (par exemple mutations K103N ou L100I en tant que mutations uniques) ne peut être exclu, car cela n’a pas été étudié in vivo chez un nombre suffisant de patients.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance et / ou les données historiques de résistance doivent guider l’utilisation d’Odefsey (voir rubrique 4.4).

In vitro

La sensibilité réduite à l’emtricitabine est associée à des mutations M184V / I dans la TI du VIH-1.

Les souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir du VIH-1 de type sauvage d’origines et sous-types différents ainsi que du VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d’acides aminés les plus couramment observées qui ont émergé comprenaient: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

Des isolats de VIH-1 présentant une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide ont exprimé une mutation K65R dans la TI du VIH-1; en outre, une mutation K70E dans la TI du VIH-1 a été observée transitoirement.

Chez les patients adultes naïfs de traitement

Au cours de la semaine 144, analyse groupée de patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux recevant elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide (E / C / F / TAF) dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, le développement d’une ou de plusieurs mutations primaires associées à la résistance a été observé chez des isolats de VIH-1 provenant de 12 patients sur 866 (1,4%) traités par E / C / F / TAF. Parmi ces 12 isolats de VIH-1, les mutations qui ont émergé étaient M184V / I (n = 11) et K65R / N (n = 2) dans RT et T66T / A / I / V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q / R (n = 1) et N155H (n = 2) dans l’intégrase.

Dans l’analyse groupée de la semaine 96 chez les patients recevant l’emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (FTC / TDF) + chlorhydrate de rilpivirine dans les études cliniques de phase 3 TMC278-C209 et TMC278-C215, des isolats de VIH-1 de 43 patients présentaient une substitution d’acide aminé. Résistance NNRTI (n = 39) ou NRTI (n = 41). Les mutations associées à la résistance aux INNTI qui se sont le plus souvent développées étaient: V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. La présence de V90I et V189I au départ n’a pas affecté la réponse. Cinquante-deux pour cent des isolats de VIH-1 présentant une résistance émergente dans le groupe rilpivirine ont développé des mutations concomitantes de NNRTI et de NRTI, le plus souvent E138K et M184V. Les mutations associées à la résistance NRTI qui se sont développées dans 3 isolats de patients ou plus étaient: K65R, K70E, M184V / I et K219E.

Au cours de la semaine 96, moins de patients du groupe rilpivirine avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies / mL présentaient des substitutions associées à la résistance et / ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que les patients dont la charge virale initiale était> 100 000 copies / mL / 262).

Chez les patients virologiquement réprimés

Un patient présentant une résistance émergente (M184M / I) a été identifié dans une étude clinique portant sur des patients virologiquement supprimés passant d’un régime contenant de l’emtricitabine + ténofovir disoproxil fumarate à E / C / F / TAF dans un comprimé à dose fixe (FDC) ( GS-US-292-0109, n = 959).

Au cours de la semaine 96, chez les patients qui sont passés à Odefsey par l’emtricitabine / rilpivirine / fumarate de ténofovir disoproxil (FTC / RPV / TDF) ou éfavirenz / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (EFV / FTC / TDF) (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160, n = 754), aucune mutation associée à la résistance liée au traitement n’a été détectée.

Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB

Dans une étude clinique sur des patients viraux inhibés viralement et co-infectés par l’hépatite B chronique, qui ont reçu E / C / F / TAF pendant 48 semaines (GS-US-292-1249, n = 72), 2 patients ont été qualifiés pour l’analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance à l’un des composants de E / C / F / TAF n’a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.

Résistance croisée

Les virus résistants à l’emtricitabine avec la substitution M184V / I présentaient une résistance croisée à la lamivudine, mais conservaient une sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Dans un panel de 67 souches de laboratoire recombinantes du VIH-1 présentant une mutation associée à la résistance aux positions RT associée à la résistance aux INNTI, les seules mutations associées à une résistance unique associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient K101P et Y181V / I. La substitution par le K103N seul n’a pas entraîné une réduction de la sensibilité à la rilpivirine, mais la combinaison de K103N et de L100I s’est traduite par une sensibilité réduite de 7 fois à la rilpivirine. Dans une autre étude, la substitution de Y188L a abouti à une sensibilité réduite à la rilpivirine de 9 fois pour les isolats cliniques et de 6 fois pour les mutants dirigés vers le site.

Chez les patients recevant le chlorhydrate de rilpivirine en association avec le FTC / TDF dans les études de phase 3 (TMC278-C209 et TMC278-C215), la plupart des isolats du VIH-1 présentant une résistance phénotypique émergente à la rilpivirine présentaient une résistance croisée à au moins un autre INNTI (28 / 31).

La substitution de K65R et K70E entraîne une sensibilité réduite à l’abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir, mais conserve une sensibilité à la zidovudine.

Donnée clinique

L’efficacité clinique d’Odefsey a été établie à partir d’études menées avec l’emtricitabine + ténofovir alafénamide administré avec l’elvitégravir + cobicistat en comprimé E / C / F / TAF FDC, d’études menées avec la rilpivirine en association avec FTC / TDF en tant que composants individuels ou en FTC. / RPV / TDF FDC comprimé, et des études menées avec Odefsey.

