Nordimet 25 mg solution injectable en stylo prérempli


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1. Nom du médicament

Nordimet 7,5 mg solution injectable en stylo prérempli

Nordimet 10 mg solution injectable en stylo prérempli

Nordimet 12,5 mg solution injectable en stylo prérempli

Nordimet 15 mg solution injectable en stylo prérempli

Nordimet 17,5 mg solution injectable en stylo prérempli

Nordimet 20 mg solution injectable en stylo prérempli

Nordimet 22,5 mg solution injectable en stylo prérempli

Nordimet 25 mg solution injectable en stylo prérempli

Nordimet 7,5 mg solution injectable en seringue préremplie

Nordimet 10 mg solution injectable en seringue préremplie

Nordimet 12,5 mg, solution injectable en seringue préremplie

Nordimet 15 mg solution injectable en seringue préremplie

Nordimet 17,5 mg solution injectable en seringue préremplie

Nordimet 20 mg solution injectable en seringue préremplie

Nordimet 22,5 mg solution injectable en seringue préremplie

Nordimet 25 mg solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

Un ml de solution contient 25 mg de méthotrexate.

Nordimet 7,5 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 7,5 mg de méthotrexate dans 0,3 ml

Nordimet 10 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 10 mg de méthotrexate dans 0,4 ml

Nordimet 12,5 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 12,5 mg de méthotrexate dans 0,5 mL

Nordimet 15 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 15 mg de méthotrexate dans 0,6 mL

Nordimet 17,5 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 17,5 mg de méthotrexate dans 0,7 mL

Nordimet 20 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 20 mg de méthotrexate dans 0,8 ml

Nordimet 22,5 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 22,5 mg de méthotrexate chez 0,9 mL

Nordimet 25 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 25 mg de méthotrexate dans 1,0 mL

Nordimet 7,5 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 7,5 mg de méthotrexate dans 0,3 mL

Nordimet 10 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 10 mg de méthotrexate dans 0,4 mL

Nordimet 12,5 mg, solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 12,5 mg de méthotrexate dans 0,5 mL

Nordimet 15 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 15 mg de méthotrexate dans 0,6 mL

Nordimet 17,5 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 17,5 mg de méthotrexate dans 0,7 mL

Nordimet 20 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 20 mg de méthotrexate dans 0,8 mL

Nordimet 22,5 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 22,5 mg de méthotrexate chez 0,9 mL

Nordimet 25 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 25 mg de méthotrexate dans 1,0 mL

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution limpide et jaune avec un pH de 8,0 à 9,0 et une osmolalité d’environ 300 mOsm / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Nordimet est indiqué pour le traitement de

– polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes,

– formes polyarthritiques d’arthrite juvénile idiopathique sévère et active (AJI), lorsque la réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est insuffisante,

– le psoriasis invalidant sévère et récalcitrant, qui ne répond pas adéquatement à d’autres formes de thérapie telles que la photothérapie, les psoralènes et les ultraviolets A (PUVA), les rétinoïdes et l’arthrite psoriasique sévère chez les patients adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Nordimet ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans les différentes propriétés du médicament et son mode d’action.

Avertissement important en ce qui concerne la posologie du méthotrexate: le méthotrexate pour le traitement des maladies rhumatismales ou des maladies de la peau ne doit être utilisé qu’une fois par semaine. Une administration incorrecte de méthotrexate peut entraîner des effets indésirables graves, y compris l’évolution fatale. Veuillez lire attentivement ce paragraphe du RCP.

Lors du passage de l’administration orale à l’administration sous-cutanée, une réduction de la dose peut être nécessaire, en raison de la biodisponibilité variable du méthotrexate après administration orale.

La prise d’acide folique ou d’acide folinique peut être envisagée conformément aux lignes directrices thérapeutiques en vigueur.

La durée totale du traitement est décidée par le médecin.

Posologie

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. Selon l’activité individuelle de la maladie et la tolérabilité du patient, la dose initiale peut être augmentée. Une dose hebdomadaire de 25 mg ne devrait en général pas être dépassée. Cependant, des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier de la suppression de la moelle osseuse . La réponse au traitement peut être attendue après environ 4-8 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité atteint, la dose doit être réduite progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible. Les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.

Le traitement par le méthotrexate de la polyarthrite rhumatoïde représente un traitement à long terme.

Posologie chez les patients atteints de psoriasis vulgaire et d’arthrite psoriasique

Il est recommandé d’administrer une dose de 5 à 10 mg par voie sous-cutanée une semaine avant l’instauration du traitement afin de détecter les effets indésirables idiosyncratiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine. La dose doit être augmentée progressivement, mais en général, elle ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier de la suppression de la moelle osseuse. La réponse au traitement peut généralement être attendue après environ 2 à 6 semaines. Selon le tableau clinique et les modifications des paramètres de laboratoire, la thérapie est ensuite poursuivie ou interrompue.

