Nucala 100 mg poudre pour solution injectable


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Nucala ® 100 mg poudre pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 100 mg de mépolizumab. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 100 mg de mépolizumab.

Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit dans les cellules d’ovaire de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche lyophilisée.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Nucala est indiqué comme traitement complémentaire pour l’asthme éosinophile réfractaire sévère chez les patients adultes (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Nucala doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’asthme éosinophile réfractaire sévère.

Posologie

Adultes

La dose recommandée de mépolizumab est de 100 mg par voie sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines.

Nucala est destiné à un traitement à long terme. La nécessité d’un traitement continu devrait être envisagée au moins une fois par année, selon l’évaluation par le médecin de la gravité de la maladie du patient et du niveau de contrôle des exacerbations.

Populations spéciales

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Nucala chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Des données très limitées sont actuellement disponibles chez les enfants de 12 à 18 ans (voir les sections 4.8, 5.1 et 5.2), par conséquent aucune recommandation ne peut être faite.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 5.2).

Méthode d’administration

Nucala est destiné à l’injection sous-cutanée uniquement et doit être administré par un professionnel de la santé. Il peut être injecté dans le bras, la cuisse ou l’abdomen.

La poudre doit être reconstituée avant l’administration et la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Nucala ne doit pas être utilisé pour traiter les exacerbations aiguës de l’asthme.

Des événements indésirables ou des exacerbations liés à l’asthme peuvent survenir pendant le traitement. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin si leur asthme reste incontrôlé ou s’aggrave après le début du traitement.

L’arrêt brusque des corticostéroïdes après le début du traitement par Nucala n’est pas recommandé. La réduction des doses de corticostéroïdes, si nécessaire, doit être progressive et réalisée sous la supervision d’un médecin.

Hypersensibilité et réactions liées à l’administration

Des réactions systémiques aiguës et différées, y compris des réactions d’hypersensibilité (p. Ex. Anaphylaxie, urticaire, angio-œdème, éruption cutanée, bronchospasme, hypotension), sont survenues après l’administration de Nucala. Ces réactions surviennent généralement dans les heures qui suivent l’administration, mais dans certains cas, elles ont un retard (c’est-à-dire généralement dans les quelques jours). Ces réactions peuvent survenir pour la première fois après une longue période de traitement (voir rubrique 4.8).

Infections parasitaires

Les éosinophiles peuvent être impliqués dans la réponse immunologique à certaines infections d’helminthes. Les patients présentant des infections d’helminthes préexistantes devraient être traités avant de commencer le traitement. Si les patients sont infectés pendant le traitement par Nucala et ne répondent pas au traitement anti-helminthes, un arrêt temporaire du traitement doit être envisagé.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Les enzymes du cytochrome P450, les pompes d’efflux et les mécanismes de liaison aux protéines ne sont pas impliqués dans la clairance du mépolizumab. Il a été démontré que l’augmentation des taux de cytokines pro-inflammatoires (par ex. IL-6), via l’interaction avec leurs récepteurs apparentés sur les hépatocytes, supprime la formation des enzymes CYP450 et des transporteurs de médicaments, cependant, l’élévation des marqueurs pro-inflammatoires minime et il n’y a aucune preuve de l’expression du récepteur alpha de l’IL-5 sur les hépatocytes. Le potentiel d’interactions médicamenteuses avec le mépolizumab est donc considéré comme faible.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il y a une quantité limitée de données (moins de 300 issues de la grossesse) de l’utilisation du mépolizumab chez les femmes enceintes.

Le mépolizumab traverse la barrière placentaire chez les singes. Les études chez l’animal n’indiquent pas de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le potentiel d’effets nocifs sur un fœtus humain est inconnu.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Nucala pendant la grossesse. L’administration de Nucala aux femmes enceintes ne devrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur à tout risque possible pour le fœtus.

Allaitement maternel

Il n’y a pas de données concernant l’excrétion du mépolizumab dans le lait maternel. Cependant, le mépolizumab a été excrété dans le lait de singes cynomolgus à des concentrations inférieures à 0,5% de celles détectées dans le plasma.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement par Nucala en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur la fertilité chez les humains. Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet indésirable du traitement anti-IL5 sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Nucala n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques réalisées chez des sujets atteints d’asthme éosinophile réfractaire sévère, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées, des réactions au point d’injection et des douleurs dorsales.

