Novoseven 5 mg (250 kiu) poudre et solvant pour solution injectable


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

NovoSeven 1 mg (50 KIU) poudre et solvant pour solution injectable

NovoSeven 2 mg (100 KIU) poudre et solvant pour solution injectable

NovoSeven 5 mg (250 KIU) poudre et solvant pour solution injectable

NovoSeven 8 mg (400 KIU) poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

NovoSeven 1 mg (50 KIU)

NovoSeven est présenté sous forme de poudre et de solvant pour solution injectable contenant 1 mg d’eptacog alfa (activé) par flacon (correspond à 50 KIU / flacon).

NovoSeven 2 mg (100 KIU)

NovoSeven est présenté sous forme de poudre et de solvant pour solution injectable contenant 2 mg d’eptacog alfa (activé) par flacon (correspond à 100 KIU / flacon).

NovoSeven 5 mg (250 KIU)

NovoSeven est présenté sous forme de poudre et de solvant pour solution injectable contenant 5 mg d’eptacog alfa (activé) par flacon (correspond à 250 KIU / flacon).

NovoSeven 8 mg (400 KIU)

NovoSeven est présenté sous forme de poudre et de solvant pour solution injectable contenant 8 mg d’eptacog alfa (activé) par flacon (correspond à 400 KIU / flacon).

1 KIU est égal à 1 000 UI (Unités Internationales).

Eptacog alfa (activé) est le facteur de coagulation recombinant VIIa (rFVIIa) avec une masse moléculaire d’environ 50 000 Daltons produite dans des cellules de rein de bébé hamster (cellules BHK) par la technologie de l’ADN recombinant.

Après reconstitution, le produit contient 1 mg / ml d’eptacog alfa (activé) lorsqu’il est reconstitué avec un solvant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre blanche lyophilisée. Solvant: solution limpide incolore. La solution reconstituée a un pH d’environ 6,0.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

NovoSeven est indiqué pour le traitement des épisodes hémorragiques et pour la prévention des saignements chez les patients subissant une chirurgie ou des interventions invasives dans les groupes de patients suivants:

• chez les patients atteints d’hémophilie congénitale avec inhibiteurs des facteurs de coagulation VIII ou IX> 5 unités Bethesda (BU)

• chez les patients atteints d’hémophilie congénitale qui devraient présenter une réponse anamnestique élevée à l’administration du facteur VIII ou du facteur IX

• chez les patients atteints d’hémophilie acquise

• chez les patients présentant un déficit congénital en FVII

• chez les patients présentant une thrombasthénie de Glanzmann avec des anticorps contre GP IIb-IIIa et / ou HLA, et avec une réfractarité passée ou présente aux transfusions de plaquettes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie et / ou des troubles hémorragiques.

Posologie

Hémophilie A ou B avec des inhibiteurs ou devrait avoir une réponse anamnestique élevée

Dose

NovoSeven doit être administré le plus tôt possible après le début d’un épisode hémorragique. La dose initiale recommandée, administrée par injection en bolus intraveineux, est de 90 μg par kg de poids corporel.

Après la dose initiale de NovoSeven, d’autres injections peuvent être répétées. La durée du traitement et l’intervalle entre les injections varieront en fonction de la sévérité de l’hémorragie, des procédures invasives ou de l’intervention chirurgicale pratiquée.

Population pédiatrique

L’expérience clinique actuelle ne justifie pas une différenciation générale des doses entre enfants et adultes, bien que les enfants aient une clairance plus rapide que les adultes. Par conséquent, des doses plus élevées de rFVIIa peuvent être nécessaires chez les patients pédiatriques pour atteindre des concentrations plasmatiques similaires à celles des patients adultes (voir rubrique 5.2).

Intervalle de dose

Initialement 2 – 3 heures pour obtenir l’hémostase.

Si un traitement continu est nécessaire, l’intervalle de dose peut être augmenté successivement une fois que l’hémostase efficace est atteinte toutes les 4, 6, 8 ou 12 heures tant que le traitement est jugé comme étant indiqué.

Épisodes de saignement légers à modérés (y compris la thérapie à domicile)

Il a été démontré que l’intervention précoce est efficace dans le traitement des saignements articulaires, musculaires et cutanéo-muqueux légers à modérés. Deux schémas posologiques peuvent être recommandés:

1) Deux à trois injections de 90 μg par kg de poids corporel administrées à des intervalles de trois heures.