Une fois que le résultat thérapeutique souhaité a été atteint, la dose doit être réduite progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible. Dans certains cas exceptionnels, une dose plus élevée que 25 mg peut être cliniquement justifiée, mais ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate, car la toxicité augmentera nettement.

Le traitement au méthotrexate du psoriasis vulgaire sévère et de l’arthrite psoriasique représente un traitement à long terme.

Populations spéciales

Personnes âgées

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés en raison d’une réduction de la fonction hépatique et rénale ainsi que de réserves de folate plus faibles qui surviennent avec l’âge (voir rubriques 4.4, 4.5, 4.8 ou 5.2)

Insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4). La dose doit être ajustée comme suit:

Clairance de la créatinine (ml / min)

Dose

≥ -60

100%

30-59

50%

<30

Nordimet ne doit pas être utilisé

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voire pas du tout, aux patients atteints d’une maladie hépatique courante ou antérieure importante, en particulier lorsqu’ils sont causés par l’alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les valeurs de bilirubine sont> 5 mg / dl (85,5 μmol / L) (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez le patient avec un troisième espace de distribution (épanchements pleuraux, ascite)

Comme la demi-vie du méthotrexate peut être prolongée à 4 fois la durée normale chez les patients qui possèdent un troisième espace de distribution, une réduction de la dose ou, dans certains cas, l’arrêt du méthotrexate peut être nécessaire (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans présentant des formes polyarthritiques d’arthrite juvénile idiopathique

La dose recommandée est de 10 à 15 mg / m 2 de surface corporelle (BSA) par semaine.

Dans les cas réfractaires à la thérapie, la dose hebdomadaire peut être augmentée jusqu’à 20 mg / m 2 BSA par semaine. Cependant, une fréquence de surveillance accrue est indiquée si la dose est augmentée. L’administration parenterale est limitée à l’injection sous-cutanée. Les patients atteints d’AJI doivent toujours être référés à une unité de rhumatologie spécialisée dans le traitement des enfants / adolescents.

L’innocuité et l’efficacité de Nordimet chez les enfants de moins de 3 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 4.4). Pas de données disponibles.

Méthode d’administration

Il doit être explicitement signalé au patient que Nordimet est appliqué seulement une fois par semaine. Il est recommandé de spécifier un certain jour de la semaine comme “jour d’injection”.

Nordimet est destiné à un usage sous-cutané (voir rubrique 6.6.).

Le médicament est à usage unique seulement. La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires pratiquement exemptes de particules doivent être utilisées.

Tout contact du méthotrexate avec la peau et les muqueuses doit être évité. En cas de contamination, les parties concernées doivent être rincées immédiatement avec beaucoup d’eau (voir rubrique 6.6).

Veuillez vous référer à la notice d’information du patient pour savoir comment utiliser le stylo prérempli ou la seringue préremplie.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Insuffisance hépatique sévère, si sérum si la bilirubine est> 5 mg / dl (85,5 μmol / l) (voir rubrique 4.2).

– L’abus d’alcool.

– Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

– Les dyscrasies sanguines préexistantes, telles que l’hypoplasie de la moelle osseuse, la leucopénie, la thrombocytopénie ou une anémie significative.

– Immunodéficience.

– Les infections graves, aiguës ou chroniques telles que la tuberculose et le VIH.

– La stomatite, les ulcères de la cavité buccale et l’ulcère gastro-intestinal actif connu.

– Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

– La vaccination simultanée avec des vaccins vivants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine, et non tous les jours. Une administration incorrecte de méthotrexate peut entraîner des effets indésirables graves, y compris potentiellement létaux. Les professionnels de la santé et les patients doivent recevoir des instructions claires.

Les patients recevant un traitement doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée, afin que les signes d’effets toxiques possibles ou de réactions indésirables puissent être reconnus et évalués sans délai. Par conséquent, le méthotrexate ne doit être administré que par des médecins dont les connaissances et l’expérience comprennent l’utilisation d’antimétabolites.

En raison du risque de réactions toxiques graves, voire fatales, les patients doivent être informés par le médecin des risques (y compris les premiers signes et symptômes de toxicité) et des mesures de sécurité recommandées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement le médecin si des symptômes d’intoxication surviennent, ainsi que de la surveillance ultérieure nécessaire des symptômes d’intoxication (y compris des tests de laboratoire réguliers).

Des doses supérieures à 20 mg / semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier de la suppression de la moelle osseuse.