Emtricitabine + ténofovir contenant de l’alafénamide

Patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs et virologiquement réprimés

Dans l’étude GS-US-292-0104 et l’étude GS-US-292-0111, les patients ont reçu E / C / F / TAF (n = 866) ou elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (E / C / F / TDF) (n = 867) une fois par jour, les deux étant donnés sous forme de comprimés de FDC.

L’âge moyen était de 36 ans (18-76 ans), 85% d’hommes, 57% de Blancs, 25% de Noirs et 10% d’Asiatiques. L’ARN du VIH-1 plasmatique initial était de 4,5 log 10 copies / mL (plage de 1,3 à 7,0) et 23% des patients avaient des charges virales initiales> 100 000 copies / mL. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 427 cellules / mm 3 (plage 0-1.360) et 13% de cellules CD4 + <200 cellules / mm 3 .

Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, E / C / F / TAF a démontré une supériorité statistique dans la réalisation de l’ARN du VIH-1 <50 copies / mL par rapport à E / C / F / TDF à Semaine 144. La différence en pourcentage était de 4,2% (IC 95%: 0,6% à 7,8%). Les résultats du traitement groupé à 48 et 144 semaines sont présentés dans le tableau 3.

Dans l’étude GS-US-292-0109, l’efficacité et l’innocuité de la substitution par EFV / FTC / TDF, FTC / TDF plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir), ou E / C / F / TDF par E / C / F / TAF FDC comprimé ont été évaluées dans une étude randomisée, en ouvert, sur des adultes infectés par le VIH-1 (ARN du VIH-1 <50 copies / mL) virologiquement réprimés (n = 959 passant à E / C / F / TAF, n = 477 Resté sur le schéma de base [SBR]). Les patients avaient un âge moyen de 41 ans (21-77 ans), 89% étaient des hommes, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 697 cellules / mm 3 (79-1 951).

Dans l’étude GS-US-292-0109, le passage d’un régime à base de fumarate de ténofovir disoproxil à E / C / F / TAF était supérieur au maintien de l’ARN du VIH-1 <50 copies / mL par rapport au traitement de base. Les résultats du traitement groupé à 48 semaines sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Résultats virologiques des études GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 à la semaine 48 et à la semaine 144 a , et GS-US-292-0109 à la semaine 48 a

Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 b

Adultes virologiquement supprimés dans l’étude GS-US-292-0109

Semaine 48

Semaine 144

Semaine 48

E / C / F / TAF

(n = 866)

E / C / F / TDF

(n = 867)

E / C / F / TAF

(n = 866)

E / C / F / TDF

(n = 867)

E / C / F / TAF

(n = 959)

Régime de base

(n = 477)

ARN du VIH-1 <50 copies / ml

92%

90%

84%

80%

97%

93%

Différence de traitement

2,0% (IC à 95%: -0,7% à 4,7%)

4,2% (IC à 95%: 0,6% à 7,8%)

4,1% (IC 95%: 1,6% à 6,7%, p <0,001 c )

ARN du VIH-1 ≥ 50 copies / mL d

4%

4%

5%

4%

1%

1%

Aucune donnée virologique dans la fenêtre Semaine 48 ou 144

4%

6%

11%

16%

2%

6%

Médicament de l’étude abandonnée en raison de AE ou e

1%

2%

1%

3%

1%

1%

Médicament à l’étude abandonné pour d’autres raisons et le dernier ARN VIH-1 disponible <50 copies / mL f

2%

4%

9%

11%

1%

4%

Données manquantes pendant la fenêtre mais sur le médicament à l’étude

1%

<1%

1%

1%

0%

<1%

ARN du VIH-1 <20 copies / ml

84%

84%

81%

76%

Différence de traitement

0,4% (IC à 95%: -3,0% à 3,8%)

5,4% (IC 95%: 1,5% à 9,2%)

Proportion (%) de patients ayant un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / mL par traitement antérieur d

EFV / FTC / TDF

96%

90%

FTC / TDF plus stimulé atazanavir

97%

92%

E / C / F / TDF

98%

97%

une fenêtre de la semaine 48 se situait entre les jours 294 et 377 (inclusivement); La fenêtre de la semaine 144 se situait entre les jours 966 et 1049 (inclusivement).

b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés par ARN du VIH-1 (≤ 100 000 copies / mL,> 100 000 copies / mL à ≤ 400 000 copies / mL ou> 400 000 copies / mL), par le nombre de cellules CD4 + (<50 cellules / μL, 50-199 cellules / μL, ou ≥ 200 cellules / μL), et par région (US ou ex US).

c La valeur p du test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique était issue du test CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) stratifié par le régime de traitement antérieur (EFV / FTC / TDF, FTC / TDF plus boosté atazanavir, ou E / C / F / TDF).