Si un traitement supplémentaire est requis, une dose supplémentaire de 90 μg par kg de poids corporel peut être administrée.

2) Une injection unique de 270 μg par kg de poids corporel.

La durée du traitement à domicile ne doit pas dépasser 24 heures. Ce n’est qu’après avoir consulté le centre de traitement de l’hémophilie qu’un traitement à domicile continu peut être envisagé.

Il n’y a pas d’expérience clinique avec l’administration d’une dose unique de 270 μg par kg de poids corporel chez les patients âgés.

Épisodes hémorragiques graves

Une dose initiale de 90 μg par kg de poids corporel est recommandée et peut être administrée sur le chemin de l’hôpital où le patient est habituellement traité. La dose suivante varie en fonction du type et de la gravité de l’hémorragie. La fréquence de dosage devrait d’abord être toutes les deux heures jusqu’à ce que l’amélioration clinique soit observée. Si la poursuite du traitement est indiquée, l’intervalle de dose peut alors être porté à 3 heures pendant 1 à 2 jours. Par la suite, l’intervalle de dose peut être augmenté successivement à toutes les 4, 6, 8 ou 12 heures aussi longtemps que le traitement est jugé comme étant indiqué. Un épisode hémorragique majeur peut être traité pendant 2 à 3 semaines, mais peut être prolongé au-delà si cela est justifié sur le plan clinique.

Procédure invasive / chirurgie

Une dose initiale de 90 μg par kg de poids corporel doit être administrée immédiatement avant l’intervention. La dose doit être répétée après 2 heures, puis à des intervalles de 2 à 3 heures pendant les 24 à 48 premières heures, selon l’intervention effectuée et l’état clinique du patient. En chirurgie majeure, la dose doit être poursuivie à des intervalles de 2 à 4 heures pendant 6 à 7 jours. L’intervalle de dose peut alors être augmenté à 6 – 8 heures pour un autre 2 semaines de traitement. Les patients subissant une intervention chirurgicale majeure peuvent être traités pendant 2 à 3 semaines jusqu’à la guérison.

Hémophilie acquise

Dose et intervalle de dose

NovoSeven doit être administré le plus tôt possible après le début d’un épisode hémorragique. La dose initiale recommandée, administrée par injection en bolus intraveineux, est de 90 μg par kg de poids corporel. Après la dose initiale de NovoSeven, d’autres injections peuvent être administrées si nécessaire. La durée du traitement et l’intervalle entre les injections varieront en fonction de la sévérité de l’hémorragie, des procédures invasives ou de l’intervention chirurgicale pratiquée.

L’intervalle de dose initial devrait être de 2 à 3 heures. Une fois l’hémostase atteinte, l’intervalle entre les doses peut être augmenté successivement à toutes les 4, 6, 8 ou 12 heures aussi longtemps que le traitement est jugé indiqué.

Déficit en facteur VII

Dose, gamme de doses et intervalle de dose

La posologie recommandée chez les adultes et les enfants pour le traitement des épisodes hémorragiques et pour la prévention des saignements chez les patients subissant une intervention chirurgicale ou une intervention invasive est de 15 à 30 μg par kg de poids corporel toutes les 4 à 6 heures jusqu’à l’hémostase. La dose et la fréquence des injections doivent être adaptées à chaque individu.

Population pédiatrique

Une expérience clinique limitée en prophylaxie à long terme a été recueillie dans la population pédiatrique âgée de moins de 12 ans, avec un phénotype clinique sévère (voir rubrique 5.1).

La dose et la fréquence des injections prophylactiques doivent être basées sur la réponse clinique et adaptées à chaque individu.

La thrombasthénie de Glanzmann

Dose, gamme de doses et intervalle de dose

La dose recommandée pour le traitement des épisodes hémorragiques et pour la prévention des hémorragies chez les patients subissant une chirurgie ou des interventions invasives est de 90 μg (80 – 120 μg) par kg de poids corporel à des intervalles de deux heures (1,5 – 2,5 heures). Au moins trois doses doivent être administrées pour assurer une hémostase efficace. La voie d’administration recommandée est l’injection en bolus car un manque d’efficacité peut apparaître en rapport avec une perfusion continue.

Pour les patients qui ne sont pas réfractaires, les plaquettes sont le traitement de première intention de la thrombasthénie de Glanzmann.

Méthode d’administration

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6. Administrer la solution sous forme d’injection intraveineuse en bolus pendant 2 à 5 minutes.