Il a été rapporté que le méthotrexate provoque une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez l’homme, pendant et peu de temps après l’arrêt du traitement, et nuit à la fertilité, affectant la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant la période d’administration – effets qui semblent réversibles. arrêt de la thérapie. En outre, le méthotrexate provoque une embryotoxicité, un avortement et des anomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d’effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patients masculins et féminins en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Une contraception efficace chez les hommes et les femmes doit être effectuée pendant le traitement et pendant au moins six mois après. Puisque le traitement par le méthotrexate peut entraîner des troubles graves et possiblement irréversibles de la spermatogenèse, les hommes devraient demander conseil sur la possibilité de conserver le sperme avant de commencer le traitement.

Le contact de la peau et des muqueuses avec le méthotrexate doit être évité. En cas de contamination, les parties concernées doivent être rincées avec beaucoup d’eau.

Examens recommandés et mesures de sécurité

Avant de commencer le traitement ou de reprendre le traitement après une période de repos

La numération globulaire complète avec la numération sanguine différentielle et les plaquettes, les enzymes hépatiques, la bilirubine, la sérumalbumine, la radiographie pulmonaire et la fonction rénale doivent être effectuées. Si cliniquement indiqué, exclure la tuberculose et l’hépatite.

Pendant la thérapie

Les tests ci-dessous doivent être effectués chaque semaine pendant les deux premières semaines, puis toutes les deux semaines pour le mois suivant; ensuite, en fonction du nombre de leucocytes et de la stabilité du patient, au moins une fois par mois au cours des six mois suivants et au moins tous les trois mois par la suite.

Une fréquence de surveillance accrue doit également être prise en compte lors de l’augmentation de la dose. Les patients particulièrement âgés doivent être examinés pour détecter les premiers signes de toxicité à de courts intervalles.

– Examen de la cavité buccale et de la gorge pour les changements de muqueuse.

– Une numération globulaire complète avec une numération sanguine différentielle et des plaquettes.

La suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brusquement et à des doses apparemment sans danger. En cas de chute significative des leucocytes ou des plaquettes, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement symptomatique approprié doit être instauré. Les patients doivent être informés de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d’une infection. Chez les patients prenant de manière concomitante des médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide), la numération globulaire et les plaquettes doivent être étroitement surveillées.

– Tests de la fonction hépatique.

Une attention particulière devrait être accordée à l’apparition de la toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être initié ou doit être interrompu s’il y a des anomalies dans les tests de la fonction hépatique ou des biopsies du foie, ou si elles se développent pendant le traitement. De telles anomalies devraient revenir à la normale dans les deux semaines; après quoi, le traitement peut être repris à la discrétion du médecin.

Des augmentations temporaires des transaminases à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez les patients à une fréquence de 13-20%. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et / ou une diminution de la sérumalbumine peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère.

Le diagnostic enzymatique ne permet pas de prédiction fiable du développement d’une hépatotoxicité détectable morphologiquement, c’est-à-dire que même en cas de transaminases normales, la fibrose hépatique est uniquement histologiquement identifiable ou, plus rarement, l’hépatocirrhose peut être présente.

Dans les indications rhumatologiques, il n’y a aucune preuve pour soutenir l’utilisation des biopsies du foie dans le suivi de l’hépatotoxicité. Pour les patients atteints de psoriasis, la nécessité d’une biopsie du foie avant et pendant le traitement est controversée. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir si les tests de chimie du foie en série ou le propeptide du collagène de type III peuvent détecter suffisamment l’hépatotoxicité. Cette évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque et les patients présentant des facteurs de risque, par exemple consommation excessive d’alcool, augmentation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète sucré, obésité et contact antérieur avec des médicaments hépatotoxiques. produits ou produits chimiques et traitement prolongé au méthotrexate ou doses cumulatives de 1,5 g ou plus.

En cas d’augmentation constante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d’interrompre le traitement.

En raison de l’effet potentiellement toxique sur le foie, des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par le méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue, et la consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être effectuée chez les patients prenant d’autres médicaments hépatotoxiques (par exemple le léflunomide).

Une prudence accrue doit généralement être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulinodépendant, car au cours du traitement par le méthotrexate, l’hépatocirrhose s’est développée dans des cas isolés sans augmentation intermittente des transaminases.

– La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et une analyse urinaire (voir rubriques 4.2 et 4.3). Si la créatinine sérique est augmentée, la dose doit être réduite. Comme le méthotrexate est principalement excrété par voie rénale, on peut s’attendre à des concentrations accrues en cas d’insuffisance rénale, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves. En cas d’insuffisance rénale possible (par exemple chez les patients âgés), une surveillance plus étroite est nécessaire. Ceci s’applique en particulier à la co-administration de médicaments qui affectent l’excrétion du méthotrexate, provoquent des lésions rénales (par exemple, des AINS) ou peuvent potentiellement conduire à des troubles hématopoïétiques. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’administration concomitante d’AINS n’est pas recommandée. La déshydratation peut également potentialiser la toxicité du méthotrexate.