d Les patients inclus qui avaient ≥ 50 copies / ml dans la fenêtre Semaine 48 ou 144; les patients qui ont arrêté prématurément à cause d’un manque ou d’une perte d’efficacité; les patients qui ont arrêté pour des raisons autres qu’un événement indésirable (AE), le décès ou l’absence ou la perte d’efficacité et au moment de l’arrêt avaient une valeur virale de ≥ 50 copies / mL.

e Les patients inclus qui ont interrompu leur traitement en raison d’un EI ou d’un décès à un moment quelconque du premier jour à la fenêtre de temps si cela n’a pas entraîné de données virologiques sur le traitement pendant la fenêtre spécifiée.

f Les patients inclus qui ont arrêté pour des raisons autres qu’un EI, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité; par exemple, retrait du consentement, perte de suivi, etc.

Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, le taux de succès virologique était similaire dans tous les sous-groupes de patients (âge, sexe, race, ARN du VIH-1 au départ ou nombre de cellules CD4 + initial).

L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales était de 230 cellules / mm 3 chez les patients traités par E / C / F / TAF et 211 cellules / mm 3 chez les patients traités par E / C / F / TDF (p = 0,024) 48 et 326 cellules / mm 3 chez les patients traités par E / C / F / TAF et 305 cellules / mm 3 chez les patients traités par E / C / F / TDF (p = 0,06) à la semaine 144.

Régimes contenant de la rilpivirine

Patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement

L’efficacité de la rilpivirine est basée sur l’analyse des données de 96 semaines issues de deux études randomisées, à double insu et contrôlées chez des patients n’ayant jamais été traités (TMC278-C209 et emtricitabine + ténofovir disoproxil fumarate TMC278-C215).

Dans l’analyse groupée pour le TMC278-C209 et le TMC278-C215 de 1096 patients ayant reçu un schéma de fond de FTC / TDF, les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les groupes rilpivirine et efavirenz (EFV). L’âge médian était de 36 ans, 78% d’hommes et 62% de Blancs et 24% de Noirs / Afro-Américains. L’ARN du VIH-1 plasmatique médian était de 5,0 log 10 copies / ml et le nombre médian de cellules CD4 + était de 255 cellules / mm3.

Réponse globale et analyse en sous-groupe de la réponse virologique (<50 copies d’ARN du VIH-1 / mL) à 48 semaines et à 96 semaines, et échec virologique par charge virale initiale (données regroupées des deux études cliniques de phase 3, TMC278-C209 et TMC278-C215, pour les patients recevant le BR FTC / TDF) est présenté dans le Tableau 4.

Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé des études TMC278-C209 et TMC278-C215 (données regroupées pour les patients recevant le chlorhydrate de rilpivirine ou l’éfavirenz en association avec le FTC / TDF) à la semaine 48 (primaire) et à la semaine 96

RPV + FTC / TDF

(n = 550)

EFV + FTC / TDF

(n = 546)

RPV + FTC / TDF

(n = 550)

EFV + FTC / TDF

(n = 546)

Semaine 48

Semaine 96

Réponse globale (ARN du VIH-1 <50 copies / mL (TLOVR a )) b

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

Par la charge virale de base (copies / mL)

≤ 100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

> 100 000

76,7% (201/262)

80,3% (233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

Non-réponse

Échec Virologique (tous les patients)

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

11,5% (63/550) c

5,1% (28/546) d

Par la charge virale de base (copies / mL)

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Décès

0

0,2% (1/546)

0

0,7% (4/546)

Discontinué en raison d’un événement indésirable (AE)

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

Arrêté pour raison non AE

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

EFV = éfavirenz; RPV = rilpivirine

a ITT TLOVR = Intention de traiter le temps avant la perte de la réponse virologique.

b La différence de taux de réponse à la semaine 48 est de 1% (intervalle de confiance de 95% -3% à 6%) en utilisant une approximation normale.

c Il y a eu 17 nouveaux échecs virologiques entre l’analyse primaire de la semaine 48 et la semaine 96 (6 patients avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies / mL et 11 patients avec une charge virale initiale> 100 000 copies / mL). Il y a eu également des reclassifications dans l’analyse primaire de la semaine 48, la plus fréquente étant le reclassement de l’échec virologique à l’abandon pour des raisons non liées à l’EI.

d Il y a eu 10 nouveaux échecs virologiques entre l’analyse primaire de la semaine 48 et la semaine 96 (3 patients avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies / mL et 7 patients avec une charge virale initiale> 100 000 copies / mL). Il y a eu également des reclassifications dans l’analyse primaire de la semaine 48, la plus fréquente étant le reclassement de l’échec virologique à l’abandon pour des raisons non liées à l’EI.

Par exemple, perdu de vue, non-conformité, retiré son consentement.

Le chlorhydrate de rilpivirine FTC / TDF + était non inférieur dans l’obtention de l’ARN du VIH-1 <50 copies / ml comparé à l’éfavirenz FTC / TDF +.