Surveillance du traitement – tests de laboratoire

Il n’y a pas d’exigence pour le suivi du traitement par NovoSeven. La gravité de l’état de saignement et la réponse clinique à l’administration de NovoSeven doivent guider les exigences de dosage.

Après administration de rFVIIa, le temps de prothrombine (PT) et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se sont avérés plus courts, mais aucune corrélation n’a été démontrée entre PT et aPTT et l’efficacité clinique du rFVIIa.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux protéines de souris, de hamster ou de bovin.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dans des conditions pathologiques dans lesquelles le facteur tissulaire peut être exprimé plus largement que ce qui est considéré comme normal, il peut y avoir un risque potentiel de développement d’événements thrombotiques ou d’induction de la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) en association avec le traitement NovoSeven.

De telles situations peuvent inclure des patients présentant une maladie athéroscléreuse avancée, une lésion par écrasement, une septicémie ou une CIVD. En raison du risque de complications thromboemboliques, l’administration de NovoSeven aux patients ayant des antécédents de maladie coronarienne, aux patients atteints d’une maladie hépatique, aux patients postopératoires, aux nouveau-nés ou aux patients présentant un risque thromboembolique ou disséminés doit être effectuée avec prudence. coagulation intravasculaire. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par NovoSeven doit être évalué par rapport au risque de complications.

NovoSeven peut contenir des traces d’IgG de souris, d’IgG bovines et d’autres protéines de culture résiduelles (protéines sériques de hamster et de bovin). Il existe une faible possibilité que les patients traités avec le produit puissent développer une hypersensibilité à ces protéines. Dans de tels cas, un traitement par antihistaminiques iv doit être envisagé.

En cas de réactions allergiques ou de type anaphylactique, l’administration doit être arrêtée immédiatement. En cas de choc, un traitement médical standard du choc doit être mis en place. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d’hypersensibilité. Si de tels symptômes apparaissent, il faut conseiller au patient de cesser immédiatement l’utilisation du produit et de contacter son médecin.

En cas de saignements sévères, le produit doit être administré dans des hôpitaux de préférence spécialisés dans le traitement des patients atteints d’hémophilie avec des inhibiteurs de la coagulation du facteur VIII ou IX ou, si ce n’est pas possible, en étroite collaboration avec un médecin spécialisé dans le traitement de l’hémophilie.

Si les saignements ne sont pas maîtrisés, les soins hospitaliers sont obligatoires. Les patients / soignants doivent informer le médecin / l’hôpital superviseur le plus tôt possible de toutes les utilisations de NovoSeven.

Patients déficients en facteur VII doivent être surveillés pour le temps de prothrombine et l’activité coagulante facteur VII avant et après l’administration de NovoSeven. Dans le cas où l’activité du facteur VIIa n’atteint pas le niveau attendu ou si le saignement n’est pas maîtrisé après le traitement aux doses recommandées, la formation d’anticorps peut être suspectée et l’analyse des anticorps doit être effectuée. Une thrombose a été rapportée chez des patients déficients en FVII recevant NovoSeven pendant une intervention chirurgicale, mais le risque de thrombose chez les patients déficients en facteur VII traités par NovoSeven est inconnu (voir rubrique 5.1).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le risque d’interaction potentielle entre NovoSeven et les concentrés de facteurs de coagulation est inconnu. L’utilisation simultanée de concentrés de complexe prothrombique, activés ou non, doit être évitée.

Il a été rapporté que les anti-fibrinolytiques réduisent la perte de sang en association avec la chirurgie chez les patients atteints d’hémophilie, en particulier en chirurgie orthopédique et en chirurgie dans des régions riches en activité fibrinolytique, telles que la cavité buccale. L’expérience de l’administration concomitante d’anti-fibrinolytiques et de traitement par le FVIIII est cependant limitée.

Sur la base d’une étude non clinique (voir rubrique 5.3), il n’est pas recommandé de combiner le rFVIIa et le rFXIII. Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur l’interaction entre rFVIIa et rFXIII.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de NovoSeven pendant la grossesse. Les données sur un nombre limité de grossesses exposées dans les indications approuvées n’indiquent aucun effet indésirable du rFVIIa sur la grossesse ou sur la santé du fœtus / nouveau-né. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si le rFVIIa est excrété dans le lait maternel humain. L’excrétion de rFVIIa dans le lait n’a pas été étudiée chez les animaux. La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre / interrompre le traitement par NovoSeven doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par NovoSeven pour la femme.