– Évaluation du système respiratoire.

Interroger le patient en ce qui concerne d’éventuels dysfonctionnements pulmonaires, si nécessaire test de la fonction pulmonaire. Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés. Les symptômes comprennent généralement la dyspnée, la toux (en particulier une toux sèche non productive), la douleur thoracique et la fièvre pour lesquelles les patients doivent être surveillés à chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumonite et conseillé de contacter leur médecin immédiatement s’ils développent une toux persistante ou une dyspnée.

Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires et une étude approfondie (y compris une radiographie pulmonaire) doit être réalisée afin d’exclure l’infection et les tumeurs. Si une pneumopathie induite par le méthotrexate est suspectée, un traitement par des corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par le méthotrexate ne doit pas être repris.

Les maladies pulmonaires induites par le méthotrexate n’étaient pas toujours complètement réversibles.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l’arrêt du traitement par méthotrexate. Les maladies pulmonaires induites par le méthotrexate, comme la pneumonie, peuvent survenir de manière aiguë à tout moment du traitement, elles n’étaient pas toujours complètement réversibles et ont déjà été rapportées à toutes les doses (y compris de faibles doses de 7,5 mg / semaine).

Au cours du traitement par le méthotrexate, une infection opportuniste peut survenir, y compris une pneumonie à pneumocystis jiroveci, qui peut prendre un cours mortel. Si un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d’une pneumonie à Pneumocystis jiroveci doit être prise en compte.

Une attention particulière est requise chez les patients présentant une altération de la fonction pulmonaire.

– Le méthotrexate peut, en raison de son effet sur le système immunitaire, altérer la réponse aux vaccinations et interférer avec le résultat des tests immunologiques. La vaccination concomitante utilisant des vaccins vivants ne doit pas être effectuée.

Des précautions particulières doivent être prises en présence d’infections chroniques inactives (par exemple, le zona, la tuberculose, l’hépatite B ou C) en raison d’une activation possible.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez des patients recevant du méthotrexate à faible dose; Dans ce cas, le méthotrexate doit être arrêté. Si les lymphomes ne parviennent pas à régresser spontanément, l’initiation d’un traitement cytotoxique est nécessaire.

Chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide dans les cavités corporelles («troisième espace»), tels que l’ascite ou les épanchements pleuraux, la demi-vie d’élimination plasmatique du méthotrexate est prolongée. Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant le début du traitement par le méthotrexate.

Les conditions menant à la déshydratation, telles que les vomissements, la diarrhée ou la stomatite, peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate en raison de taux élevés de la substance active. Dans ces cas, l’utilisation du méthotrexate doit être interrompue jusqu’à la fin des symptômes.

Les préparations de vitamines ou d’autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

La dermatite induite par les radiations et les brûlures solaires peuvent réapparaître sous traitement au méthotrexate (rappel-réaction). Les lésions psoriasiques peuvent exacerber pendant l’irradiation UV et l’administration simultanée de méthotrexate.

L’administration concomitante d’antagonistes des folates tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole a été rapportée comme provoquant une pancytopénie mégaloblastique aiguë dans de rares cas.

Une encéphalopathie / leucoencéphalopathie a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par méthotrexate et ne peut pas être exclue pour un traitement par méthotrexate dans des indications non-oncologiques.

Le méthotrexate provoque l’embryotoxicité, l’avortement et les malformations fœtales chez les humains. Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant la période d’administration, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilité. Ces effets semblent être réversibles à l’arrêt du traitement. Une contraception efficace chez les hommes et les femmes doit être effectuée pendant le traitement et pendant au moins six mois par la suite. Les risques possibles d’effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent être conseillés de manière appropriée (voir rubrique 4.6). L’absence de grossesse doit être confirmée avant l’utilisation de Nordimet.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dans des expériences sur des animaux, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide salicylique, ont provoqué une réduction de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et ont par conséquent augmenté ses effets toxiques. Cependant, dans les études cliniques, où les AINS et l’acide salicylique ont été administrés en concomitance avec des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune augmentation des effets indésirables n’a été observée. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde avec de tels médicaments peut être poursuivi pendant le traitement au méthotrexate à faible dose, mais seulement sous surveillance médicale étroite.

La consommation régulière d’alcool et l’administration de médicaments hépatotoxiques supplémentaires augmentent la probabilité d’effets hépatotoxiques du méthotrexate.

Les patients prenant des médicaments potentiellement hépatotoxiques et hématotoxiques pendant le traitement par le méthotrexate (par exemple, le léflunomide, l’azathioprine, la sulfasalazine et les rétinoïdes) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter une éventuelle hépatotoxicité. La consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.

L’administration de médicaments hématotoxiques supplémentaires (par exemple métamizole) augmente la probabilité d’effets hématotoxiques sévères du méthotrexate.

Il faut être conscient des interactions pharmacocinétiques entre le méthotrexate, les médicaments anticonvulsivants (taux sanguins réduits de méthotrexate) et le 5-fluorouracile (augmentation de t½ du 5-fluorouracile).

Les salicylates, la phénylbutazone, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés amidopyrine, les sulfamides et l’acide p-aminobenzoïque déplacent le méthotrexate de la liaison à l’albumine sérique et augmentent ainsi la biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).

Le probénécide et les acides organiques doux peuvent également réduire la sécrétion tubulaire de méthotrexate, et provoquer ainsi également des élévations indirectes des doses.

Les antibiotiques comme la pénicilline, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, dans certains cas, réduire la clairance rénale du méthotrexate, de sorte que des concentrations sériques accrues de méthotrexate avec toxicité hématologique et gastro-intestinale simultanée peuvent survenir.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent réduire l’absorption du méthotrexate intestinal ou interférer avec la circulation entéro-hépatique, en raison de l’inhibition de la flore intestinale ou de la suppression du métabolisme bactérien.

En cas de (pré-) traitement avec des substances pouvant avoir des effets néfastes sur la moelle osseuse (par ex. Sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), la possibilité de troubles hématopoïétiques marqués doit être envisagée.

L’administration concomitante de médicaments responsables d’une carence en folate (par ex. Les sulfamides, le triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut entraîner une toxicité accrue du méthotrexate. Une prudence particulière doit donc être également exercée en présence d’une carence en acide folique existante.

D’autre part, l’administration concomitante de médicaments contenant de l’acide folinique ou de préparations de vitamines, qui contiennent de l’acide folique ou des dérivés, peut nuire à l’efficacité du méthotrexate.

Une augmentation de la toxicité du méthotrexate n’est généralement pas anticipée lorsque le méthotrexate est associé à d’autres agents antirhumatismaux (p. Ex. Composés de l’or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, cyclosporine).

Bien que l’association du méthotrexate et de la sulfasalazine puisse améliorer l’efficacité du méthotrexate par l’inhibition de la synthèse de l’acide folique liée à la sulfasalazine, ce qui peut augmenter le risque de réactions indésirables, ces effets n’ont été observés que dans plusieurs essais.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons, tels que l’oméprazole ou le pantoprazole, peut entraîner des interactions: l’administration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole a entraîné un retard dans l’élimination rénale du méthotrexate. En association avec le pantoprazole, l’élimination rénale inhibée du métabolite 7-hydroxyméthotrexate, accompagnée de myalgie et de frissons, a été rapportée dans un cas.

Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. Par conséquent, les taux sanguins de théophylline doivent être surveillés en cas d’administration concomitante de méthotrexate.

Une consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons gazeuses contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement au méthotrexate car l’interaction du méthotrexate et des méthylxanthines aux récepteurs de l’adénosine pourrait être réduite.

L’utilisation combinée de méthotrexate et de léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie. Le méthotrexate entraîne une augmentation des taux plasmatiques de mercaptopurines. Par conséquent, la combinaison de ceux-ci peut nécessiter un ajustement de la dose.

En particulier dans le cas de la chirurgie orthopédique où la susceptibilité à l’infection est élevée, une association de méthotrexate avec des médicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec précaution.

Les anesthésiques à base d’oxyde nitrique potentialisent l’effet du méthotrexate sur le métabolisme de l’acide folique et entraînent une myélosuppression et une stomatite imprévisibles sévères. Cela peut être réduit en administrant du folinate de calcium.

La colestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexate en interrompant la circulation entéro-hépatique. La clairance tardive du méthotrexate doit être envisagée en association avec d’autres médicaments cytostatiques. La radiothérapie pendant l’utilisation du méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os.