Régime Odefsey

Patients adultes infectés par le VIH-1 virologiquement réprimés

Dans l’étude GS-US-366-1216, l’efficacité et la tolérance du passage de FTC / RPV / TDF à Odefsey ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle d’adultes infectés par le VIH-1 virologiquement réprimés. Les patients avaient un âge moyen de 45 ans (23-72 ans), 90% étaient des hommes, 75% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 709 cellules / mm 3 (extrêmes: 104-2 527).

Dans l’étude GS-US-366-1160, l’efficacité et l’innocuité du passage d’EFV / FTC / TDF à Odefsey ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle d’adultes infectés par le VIH-1 virologiquement réprimés. Les patients avaient un âge moyen de 48 ans (19-76 ans), 87% d’hommes, 67% de Blancs et 27% de Noirs. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 700 cellules / mm3 (fourchette 140-1,862).

Les résultats du traitement des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 sont présentés au tableau 5.

Tableau 5: Résultats virologiques des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 aux semaines 48 a et 96 b

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

Semaine 48

Semaine 96

Semaine 48

Semaine 96

ODE

(n = 316)

FTC / RPV / TDF (n = 313) c

ODE (n = 316)

FTC / RPV / TDF (n = 313) c

ODE

(n = 438)

EFV / FTC

/ TDF

(n = 437)

ODE (n = 438)

EFV / FTC / TDF

(n = 437)

ARN du VIH-1 <50 copies / mL d

94%

94%

89%

88%

90%

92%

85%

85%

Différence de traitement

-0,3% (IC 95%:

-4,2% à 3,7%)

0,7% (IC à 95%:

-4,3% à 5,8%)

-2,0% (IC 95%:

-5,9% à 1,8%)

0% (IC à 95%:

-4,8% à 4,8%)

ARN du VIH-1 ≥ 50 copies / mL d

1%

0%

1%

1%

1%

1%

1%

1%

Aucune donnée virologique dans la fenêtre Semaine 48 ou 96

6%

6%

dix%

11%

9%

7%

14%

14%

Médicament à l’étude abandonné en raison de l’EI ou de la mort et du dernier ARN du VIH-1 disponible <50 copies / mL

2%

1%

2%

3%

3%

1%

4%

3%

Médicament arrêté de l’étude pour d’autres raisons et le dernier ARN VIH-1 disponible <50 copies / mL e

4%

4%

8%

8%

5%

5%

dix%

11%

Données manquantes pendant la fenêtre mais sur le médicament à l’étude

<1%

1%

1%

0

1%

1%

<1%

0

ODE = Odefsey

une fenêtre de la semaine 48 se situait entre le jour 295 et 378 (inclusivement).

b La fenêtre de la semaine 96 se situait entre les jours 631 et 714 (inclusivement).

c Un patient qui n’était pas sous FTC / RPV / TDF avant le dépistage a été exclu de l’analyse.

d Les patients inclus qui avaient ≥ 50 copies / mL dans la fenêtre Semaine 48 ou Semaine 96; les patients qui ont arrêté prématurément à cause d’un manque ou d’une perte d’efficacité; les patients qui ont arrêté pour des raisons autres que le manque ou la perte d’efficacité et au moment de l’arrêt avaient une valeur virale ≥ 50 copies / mL.

e Les patients inclus qui ont abandonné pour des raisons autres qu’un EI, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité; par exemple, retrait du consentement, perte de suivi, etc.

À la semaine 96, le passage à Odefsey n’était pas inférieur au maintien de l’ARN du VIH-1 <50 copies / mL par rapport aux patients restés sous FTC / RPV / TDF ou EFV / FTC / TDF dans les études respectives.

Dans l’étude GS-US-366-1216, la variation moyenne du nombre de cellules CD4 + à la semaine 96 par rapport aux valeurs initiales était de 12 cellules / mm 3 chez les patients ayant opté pour Odefsey et 16 cellules / mm 3 chez ceux restant en FTC / RPV / TDF . Dans l’étude GS-US-366-1160, la variation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport à la semaine 96 était de 12 cellules / mm 3 chez les patients ayant opté pour Odefsey et de 6 cellules / mm 3 chez ceux restant en EFV / FTC / TDF .

Patients adultes infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée

Dans l’étude GS-US-292-0112, l’efficacité et l’innocuité du comprimé E / C / F / TAF FDC ont été évaluées dans une étude clinique ouverte portant sur 242 patients viraux inhibés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée ( eGFR CG : 30-69 mL / min).

L’âge moyen était de 58 ans (24 à 82 ans), avec 63 patients (26%) âgés de ≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent étaient des hommes, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Trente-cinq pour cent des patients suivaient un traitement ne contenant pas de fumarate de ténofovir disoproxil. Au départ, la médiane eGFR CG était de 56 mL / min, et 33% des patients avaient un CG eGFR compris entre 30 et 49 mL / min. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 664 cellules / mm 3 (fourchette 126-1,813).