Liste tabulée des effets indésirables

Au total, 915 sujets atteints d’asthme éosinophile réfractaire sévère ont reçu une dose sous-cutanée ou intraveineuse de mépolizumab au cours d’études cliniques d’une durée de 24 à 52 semaines. Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables des deux études contrôlées contre placebo chez des patients recevant 100 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée (n = 263).

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); et pas connu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

System Organ Class

Effets indésirables

La fréquence

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires inférieures

Infection urinaire

Pharyngite

Commun

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité (allergique systémique) *

Anaphylaxie **

Commun

Rare

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Très commun

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Congestion nasale

Commun

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale supérieure

Commun

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Eczéma

Commun

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal au dos

Commun

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions liées à l’administration (systémique non allergique) ***

Réactions locales au site d’injection

Pyrexie

Commun

* Des réactions systémiques incluant une hypersensibilité ont été rapportées à une incidence globale comparable à celle du placebo. Pour des exemples de manifestations associées signalées et une description du délai d’apparition, voir rubrique 4.4.

** Du rapport post-marketing spontané.

*** Les manifestations les plus fréquentes associées aux réactions systémiques non allergiques liées à l’administration ont été les éruptions cutanées, les bouffées vasomotrices et la myalgie; ces manifestations ont été rarement rapportées et chez <1% des sujets recevant 100 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée.

Description de l’effet indésirable sélectionné

Réactions locales au site d’injection

Dans 2 études contrôlées par placebo, l’incidence des réactions locales au site d’injection avec le mégolizumab à la dose de 100 mg par voie sous-cutanée et le placebo était de 8% et de 3%, respectivement. Ces événements étaient tous non sérieux, d’intensité légère à modérée et la majorité résolue en quelques jours. Les réactions locales au site d’injection sont survenues principalement au début du traitement et dans les 3 premières injections avec moins de rapports sur les injections ultérieures. Les manifestations les plus fréquentes signalées avec ces événements comprenaient la douleur, l’érythème, l’enflure, les démangeaisons et la sensation de brûlure.

Population pédiatrique

Les données d’essais cliniques actuellement disponibles chez les patients pédiatriques sont trop limitées pour caractériser le profil de tolérance du mépolizumab dans cette population (voir rubrique 5.1). Cependant, la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables dans la population pédiatrique devraient être similaires à ceux observés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé sur le programme de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’expérience clinique avec un surdosage de mépolizumab.

Des doses uniques allant jusqu’à 1500 mg ont été administrées par voie intraveineuse dans un essai clinique à des patients atteints de maladie éosinophile sans preuve de toxicité liée à la dose.

Il n’y a pas de traitement spécifique pour un surdosage avec le mépolizumab. Si un surdosage se produit, le patient doit être traité de manière symptomatique avec une surveillance appropriée si nécessaire.

La prise en charge ultérieure doit être telle que cliniquement indiquée ou recommandée par le centre antipoison national, le cas échéant.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments contre les maladies obstructives des voies respiratoires, autres médicaments systémiques contre les maladies obstructives des voies respiratoires, code ATC: R03DX09 .

Mécanisme d’action

Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa), qui cible l’interleukine-5 humaine (IL-5) avec une grande affinité et spécificité. L’IL-5 est la principale cytokine responsable de la croissance et de la différenciation, du recrutement, de l’activation et de la survie des éosinophiles. Le mépolizumab inhibe la bioactivité de l’IL-5 avec une puissance nanomolaire en bloquant la liaison de l’IL-5 à la chaîne alpha du complexe récepteur de l’IL-5 exprimée sur la surface des éosinophiles, inhibant ainsi la signalisation de l’IL-5 et réduisant la production et la survie. éosinophiles.