En raison de son effet possible sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats du vaccin et des tests (procédures immunologiques pour enregistrer la réaction immunitaire). Pendant le traitement par le méthotrexate, une vaccination concomitante avec des vaccins vivants ne doit pas être pratiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate, et les patientes d’un âge sexuellement mature (femmes et hommes) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et au moins 6 mois après (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Lors d’études chez l’animal, le méthotrexate a montré une toxicité sur la reproduction, en particulier pendant le premier trimestre (voir rubrique 5.3). Il a été démontré que le méthotrexate a un effet tératogène chez l’humain. il a été rapporté pour causer la mort fœtale et / ou des anomalies congénitales. L’exposition d’un nombre limité de femmes enceintes (42) a entraîné une incidence accrue (1:14) de malformations (crâniennes, cardiovasculaires et liées aux extrémités). Lorsque le méthotrexate a été interrompu avant la conception, des grossesses normales ont été rapportées. Chez les femmes en âge de procréer, toute grossesse existante doit être exclue avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse, avant de débuter le traitement (voir rubrique 4.4). Si, néanmoins, une grossesse survient pendant cette période, un avis médical doit être donné concernant le risque d’effets nocifs sur l’enfant associé au traitement.

Allaitement maternel

Comme le méthotrexate est transféré dans le lait maternel et peut entraîner une toxicité chez les enfants qui allaitent, le traitement est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Si l’utilisation du méthotrexate pendant la période d’allaitement devient nécessaire, l’allaitement doit être arrêté avant le traitement.

La fertilité

Le méthotrexate pouvant être génotoxique, il est recommandé à toutes les femmes souhaitant devenir enceintes de consulter un centre de conseil génétique, si possible, avant le début du traitement, et les hommes doivent demander conseil sur la conservation du sperme avant le début du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.3 ).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Nordimet a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les symptômes du système nerveux central (SNC), tels que la fatigue et la confusion, peuvent survenir pendant le traitement.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves du méthotrexate comprennent la suppression de la moelle osseuse, la toxicité pulmonaire, l’hépatotoxicité, la toxicité rénale, la neurotoxicité, les événements thromboemboliques, le choc anaphylactique et le syndrome de Stevens-Johnson.

Les réactions indésirables les plus fréquentes (très fréquentes) du méthotrexate sont les troubles gastro-intestinaux (stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d’appétit) et les anomalies de la fonction hépatique (alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT), bilirubine , phosphatase alcaline). Les autres effets indésirables fréquents (fréquents) sont: leucopénie, anémie, thrombopénie, céphalée, fatigue, somnolence, pneumonie, alvéolite interstitielle / pneumonie souvent associée à l’éosinophilie, ulcères buccaux, diarrhée, exanthème, érythème et prurit.

L’effet indésirable le plus important est la suppression du système hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.

Liste des effets indésirables

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante:

très fréquent (≥ 1/10) commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare ( <1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Peu fréquent: pharyngite.

Rares: Infection (y compris réactivation d’une infection chronique inactive), septicémie, conjonctivite.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Très rare: lymphome (voir “description” ci-dessous)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: leucopénie, anémie, thrombopénie.

Peu fréquent: Pancytopénie.

Très rare: Agranulocytose, troubles sévères de la moelle osseuse.

Inconnu: Éosinophilie

Troubles du système immunitaire

Rares: Réactions allergiques, choc anaphylactique, hypogammaglobulinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: Précipitation du diabète sucré.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent: Dépression, confusion.

Rare: altérations de l’humeur.

Troubles du système nerveux

Fréquent: Maux de tête, fatigue, somnolence.

Peu fréquent: vertiges.

Très rare: Douleurs, asthénie musculaire ou paresthésies aux extrémités, altérations du goût (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite aseptique aiguë, paralysie.

Inconnu: encéphalopathie / leucoencéphalopathie.

Troubles oculaires

Rares: troubles visuels.

Très rare: vision altérée, rétinopathie.

Troubles cardiaques

Rares: péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique.

Troubles vasculaires

Rare: Hypotension, événements thromboemboliques

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: pneumonie, alvéolite interstitielle / pneumonie souvent associée à l’éosinophilie. Les symptômes indiquant une lésion pulmonaire potentiellement grave (pneumonie interstitielle) sont: toux sèche, non productive, essoufflement et fièvre.

Rares: fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis jiroveci , essoufflement et asthme bronchique, épanchement pleural.

Inconnu: Épistaxis.

Problèmes gastro-intestinaux

Très fréquent: Stomatite, dyspepsie, nausée, perte d’appétit, douleurs abdominales.

Fréquent: ulcères buccaux, diarrhée.

Peu fréquent: ulcères gastro-intestinaux et saignements, entérites, vomissements, pancréatite.

Rare: Gingivite.

Très rare: hématémèse, hématorrhée, mégacôlon toxique.

Affections hépatobiliaires (voir rubrique 4.4)

Très fréquent: Tests anormaux de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline et bilirubine).

Peu fréquent: Cirrhose, fibrose et dégénérescence graisseuse du foie, diminution de la sérumalbumine.

Rare: Hépatite aiguë.

Très rare: insuffisance hépatique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: Exanthème, érythème, prurit.

Peu fréquent: photosensibilisation, perte de poils, augmentation des nodules rhumatismaux, ulcère de la peau, zona, vascularite, éruptions herpétiformes de la peau, urticaire.

Rares: pigmentation accrue, acné, pétéchies, ecchymoses, vascularites allergiques.

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), augmentation des modifications pigmentaires des ongles, paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: Arthralgie, myalgie, ostéoporose.

Rare: fracture de stress.

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent: Inflammation et ulcération de la vessie, insuffisance rénale, miction perturbée.

Rare: Insuffisance rénale, oligurie, anurie, troubles électrolytiques.

Inconnu: Protéinurie.

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: Inflammation et ulcération du vagin.

Très rare: perte de libido, impuissance, gynécomastie, oligospermie, troubles de la menstruation, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare: Fièvre, altération de la cicatrisation.

Inconnu: Asthénie.

Description des effets indésirables sélectionnés

Lymphome: des cas individuels de lymphome ont disparu dans un certain nombre de cas après l’arrêt du traitement par le méthotrexate. Dans une étude récente, il n’a pas pu être établi que le traitement par le méthotrexate augmente l’incidence des lymphomes

L’aspect et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent du dosage et de la fréquence d’administration. Cependant, comme des effets indésirables graves peuvent survenir même à des doses plus faibles, il est indispensable que les patients soient régulièrement surveillés par le médecin à de courts intervalles.

Seules des réactions cutanées locales légères (telles que sensations de brûlure, érythème, gonflement, décoloration, prurit, démangeaisons sévères, douleur) ont été observées avec l’utilisation sous-cutanée, diminuant pendant le traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Les symptômes de surdosage

Les effets toxiques néfastes du méthotrexate affectent principalement le système hématopoïétique et gastro-intestinal. Les symptômes comprennent une leucocytopénie, une thrombocytopénie, une anémie, une pancytopénie, une neutropénie, une dépression médullaire, une mucite, une stomatite, une ulcération buccale, des nausées, des vomissements, une ulcération gastro-intestinale et des saignements gastro-intestinaux. Certains patients n’ont montré aucun signe de surdosage. Des cas de septicémie, de choc septique, d’insuffisance rénale et d’anémie aplasique ont été signalés.

Traitement de surdosage

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques néfastes du méthotrexate. En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose incriminée de méthotrexate doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire en 1 heure, et la posologie doit être maintenue jusqu’à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10 -7 mol / L.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Il n’a pas été démontré que l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale améliorent l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse aiguë intermittente utilisant un dialyseur à haut flux.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis vulgaire, l’administration d’acide folique ou folinique peut réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation des muqueuses buccales, chute des cheveux et augmentation des enzymes hépatiques). Avant d’utiliser des produits contenant de l’acide folique, il est recommandé de surveiller les taux de vitamine B12, car l’acide folique peut masquer une carence en vitamine B12, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres immunosuppresseurs. Code ATC: L04AX03

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d’antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN. Il n’a pas encore été précisé si l’efficacité du méthotrexate dans la prise en charge du psoriasis, de l’arthrite psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et à l’augmentation de la concentration en adénosine extracellulaire induite par le méthotrexate aux sites enflammés contribue à ces effets.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’application orale, le méthotrexate est absorbé par le tractus gastro-intestinal. Lorsqu’il est administré à faibles doses (7,5 mg / m 2 à 80 mg / m 2 BSA), le méthotrexate a une biodisponibilité moyenne d’environ 70%, bien que des variations inter et intra-sujet considérables soient possibles (25-100%). Les concentrations maximales plasmatiques sont atteintes en 1 à 2 heures. L’administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire a démontré une biodisponibilité similaire.

Distribution

Environ 50% du méthotrexate est lié aux protéines sériques. Une fois distribués dans les tissus de l’organisme, on peut trouver des concentrations élevées en particulier dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates, qui peuvent être conservés pendant des semaines ou des mois. Lorsqu’il est administré à petites doses, le méthotrexate passe dans les fluides corporels en quantités minimes; à des doses élevées (300 mg / kg de poids corporel), des concentrations comprises entre 4 et 7 μg / ml ont été mesurées dans les fluides corporels. La demi-vie terminale moyenne est de 6-7 heures et montre une variation considérable (3-17 heures). La demi-vie peut être prolongée jusqu’à 4 fois la longueur normale chez les patients ayant un troisième espace (épanchement pleural, ascite).

Biotransformation

Environ 10% du méthotrexate administré est métabolisé par voie intrahépatique. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.