À la semaine 144, 83,1% (197/237 patients) ont maintenu l’ARN du VIH-1 <50 copies / mL après le passage au comprimé E / C / F / TAF FDC.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

Dans l’étude ouverte GS-US-292-1249, l’efficacité et l’innocuité de E / C / F / TAF ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l’hépatite B chronique. Soixante-neuf des 72 patients ont été sur une thérapie antirétrovirale contenant du TDF antérieure. Au début du traitement par E / C / F / TAF, les 72 patients avaient été inhibés par le VIH (ARN VIH-1 <50 copies / mL) pendant au moins 6 mois avec ou sans suppression de l’ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée . L’âge moyen était de 50 ans (28-67 ans), 92% des patients étaient de sexe masculin, 69% de Blancs, 18% de Noirs et 10% d’Asiatiques. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 636 cellules / mm 3 (extrêmes 263-1498). Quatre-vingt-six pour cent des patients (62/72) ont été supprimés du VHB (ADN du VHB <29 UI / ml) et 42% (30/72) étaient positifs pour l’AgHBe au départ.

Parmi les patients positifs à l’HBeAg au début de l’étude, 1/30 (3,3%) ont atteint la séroconversion en anti-HBe à la semaine 48. Parmi les patients HBsAg positifs au départ, 3/70 (4,3%) ont obtenu une séroconversion en anti-HBs à la semaine 48.

À la semaine 48, 92% des patients (66/72) ont maintenu un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / mL après le passage à l’E / C / F / TAF. La variation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales à la semaine 48 était de -2 cellules / mm 3 . Quatre-vingt-douze pour cent (66/72 patients) avaient l’ADN du VHB <29 UI / mL en utilisant l’analyse manquante = échec à la semaine 48. Sur les 62 patients qui étaient inhibés par le VHB au départ, 59 restaient supprimés et 3 avaient des données manquantes. Parmi les 10 patients qui n’étaient pas inhibés par le VHB au départ (ADN VHB ≥ 29 UI / ml), 7 ont été supprimés, 2 sont restés détectables et 1 avait des données manquantes. La normalisation de l’alanine aminotransférase (ALT) a été obtenue chez 40% (4/10) des sujets avec une ALT supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) au départ.

Il existe peu de données cliniques sur l’utilisation de l’E / C / F / TAF chez les patients co-infectés par le VIH / VHB qui n’ont jamais été traités.

Changements dans les mesures de la densité minérale osseuse

Dans des études chez des patients adultes naïfs de traitement, E / C / F / TAF a été associé à des réductions plus faibles de la densité minérale osseuse (BMD) par rapport à E / C / F / TDF pendant 144 semaines de traitement, mesurée par absorptiométrie (DXA) analyse de la hanche (variation moyenne: -0,8% vs -3,4%, p <0,001) et rachis lombaire (variation moyenne: -0,9% vs -3,0%, p <0,001).

De légères améliorations de la DMO ont été notées 48 semaines après le passage à l’E / C / F / TAF par rapport au maintien du régime contenant le fumarate de ténofovir disoproxil.

Dans les études Odefsey chez des patients adultes virologiquement réprimés, des augmentations de la DMO ont été observées 96 semaines après le passage à Odefsey par rapport à des changements minimes avec maintien FTC / RPV / TDF ou EFV / FTC / TDF à la hanche (variation moyenne de Odefsey vs 0,6% pour FTC / RPV / TDF, p <0,001, 1,8% pour Odefsey vs 0,6% pour EFV / FTC / TDF, p <0,001) et la colonne vertébrale (changement moyen 2,0% pour Odefsey vs -0,3% pour FTC / RPV / TDF, p <0,001, 1,7% pour Odefsey contre 0,1% pour EFV / FTC / TDF, p <0,001).

Changements dans les mesures de la fonction rénale

Dans les études menées chez des patients adultes naïfs de traitement, E / C / F / TAF a été associé à un impact moindre sur les paramètres de tolérance rénale (après 144 semaines de traitement par eGFR CG et rapport urines / créatinine [UPCR]) et après 96 semaines de traitement par rapport albumine urinaire / créatinine [UACR]) comparé à E / C / F / TDF. Au cours des 144 semaines de traitement, aucun sujet n’a abandonné l’E / C / F / TAF en raison d’un événement indésirable rénal émergeant du traitement, comparativement à 12 sujets qui ont abandonné l’E / C / F / TDF (p <0,001). Au cours des 96 semaines de traitement, des modifications ou des diminutions minimes de l’albuminurie (UACR) ont été observées chez les patients adultes sous Odefsey, par rapport aux valeurs initiales chez les patients restés sous FTC / RPV / TDF ou EFV / FTC / TDF. Voir aussi la section 4.4.

Population pédiatrique

Emtricitabine + régime de ténofovir alafénamide

Dans l’étude GS-US-292-0106, l’efficacité, l’innocuité et la pharmacocinétique du comprimé E / C / F / TAF FDC ont été évaluées dans le cadre d’une étude ouverte sur 50 adolescents infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement. Les patients avaient un âge moyen de 15 ans (12-17 ans), 56% de femmes, 12% d’Asiatiques et 88% de Noirs. Au départ, l’ARN du VIH-1 plasmatique médian était de 4,7 log 10 copies / mL, le nombre de cellules CD4 + médian était de 456 cellules / mm 3 (95 à 1 110) et le CD4 + médian de 23% (7-45). Dans l’ensemble, 22% avaient un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique initial> 100 000 copies / mL.