Effets pharmacodynamiques

Après une dose de 100 mg administrée par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant 32 semaines, les éosinophiles sanguins ont été réduits d’une moyenne géométrique initiale de 290 à 40 cellules / μL à la semaine 32 (N = 182), soit une réduction de 84% par rapport au placebo. . Cette ampleur de réduction a été observée dans les 4 semaines de traitement.

Immunogénicité

En accord avec les propriétés potentiellement immunogènes des protéines thérapeutiques et peptidiques, les patients peuvent développer des anticorps contre le mépolizumab après le traitement. Dans les essais contrôlés par placebo, 15/260 (6%) des sujets traités par une dose de 100 mg ont développé par voie sous-cutanée des anticorps anti-mépolizumab après avoir reçu au moins une dose de mépolizumab. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez un sujet. Les anticorps anti-mépolizumab n’ont pas eu d’effet discernable sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du mépolizumab chez la majorité des patients et il n’y avait aucune preuve d’une corrélation entre les titres d’anticorps et le changement du taux d’éosinophiles dans le sang.

Efficacité clinique

L’efficacité du mépolizumab dans le traitement d’un groupe cible de patients atteints d’asthme éosinophile réfractaire sévère a été évaluée dans 3 études cliniques randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles d’une durée de 24 à 52 semaines chez des patients âgés de 12 ans et plus. Ces patients sont soit restés incontrôlés (au moins deux exacerbations sévères au cours des 12 mois précédents) de leur traitement actuel, comprenant au moins des doses élevées de corticostéroïdes inhalés (CSI) plus un ou plusieurs traitements d’entretien, ou dépendant de corticostéroïdes systémiques. . Les traitements d’entretien supplémentaires comprenaient des agonistes bêta 2 -adrénergiques à action prolongée (BALA), des modificateurs de leucotriènes, des antagonistes muscariniques à action prolongée (AMLA), la théophylline et des corticostéroïdes oraux (SCO).

Les deux études d’exacerbations MEA112997 et MEA115588 ont inclus un total de 1192 patients, 60% de femmes, avec un âge moyen de 49 ans (extrêmes 12- 82). La proportion de patients sous OCS de maintenance était respectivement de 31% et 24%. Les patients devaient avoir des antécédents de deux exacerbations graves de l’asthme nécessitant un traitement oral ou systémique par corticostéroïde au cours des 12 derniers mois et une réduction de la fonction pulmonaire au départ (VEMS pré-bronchodilatateur <80% chez l’adulte et <90% chez l’adolescent). Le nombre moyen d’exacerbations au cours de l’année précédente était de 3,6 et le VEMS pré-bronchodilatateur moyen prédit était de 60%. Les patients ont continué à recevoir leur médicament contre l’asthme existant pendant les études .

Pour l’étude MEA115575 sur l’épargne corticostéroïde par voie orale, 135 patients ont été inclus (55% étaient des femmes, âge moyen 50 ans) traités quotidiennement par OCS (5-35 mg par jour) et ICS à forte dose plus un médicament d’entretien supplémentaire.

Étude de l’efficacité de la dose MEA112997 (DREAM)

Dans MEA112997, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles de 52 semaines chez 616 patients atteints d’asthme éosinophilique sévère réfractaire, le mépolizumab a significativement réduit les exacerbations d’asthme cliniquement significatives (définies comme une aggravation de l’asthme nécessitant une utilisation). de corticostéroïdes oraux / systémiques et / ou d’hospitalisation et / ou de visites à l’urgence) lorsqu’ils sont administrés à des doses de 75 mg, 250 mg ou 750 mg par voie intraveineuse comparativement au placebo (voir le tableau 1).

Tableau 1: Fréquence des exacerbations cliniquement significatives à la semaine 52 dans la population en intention de traiter

Mepolizumab intraveineux

Placebo

75 mg

n = 153

250 mg

n = 152

750 mg

n = 156

n = 155

Taux d’exacerbation / année

1,24

1,46

1,15

2,40

Pourcentage de réduction

48%

39%

52%

Taux de taux (IC de 95%)

0,52 (0,39, 0,69)

0,61 (0,46, 0,81)

0,48 (0,36, 0,64)

valeur p

<0,001

<0,001

<0,001

Réduction des exacerbations (MEA115588) Étude MENSA

MEA115588 était une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles qui évaluait l’efficacité et la tolérance du mépolizumab en traitement d’appoint chez 576 patients atteints d’asthme éosinophile réfractaire sévère défini comme étant des éosinophiles du sang périphérique supérieurs ou égaux. égal à 150 cellules / μL au début du traitement ou supérieur ou égal à 300 cellules / μL au cours des 12 derniers mois.