Élimination

L’excrétion se produit, principalement sous forme inchangée, principalement rénale via la filtration glomérulaire et la sécrétion active dans le tubulus proximal. Environ. 5-20% de méthotrexate et 1-5% de 7-hydroxymethotrexate sont éliminés par la bile. Il existe un flux sanguin entérohépatique prononcé.

En cas d’insuffisance rénale, l’élimination est retardée de manière significative. L’élimination avec facultés affaiblies en présence d’insuffisance hépatique n’est pas connue.

Le méthotrexate passe la barrière placentaire chez le rat et le singe.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique chez la souris, le rat et le chien ont montré des effets toxiques sous forme de lésions gastro-intestinales, de myélosuppression et d’hépatotoxicité.

Potentiel mutagène et cancérogène

Des études à long terme chez le rat, la souris et le hamster n’ont montré aucune preuve d’un potentiel tumorigène du méthotrexate. Le méthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques à la fois in vitro et in vivo . Un effet mutagène est suspecté chez l’homme.

Toxicologie de la reproduction

Des effets tératogènes ont été identifiés chez quatre espèces (rats, souris, lapins, chats). Chez les singes rhésus, aucune malformation comparable à l’homme ne s’est produite.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

Conserver le stylo prérempli et la seringue préremplie dans l’emballage extérieur afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Stylo pré-rempli

Stylo prérempli avec une seringue en verre de type I de 1 ml avec une aiguille en acier inoxydable attachée et un bouchon de piston en caoutchouc chlorobutyle. Les stylos préremplis contiennent 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml ou 1 ml de solution injectable. Chaque boîte contient un stylo prérempli et un tampon imbibé d’alcool et des multipacks contenant 4 stylos préremplis (4 paquets de 1) et 6 stylos préremplis (6 paquets de 1) et des tampons imbibés d’alcool.

Seringue pré-remplie

1 mL de seringue en verre de type I avec une aiguille en acier inoxydable attachée, un bouchon de piston en caoutchouc chlorobutyle et un protecteur d’aiguille pour éviter les blessures par piqûre d’aiguille et la réutilisation. Les seringues préremplies contiennent 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml ou 1 ml de solution injectable. Chaque boîte contient 1 seringue préremplie et 2 tampons d’alcool et multipacks contenant 4 (4 paquets de 1) et 6 (6 paquets de 1) de seringues pré-remplies et des tampons imbibés d’alcool.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La manipulation et l’élimination doivent être compatibles avec celles d’autres préparations cytotoxiques conformément aux exigences locales. Le personnel soignant en gestation ne doit pas prendre en charge et / ou administrer le méthotrexate.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la zone touchée doit être rincée immédiatement avec une grande quantité d’eau.

Nordimet est à usage unique et toute solution inutilisée doit être jetée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales pour les agents cytotoxiques.

7. Titulaire de l’autorisation

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Nordimet 7,5 mg solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/16/1124/001 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/009 – Paquet de 4

EU / 1/16/1124/010 – paquet de 6

Nordimet 10 mg solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/16/1124/002 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/011 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/012 – paquet de 6

Nordimet 12,5 mg solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/16/1124/003 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/013 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/014 – paquet de 6

Nordimet 15 mg solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/16/1124/004 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/015 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/016 – paquet de 6

Nordimet 17,5 mg solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/16/1124/005 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/017 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/018 – paquet de 6

Nordimet 20 mg solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/16/1124/006 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/019 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/020 – paquet de 6

Nordimet 22,5 mg solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/16/1124/007 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/021 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/022 – paquet de 6

Nordimet 25 mg solution injectable en stylo prérempli

EU / 1/16/1124/008 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/023 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/024 – paquet de 6

Nordimet 7,5 mg solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/16/1124/025 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/026 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/027 – paquet de 6

Nordimet 10 mg solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/16/1124/028 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/029 – Paquet de 4

EU / 1/16/1124/030 – paquet de 6

Nordimet 12,5 mg, solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/16/1124/031 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/032 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/033 – paquet de 6

Nordimet 15 mg solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/16/1124/034 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/035 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/036 – paquet de 6

Nordimet 17,5 mg solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/16/1124/037 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/038 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/039 – paquet de 6

Nordimet 20 mg solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/16/1124/040 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/041 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/042 – paquet de 6

Nordimet 22,5 mg solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/16/1124/043 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/044 – paquet de 4

EU / 1/16/1124/045 – paquet de 6

Nordimet 25 mg solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/16/1124/046 – 1 paquet

EU / 1/16/1124/047 – Paquet de 4

EU / 1/16/1124/048 – paquet de 6

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 18 août 2016

10. Date de révision du texte

16 septembre 2017