À 48 semaines, 92% (46/50) ont obtenu un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / mL, semblable au taux de réponse dans les études portant sur des adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement. Aucune résistance émergente à E / C / F / TAF n’a été détectée jusqu’à la semaine 48.

Régime contenant de la rilpivirine

La pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de la rilpivirine à 25 mg une fois par jour, en association avec un BR sélectionné par l’investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans l’étude TMC278-C213, une étude de phase 2 ouverte en un seul antirétroviral. patients naïfs infectés par le VIH-1 âgés de 12 à <18 ans et pesant au moins 32 kg. La durée médiane d’exposition pour les patients était de 63,5 semaines.

Trente-six patients avaient un âge médian de 14,5 ans et étaient 55,6% de femmes, 88,9% de Noirs et 11,1% d’Asiatiques. L’ARN du VIH-1 plasmatique de référence était de 4,8 log 10 copies / mL, et le nombre médian de CD4 + était de 414 cellules / mm 3 . La proportion de patients ayant un ARN du VIH-1 <50 copies / ml à la semaine 48 (TLOVR) était de 72,2% (26/36). La combinaison des INTI les plus fréquemment utilisés avec la rilpivirine était FTC / TDF (24 sujets [66,7%]).

La proportion de répondeurs était plus élevée chez les sujets dont la charge virale initiale était ≤ 100 000 copies / mL (78,6%, 22/28) que chez ceux dont la charge virale initiale était> 100 000 copies / mL (50,0%, 4/8). La proportion d’échecs virologiques était de 22,2% (8/36).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Odefsey dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection humaine par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Grossesse

La rilpivirine (l’un des composants d’Odefsey) en association avec un schéma de base a été évaluée dans l’étude TMC114HIV3015 chez 19 femmes enceintes au cours des 2 ème et 3 ème trimestres et après l’accouchement. Les données pharmacocinétiques démontrent que l’exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d’un traitement antirétroviral était d’environ 30% inférieure pendant la grossesse par rapport au post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique a été généralement préservée tout au long de l’étude: sur les 12 patients ayant terminé l’étude, 10 patients ont été supprimés à la fin de l’étude; chez les 2 autres patients, une augmentation de la charge virale a été observée seulement après l’accouchement, pour au moins 1 patient en raison d’une adhérence sous-optimale suspectée. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les 10 nourrissons nés des mères ayant achevé l’essai et pour lesquels le statut VIH était disponible. La rilpivirine était bien tolérée pendant la grossesse et après l’accouchement. Il n’y a pas eu de nouveaux résultats d’innocuité comparés au profil d’innocuité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Odefsey: L’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir alafénamide était bioéquivalente lorsque l’on comparait un comprimé pelliculé Odefsey 200/25/25 mg à un comprimé combiné elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide (150/150/200/10 mg) à dose fixe après une dose unique administration à des sujets sains (n = 82) dans des conditions d’alimentation. Les expositions à la rilpivirine étaient bioéquivalentes lorsque l’on comparait Odefsey 200/25/25 mg à un comprimé pelliculé de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) à 25 mg après l’administration d’une dose unique à des sujets sains (n = 95) dans des conditions d’alimentation.

L’emtricitabine est rapidement et largement absorbée après l’administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 1 à 2 heures après l’administration. Après l’administration orale d’une dose multiple d’emtricitabine à 20 sujets infectés par le VIH-1, la zone (moyenne ± ET) sous la courbe concentration plasmatique-temps sur un intervalle de 24 heures (ASC) était de 10,0 ± 3,1 h • μg / mL. La concentration minimale plasmatique à l’état d’équilibre à l’état d’équilibre à 24 heures après la dose était égale ou supérieure à la valeur moyenne de la CI 90in vitro pour l’activité anti-VIH-1. La biodisponibilité absolue de l’emtricitabine à partir de 200 mg de gélules était estimée à 93%. L’exposition systémique à l’emtricitabine n’a pas été affectée lorsque l’emtricitabine a été administrée avec de la nourriture.

Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte en 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue de la rilpivirine est inconnue. Relativement aux conditions à jeun, l’administration d’Odefsey à des sujets adultes en bonne santé avec de la nourriture a entraîné une augmentation de l’exposition à la rilpivirine (AUC) de 13 à 72%.

Le ténofovir alafénamide est rapidement absorbé après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 15 à 45 minutes après l’administration. Relativement aux conditions à jeun, l’administration d’Odefsey à des sujets adultes en bonne santé avec de la nourriture a entraîné une augmentation de l’exposition au ténofovir alafénamide (ASC) de 45 à 53%.