La fertilité

Les données provenant d’études non cliniques ainsi que les données post-commercialisation ne montrent aucune indication que le FVIIII a un effet nocif sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la diminution de la réponse thérapeutique, la pyrexie, les éruptions cutanées, les événements thromboemboliques veineux, le prurit et l’urticaire. Ces réactions sont signalées comme peu fréquentes (≥ 1/1 000, <1/100).

Résumé tabulé des effets indésirables

Le tableau 1 dresse la liste des effets indésirables signalés au cours des essais cliniques et des rapports spontanés (après commercialisation). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables rapportés après commercialisation seulement (c’est-à-dire hors essais cliniques) sont présentés avec une fréquence «non connue».

Les essais cliniques menés chez 484 patients (dont 4297 épisodes de traitement) avec hémophilie A et B, hémophilie acquise, déficit en facteur VII ou thrombasthénie de Glanzmann ont montré que les effets indésirables sont fréquents (≥ 1/100 à <1/10). Étant donné que le nombre total d’épisodes de traitement dans les essais cliniques est inférieur à 10 000, la fréquence la plus faible possible d’effets indésirables pouvant être attribués est rare (> 1/10 000 à <1/1 000).

Les effets indésirables les plus fréquents sont la pyrexie et les éruptions cutanées (rares:> 1/1 000 à <1/100), et les réactions indésirables les plus graves sont les événements thromboemboliques.

Les fréquences des effets indésirables graves et non graves sont listées par classes d’organes du système dans le tableau ci-dessous.

Tableau 1 Effets indésirables des essais cliniques et des rapports spontanés (après commercialisation)

Classe d’organe système MedDRA

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Fréquence non connue

Troubles du système sanguin et lymphatique

– Coagulation intravasculaire disséminée

– Les résultats de laboratoire connexes, y compris des niveaux élevés de D-dimmer et des niveaux réduits d’AT (voir rubrique 4.4)

– Coagulopathie

Problèmes gastro-intestinaux

– La nausée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

– Réponse thérapeutique diminuée *

– Pyrexie

– Réaction au point d’injection, y compris la douleur au point d’injection

Troubles du système immunitaire

– Hypersensibilité (voir rubriques 4.3 et 4.4)

– Réaction anaphylactique

Enquêtes

– Augmentation des produits de dégradation de la fibrine

– Augmentation de l’alanine aminotransférase, de la phosphatase alcaline, de la lactate déshydrogénase et de la prothrombine

Troubles du système nerveux

– Mal de tête

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

– Éruption cutanée (y compris dermatite allergique et éruption cutanée érythémateuse)

– Prurit et urticaire

– Flushing

– Angioedème

Troubles vasculaires

– Événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, thrombose au site iv, embolie pulmonaire, événements thromboemboliques du foie, y compris thrombose veineuse, thrombose veineuse rénale, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et ischémie intestinale)

– Événements thromboemboliques artériels (infarctus du myocarde, infarctus cérébral, ischémie cérébrale, occlusion de l’artère cérébrale, accident vasculaire cérébral, thrombose de l’artère rénale, ischémie périphérique, thrombose artérielle périphérique et ischémie intestinale)

– Angine de poitrine

– Thrombus intracardiaque

* Manque d’efficacité (diminution de la réponse thérapeutique). Il est important que le schéma posologique de NovoSeven soit conforme à la posologie recommandée indiquée à la rubrique 4.2.

Description des effets indésirables sélectionnés

Formation d’anticorps inhibiteurs

Au cours de la commercialisation, aucun anticorps inhibiteur de NovoSeven ou du FVII n’a été signalé chez les patients atteints d’hémophilie A ou B. Le développement d’anticorps inhibiteurs de NovoSeven a été signalé dans un registre d’observation après commercialisation de patients présentant une déficience congénitale en FVII.

Dans les essais cliniques menés sur des patients présentant un déficit en facteur VII, la formation d’anticorps contre NovoSeven et le FVII est la seule réaction indésirable rapportée (fréquence: fréquente (≥ 1/100 à <1/10)). Dans certains cas, les anticorps ont montré un effet inhibiteur in vitro . Des facteurs de risque pouvant avoir contribué au développement d’anticorps, y compris un traitement antérieur avec du plasma humain et / ou du facteur VII dérivé du plasma, une mutation sévère du gène FVII et un surdosage de NovoSeven, étaient présents. Les patients présentant un déficit en facteur VII traité par NovoSeven doivent être surveillés pour détecter la présence d’anticorps anti-facteur VII (voir rubrique 4.4).