Les patients ont reçu 100 mg de mépolizumab par voie sous-cutanée, 75 mg de mépolizumab par voie intraveineuse ou un traitement placebo une fois toutes les 4 semaines pendant 32 semaines. Le critère d’évaluation principal était la fréquence des exacerbations cliniquement significatives de l’asthme et les réductions pour les deux bras de traitement du mépolizumab par rapport au placebo étaient statistiquement significatives (p <0,001). Le tableau 2 présente les résultats des paramètres primaires et secondaires des patients traités par mépolizumab sous-cutané ou par placebo.

Tableau 2: Résultats des critères primaires et secondaires à la semaine 32 dans la population en intention de traiter (MEA115588)

Mepolizumab 100 mg

(sous-cutanée)

N = 194

Placebo

N = 191

Critère principal

Fréquence des exacerbations cliniquement significatives

Taux d’exacerbation par année

0,83

1,74

Pourcentage de réduction

Taux de taux (IC de 95%)

53%

0,47 (0,35, 0,64)

valeur p

<0,001

Critères secondaires

Fréquence des exacerbations nécessitant des hospitalisations / visites aux urgences

Taux d’exacerbation par année

0,08

0,20

Pourcentage de réduction

Taux de taux (IC de 95%)

61%

0,39 (0,18, 0,83)

_

valeur p

0,015

Fréquence des exacerbations nécessitant une hospitalisation

Taux d’exacerbations par année

0,03

0,10

Pourcentage de réduction

Taux de taux (IC de 95%)

69%

0,31 (0,11, 0,91)

_

valeur p

0,034

Pré-bronchodilatateur VEM 1 (mL) à la semaine 32

Base de référence (SD)

1730 (659)

1860 (631)

Changement moyen par rapport à la ligne de base (SE)

183 (31)

86 (31)

Différence (mépolizumab contre placebo)

98

95% CI

(11, 184)

valeur p

0,028

Questionnaire respiratoire de St. George (SGRQ) à la semaine 32

Base de référence (SD)

47,9 (19,5)

46,9 (19,8)

Changement moyen par rapport à la situation de départ (SE)

-16,0 (1,1)

-9,0 (1,2)

Différence (mépolizumab contre placebo)

-7,0

95% CI

(-10,2, -3,8)

valeur p

<0,001

Réduction du taux d’exacerbation par le nombre initial d’éosinophiles dans le sang

Le tableau 3 montre les résultats d’une analyse combinée des deux études d’exacerbation (MEA112997 et MEA115588) par le nombre initial d’éosinophiles dans le sang. Le taux d’exacerbations dans le bras placebo a augmenté avec l’augmentation du nombre initial d’éosinophiles dans le sang. Le taux de réduction avec le mépolizumab était plus élevé chez les patients ayant un taux plus élevé d’éosinophiles dans le sang.

Tableau 3: Analyse combinée du taux d’exacerbations cliniquement significatives par le nombre initial d’éosinophiles sanguins chez les patients atteints d’asthme éosinophile sévère réfractaire

Mepolizumab 75 mg IV / 100 mg SC

N = 538

Placebo

N = 346

MEA112997 + MEA115588

<150 cellules / μL

n

123

66

Taux d’exacerbation par année

1,16

1,73

Mepolizumab contre placebo

Taux de taux (IC de 95%)

0,67 (0,46,0,98)

150 à <300 cellules / μL

n

139

86

Taux d’exacerbation par année

1,01

1,41

Mepolizumab contre placebo

Taux de taux (IC de 95%)

0,72 (0,47,1,10)

300 à <500 cellules / μL

n

109

76

Taux d’exacerbation par année

1,02

1,64

Mepolizumab contre placebo

Taux de taux (IC de 95%)