Il est recommandé de prendre Odefsey avec de la nourriture.

Distribution

La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était <4% et indépendante de la concentration dans l’intervalle de 0,02-200 μg / mL.

La liaison in vitro de la rilpivirine aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 99,7%, principalement à l’albumine.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est <0,7% et est indépendante de la concentration dans l’intervalle de 0,01 à 25 μg / mL. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons prélevés au cours d’études cliniques était d’environ 80%.

Biotransformation

La biotransformation de l’emtricitabine comprend l’oxydation du groupement thiol pour former les diastéréoisomères 3′-sulfoxyde (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2′-O-glucuronide (environ 4% de la dose). L’emtricitabine n’a pas inhibé le métabolisme des médicaments in vitro par l’intermédiaire des principales isoformes du CYP humaines impliquées dans la biotransformation des médicaments. De plus, l’emtricitabine n’inhibe pas l’uridine-5′-diphosphoglucuronyl transférase (UGT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.

Des expériences in vitro indiquent que le chlorhydrate de rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système CYP3A.

Le métabolisme est une voie d’élimination majeure du ténofovir alafénamide chez l’homme, représentant plus de 80% de la dose orale. Des études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite principal) par la cathepsine A dans les PBMC (y compris les lymphocytes et autres cellules cibles du VIH) et les macrophages; et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé dans les cellules pour former le ténofovir (métabolite principal), qui est phosphorylé en son métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Dans les études cliniques chez l’humain, une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide administrée avec l’emtricitabine, le cobicistat et l’elvitégravir a entraîné des concentrations de diphosphate de ténofovir> 4 fois plus élevées dans les PBMC et> 90% dans le plasma comparativement à 245 mg du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) administré avec l’emtricitabine, le cobicistat et l’elvitégravir.

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est peu métabolisé par le CYP3A4. Lors d’une co-administration avec l’éfavirenz, un inducteur du CYP3A inducteur modéré, l’exposition au ténofovir alafénamide n’a pas été significativement affectée. Après l’administration de ténofovir alafénamide, la radioactivité du [ 14 C] plasmatique a montré un profil dépendant du temps, le ténofovir alafénamide étant l’espèce la plus abondante dans les premières heures et l’acide urique dans la période restante.

Élimination

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins avec une récupération complète de la dose obtenue dans l’urine (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans l’urine sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine était en moyenne de 307 mL / min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.

La demi-vie d’élimination terminale de la rilpivirine est d’environ 45 heures. Après l’administration orale d’une dose unique de [ 14 C] -rilpivirine, 85% et 6,1% en moyenne de la radioactivité ont pu être récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement. Dans les fèces, la rilpivirine inchangée représentait en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine inchangée (<1% de la dose) ont été détectées dans l’urine.

L’excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est une voie mineure avec <1% de la dose éliminée dans l’urine. Le fumarate de ténofovir alafénamide est principalement éliminé après le métabolisme du ténofovir. Le ténofovir est éliminé par voie rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Âge, sexe et origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative liée à l’âge, au sexe ou à l’appartenance ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine, la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la rilpivirine chez les enfants de 12 à 18 ans infectés par le VIH-1 antirétroviraux et recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour était comparable à celle observée chez les adultes infectés par le VIH-1 recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour. Dans l’étude C213 (33 à 93 kg), aucun effet du poids corporel sur la pharmacocinétique de la rilpivirine n’a été observé chez les patients pédiatriques, ce qui est semblable à ce qui a été observé chez les adultes. La pharmacocinétique de la rilpivirine chez les patients de moins de 12 ans est à l’étude.

Les expositions à l’emtricitabine et au ténofovir alafénamide administrées avec l’elvitégravir + cobicistat chez 24 enfants âgés de 12 à <18 ans étaient similaires à celles observées chez les adultes naïfs de traitement (Tableau 6).

Tableau 6: Pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les adolescents et les adultes n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral

Adolescents

Adultes

Emtricitabine + ténofovir alafénamide

Emtricitabine + ténofovir alafénamide

FTC a

TAF b

TFV b

FTC a

TAF c

TFV c

AUC tau (ng • h / mL)

14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11,714.1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

C max (ng / ml)

2 265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2 056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

C tau (ng / ml)

102,4 (38,9) b

N / A

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

N / A

10,6 (28,5)

FTC = emtricitabine; TAF = ténofovir alafénamide; TFV = ténofovir, N / A = non applicable

Les données sont présentées en moyenne (% CV).

an = 24 adolescents (GS-US-292-0106); n = 19 adultes (GS-US-292-0102)

bn = 23 adolescents (GS-US-292-0106, analyse pharmacocinétique de population)

cn = 539 (TAF) ou 841 (TFV) adultes (GS-US-292-0111 et GS-US-292-0104, analyse pharmacocinétique de population)

Insuffisance rénale

L’emtricitabine est principalement éliminée par l’excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine augmente chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’exposition systémique moyenne à l’emtricitabine était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 mL / min) (33,7 μg h / mL) que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (11,8 μg h / mL).