Événements thromboemboliques – artériels et veineux

Lorsque NovoSeven est administré à des patients en dehors des indications approuvées, les événements thromboemboliques artériels sont fréquents (≥ 1/100 à <1/10). Un risque plus élevé d’effets indésirables thromboemboliques artériels (voir tableau: Affections vasculaires) (5,6% chez les patients traités par NovoSeven contre 3,0% chez les patients sous placebo) a été démontré dans une méta-analyse de données regroupées d’essais contrôlés contre placebo menés à l’extérieur les indications approuvées actuelles dans divers milieux cliniques, chacune d’entre elles ayant des caractéristiques distinctes pour le patient et donc des profils de risque sous-jacents différents.

L’innocuité et l’efficacité de NovoSeven n’ayant pas été établies en dehors des indications approuvées, NovoSeven ne doit pas être utilisé.

Les événements thromboemboliques peuvent entraîner un arrêt cardiaque.

D’autres populations spéciales

Patients atteints d’hémophilie acquise

Des essais cliniques réalisés chez 61 patients atteints d’hémophilie acquise avec un total de 100 épisodes de traitement ont montré que certaines réactions indésirables étaient plus fréquentes (1% d’épisodes de traitement): événements thromboemboliques artériels (occlusion de l’artère cérébrale, accident vasculaire cérébral), thromboembolie veineuse des événements (embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), angine de poitrine, nausée, pyrexie, éruption érythémateuse et étude des niveaux accrus de produits de dégradation de la fibrine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Les toxicités limitant la dose de NovoSeven n’ont pas été étudiées dans les essais cliniques.

Quatre cas de surdosage ont été rapportés chez des patients atteints d’hémophilie depuis 16 ans. La seule complication signalée en rapport avec un surdosage était une légère augmentation transitoire de la pression artérielle chez un patient de 16 ans recevant 24 mg de rFVIIa au lieu de 5,5 mg.

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté chez des patients atteints d’hémophilie acquise ou de thrombasthénie de Glanzmann.

Chez les patients présentant un déficit en facteur VII, où la dose recommandée est de 15 à 30 μg / kg de FVIIa, un épisode de surdosage a été associé à un événement thrombotique (AVC occipital) chez un homme âgé (> 80 ans) traité par 10 – 20 fois la dose recommandée. En outre, le développement d’anticorps dirigés contre NovoSeven et FVII a été associé à un surdosage chez un patient présentant une déficience en facteur VII.

Le schéma posologique ne doit pas être intentionnellement augmenté au-dessus des doses recommandées en raison de l’absence d’informations sur le risque supplémentaire qui pourrait être encouru.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: facteurs de coagulation sanguine, code ATC: B02BD08

Mécanisme d’action

NovoSeven contient le facteur VII de coagulation recombinant activé. Le mécanisme d’action comprend la liaison du facteur VIIa au facteur tissulaire exposé. Ce complexe active le facteur IX en facteur IXa et le facteur X en facteur Xa, conduisant à la conversion initiale de petites quantités de prothrombine en thrombine. La thrombine conduit à l’activation des plaquettes et des facteurs V et VIII au site de la lésion et à la formation du bouchon hémostatique en transformant le fibrinogène en fibrine. Les doses pharmacologiques de NovoSeven activent le facteur X directement sur la surface des plaquettes activées, localisées au site de la lésion, indépendamment du facteur tissulaire. Ceci entraîne la conversion de la prothrombine en grandes quantités de thrombine indépendamment du facteur tissulaire.

Effets pharmacodynamiques

L’effet pharmacodynamique du facteur Vila conduit à une augmentation de la formation locale du facteur Xa, de la thrombine et de la fibrine.

Un risque théorique pour le développement de l’activation systémique du système de coagulation chez les patients souffrant de maladies sous-jacentes les prédisposant au DIC ne peut être totalement exclu.

Dans un registre d’observation (F7HAEM-3578) couvrant les sujets présentant un déficit congénital en FVII, la dose médiane de prophylaxie à long terme contre le saignement chez 22 patients pédiatriques (âgés de moins de 12 ans) présentant un déficit en facteur VII et un phénotype clinique sévère était de 30 μg / kg (de 17 μg / kg à 200 μg / kg, la dose la plus souvent utilisée était de 30 μg / kg chez 10 patients) avec une fréquence de dose médiane de 3 doses par semaine (intervalle de 1 à 7). par semaine chez 13 patients).