0,62 (0,41,0,93)

≥500 cellules / μL

n

162

116

Taux d’exacerbation par année

0,67

2,49

Mepolizumab contre placebo

Taux de taux (IC de 95%)

0,27 (0,19,0.37)

Étude de réduction des corticostéroïdes par voie orale MEA115575 (SIRIUS)

Le MEA115575 évaluait l’effet du mégolizumab à 100 mg administré par voie sous-cutanée sur la réduction des besoins en corticostéroïdes oraux d’entretien tout en maintenant le contrôle de l’asthme chez les sujets atteints d’asthme éosinophile réfractaire sévère. Les patients avaient un taux d’éosinophiles sanguins ≥ 150 / μL à l’inclusion ou un nombre d’éosinophiles sanguins ≥ 300 / μL dans les 12 mois précédant le dépistage. Les patients ont reçu du mepolizumab ou un placebo une fois toutes les 4 semaines pendant la période de traitement. Les patients ont continué à recevoir leur médicament antiasthmatique existant pendant l’étude, à l’exception de leur dose d’OCS qui a été réduite toutes les 4 semaines pendant la phase de réduction de l’OCS (semaines 4-20), tant que le contrôle de l’asthme était maintenu.

Au total, 135 patients ont été inclus: l’âge moyen était de 50 ans, 55% étaient des femmes et 48% recevaient des stéroïdes par voie orale depuis au moins 5 ans. La dose équivalente de prednisone moyenne de référence était d’environ 13 mg par jour.

Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de réduction de la dose quotidienne d’OCS (semaines 20-24), tout en maintenant le contrôle de l’asthme par des catégories de réduction de dose définies (voir tableau 4). Les catégories prédéfinies comprenaient des réductions en pourcentage allant de 90 à 100% de réduction, à aucune diminution de la dose de prednisone à partir de la fin de la phase d’optimisation. La comparaison entre le mépolizumab et le placebo était statistiquement significative (p = 0,008).

Tableau 4: Résultats des critères d’évaluation primaire et secondaire dans MEA115575

Population ITT

Mepolizumab

100 mg

(sous-cutanée)

N = 69

Placebo

N = 66

Critère principal

Pourcentage de réduction de l’OCS par rapport aux valeurs de référence (semaines 20-24)

90% – 100%

75% – <90%

50% – <75%

> 0% – <50%

Aucune diminution de l’OCS / absence de contrôle de l’asthme / retrait du traitement

16 (23%)

12 (17%)

9 (13%)

7 (10%)

25 (36%)

7 (11%)

5 (8%)

10 (15%)

7 (11%)

37 (56%)

Odds ratio (IC à 95%)

2,39 (1,25, 4,56)

valeur p

0,008

Critères secondaires (semaines 20-24)

Réduction de la dose quotidienne d’OCS à 0 mg / j

10 (14%)

5 (8%)

Odds ratio (IC à 95%)

1,67 (0,49, 5,75)

valeur p

0. 414

Réduction de la dose quotidienne d’OCS à ≤5mg / jour

37 (54%)

21 (32%)

Odds ratio (IC à 95%)

2,45 (1,12, 5,37)

valeur p

0,025

Réduction médiane en% de la dose quotidienne d’OCS par rapport aux valeurs initiales (IC à 95%)

50,0 (20,0, 75,0)

0,0 (-20,0, 33,3)

Différence médiane (IC à 95%)

-30,0 (-66,7, 0,0)

valeur p

0,007

Population pédiatrique

Il y avait 25 adolescents 13 filles et 12 garçons, 9 âgés de 12 à 14 ans et 16 âgés de 15-17 ans inscrits à l’étude MEA115588. Sur les 25 sujets au total: 9 ont reçu un placebo, 9 ont reçu 75 mg de mépolizumab par voie intraveineuse et 7 ont reçu 100 mg par voie sous-cutanée. La même proportion de sujets (3/9) recevant un placebo et du mépolizumab par voie intraveineuse ont rapporté des exacerbations cliniquement significatives; aucune exacerbation n’a été signalée chez les patients recevant du mépolizumab par voie sous-cutanée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

À la suite d’une administration sous-cutanée chez des patients souffrant d’asthme, le mépolizumab a présenté une pharmacocinétique approximativement proportionnelle à la dose pour une gamme de doses allant de 12,5 mg à 250 mg.

Absorption

Après l’administration sous-cutanée à des sujets en bonne santé ou à des patients souffrant d’asthme, le mépolizumab a été absorbé lentement avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T max ) allant de 4 à 8 jours.

Après une administration sous-cutanée unique dans l’abdomen, la cuisse ou le bras de sujets sains, la biodisponibilité absolue du mépolizumab était respectivement de 64%, 71% et 75%. Chez les patients asthmatiques, la biodisponibilité absolue du mépolizumab administré par voie sous-cutanée dans le bras variait de 74 à 80%. Après une administration sous-cutanée répétée toutes les 4 semaines, il y a une accumulation d’environ deux fois à l’état d’équilibre.

Distribution

Après une administration intraveineuse unique à des patients asthmatiques, le mépolizumab se répartit dans un volume de distribution moyen de 55 à 85 mL / kg.

Biotransformation

Le mépolizumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé dégradé par des enzymes protéolytiques qui sont largement distribuées dans l’organisme et ne se limitent pas au tissu hépatique.

Élimination

Après une administration intraveineuse unique à des patients asthmatiques, la clairance systémique moyenne (CL) variait de 1,9 à 3,3 mL / jour / kg, avec une demi-vie terminale moyenne d’environ 20 jours. Après l’administration sous-cutanée de mépolizumab, la demi-vie terminale moyenne (t1 / 2) variait de 16 à 22 jours. Dans l’analyse pharmacocinétique de population, la clairance systémique du mépolizumab a été estimée à 3,1 mL / jour / kg.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques disponibles sont limitées dans la population pédiatrique (59 sujets atteints d’œsophagite à éosinophiles, 19 sujets souffrant d’asthme sévère) . La pharmacocinétique du mépolizumab par voie intraveineuse a été évaluée par l’analyse pharmacocinétique de population dans une étude pédiatrique menée chez des sujets âgés de 2 à 17 ans atteints d’œsophagite à éosinophiles. La pharmacocinétique pédiatrique était largement prévisible chez les adultes, après prise en compte du poids corporel. La pharmacocinétique du mépolizumab chez les adolescents atteints d’asthme éosinophilique sévère inclus dans les études de phase 3 était en accord avec les adultes (voir rubrique 4.2).

Populations spéciales

Patients âgés (65 ans)

Les données pharmacocinétiques disponibles sont limitées chez les patients âgés (≥ 65 ans) dans toutes les études cliniques (N = 90). Cependant, dans l’analyse pharmacocinétique de population, il n’y avait aucune indication d’un effet de l’âge sur la pharmacocinétique du mépolizumab sur la tranche d’âge de 12 à 82 ans.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n’a été menée pour étudier l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mépolizumab. D’après les analyses pharmacocinétiques de population, aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 50 et 80 mL / min. Les données disponibles chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL / min sont limitées.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n’a été menée pour étudier l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du mépolizumab. Étant donné que le mépolizumab est dégradé par des enzymes protéolytiques largement distribuées, qui ne se limitent pas au tissu hépatique, il est peu probable que les modifications de la fonction hépatique aient un effet sur l’élimination du mépolizumab.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le mépolizumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n’a été menée.

Toxicologie animale et / ou pharmacologie

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ou les études de toxicité à doses répétées chez le singe. L’administration intraveineuse et sous-cutanée à des singes a été associée à une réduction du nombre d’éosinophiles périphériques et pulmonaires, sans aucun résultat toxicologique.

On pense que les éosinophiles sont associés aux réponses du système immunitaire à certaines infections parasitaires. Les études menées chez des souris traitées avec des anticorps anti-IL-5 ou génétiquement déficientes en IL-5 ou en éosinophiles n’ont pas montré une capacité altérée à éliminer les infections parasitaires. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.

La fertilité

Aucune altération de la fertilité n’a été observée dans une étude de fertilité et de toxicité générale de la reproduction chez la souris réalisée avec un anticorps analogue inhibant l’IL-5 chez la souris. Cette étude ne comprenait pas d’évaluation des déchets ou de la progéniture fonctionnelle.

Grossesse

Chez le singe, le mépolizumab n’a eu aucun effet sur la grossesse ni sur le développement embryonnaire / fœtal et postnatal (y compris la fonction immunitaire) de la progéniture. Les examens pour les malformations internes ou squelettiques n’ont pas été effectués. Les données chez les singes cynomolgus démontrent que le mépolizumab a traversé le placenta. Les concentrations de mépolizumab étaient environ 1,2-2,4 fois plus élevées chez les nourrissons que chez les mères pendant plusieurs mois après l’accouchement et n’ont pas affecté le système immunitaire des nourrissons.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Saccharose

Phosphate de sodium dibasique heptahydraté

Polysorbate 80

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Après reconstitution

La stabilité chimique et physique du médicament reconstitué a été démontrée pendant 8 heures lorsqu’il est conservé à une température inférieure à 30 ° C.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur .

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de 10 ml en verre incolore et incolore de type I, avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une capsule en aluminium gris avec une capsule en plastique contenant 100 mg de poudre pour solution injectable.

Pack tailles:

1 flacon

Multipack comprenant 3 (3 paquets de 1) flacons

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Nucala ne contient pas de conservateur, par conséquent, la reconstitution doit être effectuée dans des conditions aseptiques.

Instructions pour la reconstitution

1. Reconstituer le contenu du flacon avec 1,2 ml d’eau stérile pour injection, de préférence en utilisant une seringue de 2 à 3 ml et une aiguille de 21 gauges. Le flux d’eau stérile doit être dirigé verticalement sur le centre du gâteau lyophilisé. Laisser le flacon reposer à température ambiante pendant la reconstitution, en faisant tourbillonner doucement le flacon pendant 10 secondes avec un mouvement circulaire à des intervalles de 15 secondes jusqu’à ce que la poudre soit dissoute.

Remarque: La solution reconstituée ne doit pas être secouée pendant la procédure car cela peut entraîner la formation de mousse ou la précipitation du produit. La reconstitution est généralement terminée dans les 5 minutes suivant l’ajout de l’eau stérile, mais cela peut prendre plus de temps.

2. Si un dispositif de reconstitution mécanique (tourbillonneur) est utilisé pour reconstituer Nucala, la reconstitution peut être effectuée en agitant à 450 tr / min pendant au plus 10 minutes. Alternativement, tourbillonner à 1000 tours par minute pendant pas plus de 5 minutes est acceptable.

3. Après la reconstitution, Nucala doit être inspecté visuellement pour s’assurer qu’il n’y a pas de particules et de limpidité avant l’utilisation. La solution doit être limpide à opalescente et incolore à jaune pâle ou brun pâle, exempte de particules visibles. Cependant, de petites bulles d’air sont attendues et acceptables. Si des particules restent dans la solution ou si la solution semble trouble ou laiteuse, la solution ne doit pas être utilisée.

4. La solution reconstituée, si elle n’est pas utilisée immédiatement, doit être:

• Protégé de la lumière du soleil

• Stocké au-dessous de 30 ° C, non congelé

• Jeté s’il n’est pas utilisé dans les 8 heures suivant la reconstitution

Instructions pour l’administration

1. Pour l’administration sous-cutanée, une seringue en polypropylene de 1 ml équipée d’une aiguille 21 jetable à calibre 27 x 0,5 pouce (13 mm) doit de préférence être utilisée.

2. Juste avant l’administration, retirer 1 ml de Nucala reconstitué. Ne pas agiter la solution reconstituée pendant la procédure car cela pourrait entraîner la formation de mousse ou la précipitation du produit.

3. Administrer l’injection de 1 mL (équivalente à 100 mg de mépolizumab) par voie sous-cutanée dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen.

Disposition

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

Currabinny

Carrigaline

Comté de Cork

Irlande.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1043/001

EU / 1/15/1043/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 02 décembre 2015

10. Date de révision du texte

28 février 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.