La pharmacocinétique de la rilpivirine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale, les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en raison d’une altération de l’absorption, de la distribution et / ou du métabolisme du médicament secondaire à un dysfonctionnement rénal. Comme la rilpivirine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’elle soit significativement éliminée par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.9).

Aucune différence cliniquement significative dans le ténofovir alafénamide ou la pharmacocinétique du ténofovir n’a été observée entre les sujets sains et les insuffisants rénaux sévères (CrCl estimé de 15 à <30 mL / min) dans les études d’elvitégravir boosté par le cobicistat ou de ténofovir alafénamide, respectivement.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance hépatique; Cependant, l’emtricitabine n’est pas métabolisée de manière significative par les enzymes hépatiques, donc l’impact de l’insuffisance hépatique devrait être limité.

Le chlorhydrate de rilpivirine est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) à 8 témoins appariés et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) à 8 témoins appariés, l’exposition à plusieurs doses de rilpivirine était 47% plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et 5% plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Cependant, il ne peut être exclu que l’exposition pharmacologiquement active, non liée, à la rilpivirine soit significativement augmentée en cas d’insuffisance modérée. La rilpivirine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh Classe C) (voir rubrique 4.2).

Des modifications cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite ténofovir n’ont pas été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont inférieures à celles observées chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Une fois corrigées pour la liaison aux protéines, les concentrations plasmatiques non liées (libres) de ténofovir alafénamide dans l’insuffisance hépatique grave et la fonction hépatique normale sont similaires.

Co-infection par le virus de l’hépatite B et / ou de l’hépatite C

La pharmacocinétique de l’emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir alafénamide n’a pas été complètement évaluée chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou C.

Grossesse et post-partum

Après avoir pris 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, l’exposition totale à la rilpivirine était plus faible pendant la grossesse (similaire pour les 2 ème et 3 ème trimestres) par rapport au post-partum. La diminution de la fraction libre non liée de l’exposition à la rilpivirine (c.-à-d. Active) pendant la grossesse par rapport au post-partum était moins prononcée que pour l’exposition totale à la rilpivirine.

Chez les femmes recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs intra-individuelles moyennes pour les valeurs totales de rilpivirine C max , AUC 24h et C min étaient respectivement inférieures de 21%, 29% et 35% par rapport au post-partum ; Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs C max , AUC 24h et C min étaient respectivement inférieures de 20%, 31% et 42% à celles du post-partum.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques sur l’emtricitabine ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité pour la reproduction et le développement.

Les données non cliniques sur le chlorhydrate de rilpivirine ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études de pharmacologie de sécurité, d’élimination des médicaments, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité pour la reproduction et le développement. Une toxicité hépatique associée à une induction enzymatique hépatique a été observée chez les rongeurs. Chez les chiens, des effets de type cholestase ont été notés.

Des études de cancérogénicité avec la rilpivirine chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces, mais sont considérés comme sans importance pour l’humain.

Des études non cliniques sur le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée en tant que densité minérale osseuse réduite chez les rats et les chiens à des expositions au ténofovir au moins quatre fois plus élevées que celles attendues après l’administration d’Odefsey. Une infiltration minime d’histiocytes était présente dans l’œil chez les chiens lors d’expositions au ténofovir alafénamide et au ténofovir respectivement environ 4 et 17 fois supérieures à celles attendues après l’administration d’Odefsey.

Le ténofovir alafénamide n’était pas mutagène ou clastogène dans les essais de génotoxicité classiques.

L’exposition au ténofovir étant plus faible chez le rat et la souris après l’administration de ténofovir alafénamide comparativement au fumarate de ténofovir disoproxil, des études de cancérogénicité et une étude péri-postnatale chez le rat ont été menées uniquement avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Aucun risque particulier pour l’homme n’a été révélé dans les études conventionnelles sur le potentiel carcinogène et la toxicité pour la reproduction et le développement. Les études de toxicité pour la reproduction chez les rats et les lapins n’ont montré aucun effet sur l’accouplement, la fertilité, la grossesse ou les paramètres fœtaux. Cependant, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des petits dans une étude de toxicité péri-natale à des doses toxiques pour la mère.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Croscarmellose sodique

Lactose (sous forme de monohydrate)

Stéarate de magnésium

La cellulose microcristalline

Polysorbate 20

Povidone

Film-revêtement

Macrogol

Alcool polyvinylique

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité. Gardez la bouteille bien fermée.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec un capuchon en polypropylène à filetage continu et à l’épreuve des enfants, doublée d’une pellicule en aluminium activé par induction contenant 30 comprimés pelliculés. Chaque bouteille contient un déshydratant de gel de silice et une bobine de polyester.

Les conditionnements suivants sont disponibles: cartons extérieurs contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et cartons externes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Irlande UC

Carrigtohill

Comté de Cork, T45 DP77

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/16/1112/001

EU / 1/16/1112/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 juin 2016

10. Date de révision du texte

05/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.