Dans le même registre, 3 patients sur 91 ont subi des événements thromboemboliques.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sujets sains

Distribution, élimination et linéarité

En utilisant le test de coagulation du FVII, la pharmacocinétique du rFVIIa a été étudiée chez 35 sujets Caucasiens et japonais en bonne santé dans une étude d’escalade de dose. Les sujets ont été stratifiés selon le sexe et le groupe ethnique et ont reçu 40, 80 et 160 μg de FVIIa par kg de poids corporel (3 doses chacune) et / ou un placebo. La pharmacocinétique était similaire entre les sexes et les groupes ethniques.

Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre variait de 130 à 165 ml / kg, les valeurs moyennes de clairance variaient de 33,3 à 37,2 ml / h × kg.

La demi-vie terminale moyenne variait de 3,9 à 6,0 heures.

Les profils pharmacocinétiques ont indiqué une proportionnalité de la dose.

Hémophilie A et B avec inhibiteurs

Distribution, élimination et linéarité

En utilisant le test FVIIa, les propriétés pharmacocinétiques du rFVIIa ont été étudiées chez 12 patients pédiatriques (2 à 12 ans) et 5 patients adultes à l’état non hémorragique.

Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre était de 196 ml / kg chez les patients pédiatriques contre 159 ml / kg chez les adultes.

La clairance moyenne était environ 50% plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes (78 contre 53 ml / h × kg), alors que la demi-vie terminale moyenne était de 2,3 heures dans les deux groupes. La clairance semble liée à l’âge, donc chez les patients plus jeunes, la clairance peut être augmentée de plus de 50%.

La proportionnalité de la dose a été établie chez les enfants pour les doses étudiées de 90 et 180 μg par kg de poids corporel, ce qui est conforme aux résultats antérieurs à des doses plus faibles (17,5 – 70 μg / kg de rFVIIa).

Déficit en facteur VII

Distribution et élimination

La pharmacocinétique d’une seule dose de rFVIIa, 15 et 30 μg par kg de poids corporel, n’a montré aucune différence significative entre les deux doses utilisées en ce qui concerne les paramètres indépendants de la dose:

Volume de distribution à l’état d’équilibre (280 – 290 ml / kg), demi-vie (2.82 – 3.11 h), clairance corporelle totale (70.8 – 79.1 ml / h × kg) et temps de séjour moyen (3.75 – 3.80 h).

La récupération plasmatique moyenne in vivo était d’environ 20%.

La thrombasthénie de Glanzmann

La pharmacocinétique de NovoSeven chez les patients atteints de thrombasthénie de Glanzmann n’a pas été étudiée, mais devrait être similaire à la pharmacocinétique chez les patients hémophiles A et B.

5.3 Données de sécurité précliniques

Tous les résultats du programme de sécurité préclinique étaient liés à l’effet pharmacologique du rFVIIa.

Un effet synergique potentiel du traitement combiné avec rFXIII et rFVIIa dans un modèle cardiovasculaire avancé chez le singe cynomolgus a entraîné une pharmacologie exagérée (thrombose et mort) à une dose plus faible que lors de l’administration des composés individuels.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Chlorure de sodium

Chlorure de calcium dihydraté

Glycylglycine

Polysorbate 80

Mannitol

Saccharose

Méthionine

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Solvant

Histidine

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

NovoSeven ne doit pas être mélangé avec des solutions pour perfusion ou être administré par perfusion.

6.3 Durée de conservation

La durée de conservation du produit conditionné pour la vente est de 3 ans lorsque le produit est conservé à une température inférieure à 25 ° C.

Après reconstitution, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6 heures à 25 ° C et 24 heures à 5 ° C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le temps de stockage et les conditions de stockage sont à la charge de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La solution reconstituée doit être conservée dans le flacon.

6.4 Précautions particulières de conservation

– Conserver la poudre et le solvant à une température inférieure à 25 ° C.

– Conservez la poudre et le solvant à l’abri de la lumière.

– Ne pas congeler.

– Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Le solvant de NovoSeven est fourni dans un flacon ou dans une seringue préremplie. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Le paquet NovoSeven 1 mg (50 KIU) / NovoSeven 2 mg (100KIU) contient soit

– 1 flacon (2 ml) de poudre blanche pour solution injectable

– 1 flacon (2 ml) avec solvant pour la reconstitution

ou

– 1 flacon (2 ml) de poudre blanche pour solution injectable

– 1 seringue préremplie (3 ml) avec solvant pour reconstitution

– 1 tige de piston

– 1 adaptateur de flacon, avec un filtre à particules intégré avec une taille de pores de 25 micromètres.

Le paquet NovoSeven 5 mg (250 KIU) / NovoSeven 8 mg (400 KIU) contient soit

– 1 flacon (12 ml) avec de la poudre blanche pour solution injectable

– 1 flacon (12 ml) avec solvant pour reconstitution

ou

– 1 flacon (12 ml) avec de la poudre blanche pour solution injectable

– 1 seringue préremplie (10 ml) avec solvant pour reconstitution

– 1 tige de piston

– 1 adaptateur de flacon, avec un filtre à particules intégré avec une taille de pores de 25 micromètres.

Flacon: Flacon en verre de type I fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle, recouvert d’un bouchon en aluminium. Le flacon fermé est équipé d’un capuchon amovible inviolable en polypropylène.

Seringue préremplie: Tonneau en verre de type I avec une butée en polypropylène et un piston en caoutchouc bromobutyl. Le capuchon de la seringue est constitué de caoutchouc bromobutyle et d’un sceau inviolable en polypropylène.

Tige de piston: en polypropylène.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le solvant de NovoSeven est fourni dans un flacon ou dans une seringue préremplie. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées. Les procédures de manipulation pour les deux présentations sont décrites ci-dessous.

Poudre en flacon et solvant en flacon:

Toujours utiliser une technique aseptique.

Reconstitution

• Les flacons de poudre et de solvant NovoSeven doivent être à température ambiante lors de la reconstitution. Retirez les bouchons en plastique des deux flacons. Si les capuchons sont desserrés ou manquants, n’utilisez pas les flacons. Nettoyez les bouchons en caoutchouc sur les flacons avec des tampons imbibés d’alcool et laissez-les sécher avant utilisation. Utilisez une seringue jetable de taille appropriée et un adaptateur pour flacon, une aiguille de transfert (20 – 26G) ou un autre dispositif approprié. Si vous utilisez des appareils autres que ceux fournis par Novo Nordisk, veillez à utiliser un filtre adéquat avec une taille de pores de 25 micromètres.

• Fixez l’adaptateur de flacon au flacon de solvant. Si vous utilisez une aiguille de transfert, vissez fermement l’aiguille de transfert sur la seringue.

• Tirez le piston pour aspirer un volume d’air égal à la quantité de solvant dans le flacon de solvant (ml est égal à cc sur la seringue).

• Vissez la seringue fermement sur l’adaptateur de flacon sur le flacon de solvant. Si vous utilisez une aiguille de transfert, insérez l’aiguille de transfert dans le bouchon en caoutchouc du flacon de solvant. Injectez de l’air dans le flacon en poussant le piston jusqu’à ce que vous sentiez une résistance nette.

• Tenez la seringue avec le flacon de solvant à l’envers. Si vous utilisez une aiguille de transfert, assurez-vous que la pointe de l’aiguille de transfert est dans le solvant. Tirez le piston pour aspirer le solvant dans la seringue.

• Retirez le flacon de solvant vide. Si vous utilisez un adaptateur pour flacon, inclinez la seringue pour l’enlever du flacon.

• Fixez la seringue avec l’adaptateur de flacon ou l’aiguille de transfert au flacon de poudre. Si vous utilisez une aiguille de transfert, assurez-vous de pénétrer le centre du bouchon en caoutchouc. Tenez la seringue légèrement inclinée avec le flacon vers le bas. Poussez le piston lentement pour injecter le solvant dans le flacon de poudre. Assurez-vous de ne pas diriger le jet de solvant directement sur la poudre de NovoSeven car cela entraînerait la formation de mousse.

• Agitez doucement le flacon jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Ne secouez pas le flacon car cela entraînerait la formation de mousse.

La solution reconstituée de NovoSeven est incolore et doit être inspectée visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l’administration.

Ne pas stocker NovoSeven reconstitué dans des seringues en plastique.

Il est recommandé d’utiliser NovoSeven immédiatement après reconstitution.

Administration

• Assurez-vous que le piston est complètement enfoncé avant de retourner la seringue (elle peut avoir été poussée par la pression dans la seringue). Si vous utilisez une aiguille de transfert, assurez-vous que la pointe de l’aiguille de transfert est dans la solution. Tenez la seringue avec le flacon à l’envers et tirez le piston pour aspirer toute la solution dans la seringue.

• Si vous utilisez un adaptateur de flacon, dévissez l’adaptateur de flacon avec le flacon vide. Si vous utilisez une aiguille de transfert, retirez l’aiguille de transfert du flacon, replacez le capuchon de l’aiguille de transfert et retirez l’aiguille de transfert de la seringue.

• NovoSeven est maintenant prêt pour l’injection. Localiser un site approprié et injecter lentement NovoSeven dans une veine sur une période de 2 à 5 minutes sans retirer l’aiguille du site d’injection.

Jetez en toute sécurité la seringue, les flacons et tout produit non utilisé. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Poudre en flacon et solvant en seringue préremplie:

Toujours utiliser une technique aseptique.

Reconstitution

• Le flacon de poudre NovoSeven et la seringue préremplie avec solvant doivent être à température ambiante lors de la reconstitution. Retirez le capuchon en plastique du flacon. Si le bouchon est desserré ou manquant, n’utilisez pas le flacon. Essuyez le bouchon en caoutchouc sur le flacon avec un tampon d’alcool stérile et laissez-le sécher pendant quelques secondes avant utilisation. Ne touchez pas le bouchon en caoutchouc après l’avoir essuyé.

• Retirez le papier de protection de l’adaptateur de flacon. Ne sortez pas l’adaptateur de flacon du capuchon de protection. Si le papier protecteur n’est pas complètement scellé ou s’il est cassé, n’utilisez pas l’adaptateur pour flacon. Retournez le capuchon de protection et enclenchez l’adaptateur de flacon sur le flacon. Serrez légèrement le capuchon de protection avec le pouce et l’index. Retirez le capuchon de protection de l’adaptateur de flacon.

• Vissez la tige du piston dans le sens des aiguilles d’une montre dans le piston à l’intérieur de la seringue préremplie jusqu’à ce que vous sentiez une résistance. Retirer le capuchon de la seringue préremplie en le pliant jusqu’à ce que la perforation se brise. Ne touchez pas l’embout de la seringue sous le capuchon de la seringue. Si le capuchon de la seringue est desserré ou manquant, n’utilisez pas la seringue préremplie.

• Visser fermement la seringue préremplie sur l’adaptateur de flacon jusqu’à ce qu’une résistance soit ressentie. Tenez la seringue préremplie légèrement inclinée avec le flacon pointant vers le bas. Pousser la tige du piston pour injecter tout le solvant dans le flacon. Maintenez la tige du piston enfoncée et faites tourner le flacon doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Ne secouez pas le flacon car cela entraînerait la formation de mousse.

Si une dose plus importante est nécessaire, répéter la procédure avec des flacons supplémentaires, des seringues préremplies et des adaptateurs de flacon.

La solution reconstituée de NovoSeven est incolore et doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

Il est recommandé d’utiliser NovoSeven immédiatement après reconstitution. Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

Administration

• Maintenez la tige du piston complètement enfoncée. Retournez la seringue avec le flacon. Arrêtez de pousser la tige du piston et laissez-la revenir tout seul pendant que la solution reconstituée remplit la seringue. Tirez légèrement la tige du piston vers le bas pour aspirer la solution mélangée dans la seringue.

• Tout en maintenant le flacon à l’envers, appuyez doucement sur la seringue pour laisser les bulles d’air s’élever vers le haut. Poussez la tige du piston lentement jusqu’à ce que toutes les bulles d’air aient disparu.

Si la dose totale n’est pas nécessaire, utilisez l’échelle sur la seringue pour voir combien de solution mélangée est retirée.

• Dévissez l’adaptateur de flacon avec le flacon.

• NovoSeven est maintenant prêt pour l’injection. Localiser un site approprié et injecter lentement NovoSeven dans une veine sur une période de 2 à 5 minutes sans retirer l’aiguille du site d’injection.

Éliminer en toute sécurité les matériaux utilisés. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk A / S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemark

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

NovoSeven 1 mg (50 KIU)

EU / 1/96/006/004

EU / 1/96/006/008

NovoSeven 2 mg (100 KIU)

EU / 1/96/006/005

EU / 1/96/006/009

NovoSeven 5 mg (250 KIU)

EU / 1/96/006/006

EU / 1/96/006/010

NovoSeven 8 mg (400 KIU)

EU / 1/96/006/007

EU / 1/96/006/011

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 23 février 1996

Date du dernier renouvellement: 23 février 2006

10. Date de révision du texte

12/2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu