Nipent 10 mg poudre pour solution injectable, poudre pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

NIPENT 10 mg poudre pour solution injectable, poudre pour solution pour perfusion.

2. Composition qualitative et quantitative

Un flacon contient 10 mg de pentostatine.

Après reconstitution (voir section 6.6), la solution obtenue contient 2 mg / ml de pentostatine.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable, poudre pour solution pour perfusion.

Les flacons contiennent un gâteau ou une poudre solide blanc à blanc cassé.

Le pH de la solution reconstituée est compris entre 7,0 et 8,2.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La pentostatine est indiquée en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie à tricholeucocytes.

4.2 Posologie et mode d’administration

La pentostatine est indiquée chez les patients adultes.

Administration au patient

Il est recommandé d’hydrater les patients avec 500 à 1 000 ml de glucose à 5% ou 5% de glucose dans une solution saline à 0,18% ou 0,9% ou 3,3% de glucose dans une solution saline à 0,3% ou 2,5% de glucose. Un supplément de 500 ml de glucose à 5% seulement ou 5% de glucose dans une solution saline à 0,18% ou 0,9% ou 2,5% de glucose dans une solution saline à 0,45% ou équivalent doit être administré après administration de pentostatine.

La dose recommandée de pentostatine pour le traitement de la leucémie à tricholeucocytes est de 4 mg / m 2 en une seule administration toutes les deux semaines. La pentostatine peut être administrée par voie intraveineuse par injection en bolus ou diluée dans un plus grand volume et administrée en 20 à 30 minutes. (Voir les précautions particulières d’élimination et de manipulation à la section 6.6.)

Des doses plus élevées ne sont pas recommandées.

Aucune lésion par extravasation n’a été rapportée dans les études cliniques.

La durée optimale du traitement n’a pas été déterminée. En l’absence de toxicité majeure et avec une amélioration continue observée, le patient doit être traité jusqu’à l’obtention d’une réponse complète. Bien que n’étant pas établi au besoin, l’administration de deux doses supplémentaires a été recommandée après l’obtention d’une réponse complète.

Tous les patients recevant la pentostatine à 6 mois doivent être évalués pour la réponse au traitement. Si le patient n’a pas obtenu une réponse complète ou partielle, le traitement par pentostatine doit être interrompu.

Si le patient a obtenu une réponse partielle, le traitement par la pentostatine doit être poursuivi afin d’obtenir une réponse complète. À tout moment après l’obtention d’une réponse complète, deux doses supplémentaires de pentostat sont recommandées. Le traitement à la pentostatine devrait alors être arrêté. Si la meilleure réponse au traitement à la fin des 12 mois est une réponse partielle, il est recommandé d’arrêter le traitement par la pentostatine.

La rétention ou l’arrêt de doses individuelles peut être nécessaire en cas de réactions indésirables sévères. Le traitement médicamenteux doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère et doit être interrompu ou interrompu chez les patients présentant des signes de toxicité pour le système nerveux.

Le traitement par pentostatine doit être arrêté chez les patients présentant une infection active survenant pendant le traitement, mais peut être repris lorsque l’infection est contrôlée.

Posologie chez les patients atteints de cytopénies

Aucune réduction posologique n’est recommandée au début du traitement par la pentostatine chez les patients présentant une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie. En outre, les réductions de dosage ne sont pas recommandées pendant le traitement chez les patients présentant une anémie et une thrombocytopénie. La pentostatine doit être temporairement suspendue si le nombre absolu de neutrophiles pendant le traitement tombe en dessous de 200 cellules / mm 3 chez un patient dont le nombre initial de neutrophiles est supérieur à 500 cellules / mm 3 et peut être rétabli lorsque le compte revient aux niveaux prédoses.

Insuffisance rénale

L’expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine (Clcr) <60 ml / min) est limitée (voir rubrique 5.2).

La clairance de la créatinine doit être déterminée avant chaque administration de NIPENT.

Insuffisance hépatique

En raison de l’expérience limitée de traitement des patients présentant une fonction hépatique anormale, le traitement de ces patients doit être fait avec prudence.

Administration aux patients âgés

La dose recommandée de pentostatine pour le traitement de la leucémie à tricholeucocytes chez les personnes âgées est de 4 mg / m 2 en une seule administration toutes les deux semaines. Les essais cliniques ont inclus des patients de plus de 65 ans et aucun effet indésirable spécifique à ce groupe d’âge n’a été rapporté.

Utilisation pédiatrique

La leucémie à tricholeucocytes est une maladie qui touche les adultes, le plus souvent au cours de la sixième décennie de la vie. L’innocuité et l’efficacité de Nipent chez les enfants n’ont pas été établies.

4.3 Contre-indications

La pentostatine est contre-indiquée chez les patients qui ont manifesté une hypersensibilité à l’ingrédient actif ou à l’un des excipients.

La pentostatine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml / min).

La pentostatine est contre-indiquée chez les patients atteints d’une infection active.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements

La pentostatine doit être administrée sous la supervision d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation d’agents chimiothérapeutiques anticancéreux. L’utilisation de doses supérieures à celles spécifiées (voir rubrique 4.2) n’est pas recommandée. Des toxicités rénales, hépatiques, pulmonaires et du SNC sévères limitant la dose sont survenues dans les études de phase 1 qui ont utilisé la pentostatine à une dose plus élevée (20-50 mg / m 2 / cure) que celle recommandée.

Lors d’une étude clinique chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique réfractaire utilisant la pentostatine à la dose recommandée en association avec le phosphate de fludarabine, quatre des six patients inclus dans l’étude ont présenté une toxicité pulmonaire grave ou fatale. L’utilisation de la pentostatine en association avec le phosphate de fludarabine n’est pas recommandée.

Des études biochimiques ont démontré que la pentostatine augmente les effets de la vidarabine, un nucléoside purine ayant une activité antivirale. L’utilisation combinée de la vidarabine et de la pentostatine peut entraîner une augmentation des effets indésirables associés à chaque médicament. Le bénéfice thérapeutique de l’association médicamenteuse n’a pas été établi.

Les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes peuvent présenter une myélosuppression principalement au cours des premiers traitements. Les patients présentant des infections avant le traitement par la pentostatine ont dans certains cas développé une aggravation de leur état entraînant la mort; tandis que d’autres ont obtenu une réponse complète. Les patients infectés ne doivent être traités que lorsque le bénéfice potentiel du traitement justifie le risque potentiel pour le patient. Des efforts doivent être faits pour contrôler l’infection avant que le traitement ne soit initié ou repris.

Chez les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes progressive, les traitements initiaux du traitement par la pentostatine ont été associés à une aggravation de la neutropénie. Par conséquent, une surveillance fréquente des numérations globulaires complètes pendant ce temps est nécessaire. Si une neutropénie sévère persiste au-delà des cycles initiaux, l’état de la maladie doit être évalué chez le patient, y compris un examen de la moelle osseuse.

La pentostatine pourrait avoir des effets nocifs sur le génotype. Par conséquent, il est recommandé que les hommes qui suivent un traitement avec la pentostatine ne doivent pas engendrer un enfant pendant le traitement jusqu’à 6 mois par la suite. La contraception doit être garantie pour les femmes en âge de procréer. Si une grossesse survient pendant le traitement, la possibilité d’une consultation génétique doit être envisagée.

Greffe de moelle osseuse avec cyclophosphamide à forte dose

Des cas d’œdème pulmonaire aigu et d’hypotension entraînant la mort ont été signalés dans la littérature chez des patients traités par pentostatine en association à la carmustine, à l’étoposide et à la cyclophosphamide à dose élevée dans le cadre d’un régime ablatif pour greffe de moelle osseuse. La combinaison de pentostatine et de cyclophosphamide à forte dose n’est pas recommandée.

Des élévations des tests de la fonction hépatique sont survenues pendant le traitement par la pentostatine et étaient généralement réversibles.

Une toxicité rénale a été observée à des doses plus élevées dans les premières études; cependant, chez les patients traités à la dose recommandée, les élévations de la créatinine sérique étaient habituellement mineures et réversibles. Il y avait des patients qui ont commencé un traitement avec une fonction rénale normale et qui présentaient une toxicité légère à modérée lors d’une évaluation finale. (Voir Administration au patient [4.2].)

Des éruptions cutanées, parfois sévères, ont été fréquemment rapportées et peuvent s’aggraver avec la poursuite du traitement. La suspension du traitement peut être requise. (Voir Administration au patient [4.2].)

Des précautions supplémentaires doivent être prises dans le traitement des patients commençant un traitement avec une mauvaise performance.

Précautions

Le traitement par pentostatine nécessite une observation régulière du patient et une surveillance des paramètres hématologiques et des valeurs de la chimie du sang. En cas d’effets indésirables graves, le médicament doit être conservé (voir Administration au patient [4.2]) et les mesures correctives appropriées doivent être prises en fonction du jugement clinique du médecin.

Le traitement par pentostatine doit être interrompu ou arrêté chez les patients présentant des signes de toxicité du système nerveux.

Avant d’initier un traitement par la pentostatine, la fonction rénale doit être évaluée par une créatininémie et / ou un test de clairance de la créatinine. (Voir Propriétés pharmacocinétiques [5.2], Administration au patient [4.2].) Des numérations globulaires complètes, de la créatinine sérique et de l’azote uréique du sang doivent être effectuées avant chaque dose de pentostatine et à des périodes appropriées pendant le traitement. Une neutropénie sévère a été observée après les premiers traitements avec la pentostatine. Par conséquent, une surveillance fréquente des numérations globulaires complètes est recommandée pendant cette période. Si les paramètres hématologiques ne s’améliorent pas avec les cycles ultérieurs, les patients doivent être évalués pour l’état de la maladie, y compris un examen de la moelle osseuse. Une surveillance périodique du sang périphérique pour les cellules chevelues doit être effectuée pour évaluer la réponse au traitement.

De plus, des prélèvements de moelle osseuse et des biopsies peuvent être nécessaires tous les 2 à 3 mois pour évaluer la réponse au traitement.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Allopurinol

L’allopurinol et la pentostatine sont tous deux associés à des éruptions cutanées. D’après des études cliniques effectuées chez 25 patients réfractaires ayant reçu à la fois de la pentostatine et de l’allopurinol, l’association de la pentostatine et de l’allopurinol n’a pas semblé produire une incidence plus élevée d’éruptions cutanées que celle observée avec la pentostatine seule. Il y a eu un rapport d’un patient qui a reçu les deux médicaments et a éprouvé une vascularite d’hypersensibilité qui a entraîné la mort. On ne savait pas si cet effet indésirable et le décès subséquent résultaient de la combinaison de médicaments.

Vidarabine

Des études biochimiques ont démontré que la pentostatine augmente les effets de la vidarabine, un nucléoside purine ayant une activité antivirale. L’utilisation combinée de la vidarabine et de la pentostatine peut entraîner une augmentation des effets indésirables associés à chaque médicament. Le bénéfice thérapeutique de l’association médicamenteuse n’a pas été établi.

Fludarabine

L’utilisation combinée de la pentostatine et du phosphate de fludarabine n’est pas recommandée car elle a été associée à un risque accru de toxicité pulmonaire fatale. (Voir la section 4.4, Avertissements.)

Greffe de moelle osseuse avec cyclophosphamide à forte dose

Des cas d’œdème pulmonaire aigu et d’hypotension entraînant la mort ont été signalés dans la littérature chez des patients traités par pentostatine en association à la carmustine, à l’étoposide et à la cyclophosphamide à dose élevée dans le cadre d’un régime ablatif pour greffe de moelle osseuse. La combinaison de pentostatine et de cyclophosphamide à forte dose n’est pas recommandée.

4.6 Grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer recevant de la pentostatine devraient être avisées de ne pas tomber enceintes.

Aucune étude de fertilité n’a été menée chez les animaux. Une atrophie et une dégénérescence tubulaires séminifères incomplètement réversibles chez le rat et le chien peuvent indiquer des effets potentiels sur la fertilité masculine. Les effets indésirables possibles sur la fertilité humaine n’ont pas été déterminés.

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de la pentostatine chez les patientes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction. Il a été démontré que la pentostatine est tératogène dans les études sur les rongeurs. La pentostatine n’est pas recommandée pendant la grossesse et les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. Si la patiente devient enceinte pendant qu’elle reçoit ce médicament, elle doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

On ne sait pas si la pentostatine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et qu’il existe un risque de réactions indésirables graves à la pentostatine chez les nourrissons, les soins infirmiers ne sont pas recommandés.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La pentostatine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avisés de faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines après l’administration du médicament.

4.8 Effets indésirables

La pentostatine est lymphotoxique. Outre la myélosuppression, la pentostatine est immunosuppressive notamment par suppression du sous-ensemble lymphocytaire CD 4 +. CD4 + compte moins de 200 par μl sont habituellement observés pendant le traitement par la pentostatine et la suppression de la numération des CD 4 + peut durer plus de 6 mois. À l’exception des infections fréquentes par le zona, les conséquences cliniques de la suppression du nombre de CD4 + dans la leucémie à tricholeucocytes ne sont pas encore bien comprises. Les conséquences à long terme ne sont pas prévisibles, mais il n’existe actuellement aucune preuve de fréquence plus élevée de malignités secondaires.

Les effets indésirables suivants ont été signalés au cours d’études cliniques chez des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes réfractaires à l’interféron alpha ou traités comme traitement de première intention. La plupart des patients ont connu un événement indésirable. Les réactions les plus fréquemment rapportées étaient des nausées et / ou des vomissements ou une leucopénie, survenant chez environ 60% des patients. Fièvre, éruption cutanée et fatigue ont été rapportés chez environ 40% des patients. La plupart des effets indésirables ont été d’intensité légère ou modérée avec un traitement continu. Douze pour cent des patients se sont retirés du traitement en raison d’un événement indésirable. De nombreux patients atteints de leucémie à tricholeucocytes subissent des effets indésirables lorsqu’ils sont sous traitement par la pentostatine. Compte tenu de l’histoire naturelle de la maladie et des propriétés pharmacologiques du médicament, il peut être difficile dans certains cas de faire la distinction entre les événements indésirables liés à la drogue et ceux liés à la maladie. Aucune lésion par extravasation n’a été rapportée dans les études cliniques.

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées pendant les études cliniques dans les patients avec HCL ou pendant l’utilisation post-autorisation de pentostatine, comme seul agent ou dans des combinaisons avec divers agents pour des indications non approuvées. Ils ont été répertoriés comme Très commun (> 10%), Commun (1-10%), Peu fréquent (0.1-1%) ou Rare (0.01-0.1%)

Système de corps

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Très commun

(> 10%)

Infection des voies respiratoires supérieures, rhinite, pharyngite, infection virale

Commun 1

(1-10%)

Zona, Infection (non précisée), Sinusite, Cellulite, Infection bactérienne, Pneumonie, Conjonctivite, Furonculose, Herpès simplex, Bronchite, Septicémie, Infection des voies urinaires, Abcès cutané, Candidose orale, Infection cutanée mycosique, Abcès péri-anal, E.Coli pneumonie, pneumonie fongique, choc septique, infection staphylococcique, urosepis, ostéomyélite

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Gastro-entérite aiguë, aspergillose pulmonaire, colite à Clostridium difficile, cystite, infection à cytomégalovirus

Rare 2

(0,01-0,1%)

Candidose oesophagienne

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Commun 1

(1-10%)

Néoplasmes, carcinome cutané

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Syndrome de lyse tumorale

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

(> 10%)

Leucopénie, thrombocytopénie, anémie, trouble sanguin, éosinophilie, anémie hypochrome, pancytopénie

Commun 1

(1-10%)

Agranulocytose, leucémie aiguë, neutropénie fébrile, ecchymose, lymphadénopathie, splénomégalie

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Aplasie érythrocytaire pure, anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique, anémie aplasique, syndrome hémolytique et urémique, thrombocytopénie idiopathique purpura, thrombocytopénie thrombotique purpura.

Rare 2

(0,01-0,1%)

Thrombocytopénie auto-immune

Troubles du système immunitaire

Très commun

(> 10%)

Réaction allergique

Commun 1

(1-10%)

Greffe contre la maladie de l’hôte 3

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Échec de greffe

Rare 2

(0,01-0,1%)

Anaphylaxie

Métabolisme et troubles nutritionnels

Commun 1

(1-10%)

Déshydratation, goutte, déséquilibre électrolytique, hypercalcémie, hyponatrémie, hyperglycémie, augmentation du poids, diminution du poids, augmentation de la LDH

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Hyperkaliémie, hypokaliémie, saturation en oxygène diminuée

Rare 2

(0,01-0,1%)

Surcharge liquidienne, hypocalcémie

Troubles psychiatriques

Commun 1

(1-10%)

Anxiété, Dépression, Nervosité, Rêves anormaux, Diminution / Diminution de la libido, Labilité émotionnelle, Hallucination, Hostilité, Névrose, Penser anormal, Dépersonnalisation

Troubles du système nerveux

Très commun

(> 10%)

Maux de tête, neurotoxicité

Commun 1

(1-10%)

Confusion, Vertiges, Insomnie, Paresthésie, Somnolence, Amnésie, Ataxie, Convulsions, Dysarthrie, Dysgeusie, Encéphalite, Hyperkinésie, Méninguisme, Névralgie, Névrite, Neuropathie, Paralysie, Syncope, Twitching, Tremblement, Vertige, Hypoesthésie

Rare 2

(0,01-0,1%)

Démence d’Alzheimer (suspectée), Convulsion grand mal, Migraine, Maladie de Parkinson (aggravée), Épilepsie du petit mal

Troubles oculaires

Commun 1

(1-10%)

Yeux secs, Trouble lacrymal, Photophobie, Rétinopathie, Vision anormale, Pupille fixe, Lacrimation augmentée, Douleur oculaire

Rare 2

(0,01-0,1%)

Blépharite

Très rare

Uvéite unilatérale avec perte de vision

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun 1

(1-10%)

Surdité, douleur à l’oreille, labyrinthite, acouphène

Troubles cardiaques

Commun 1

(1-10%)

Angine de poitrine, arythmie, bloc AV, bradycardie, extrasystoles ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, épanchement péricardique, arrêt sinusal, tachycardie, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, rougeur, électrocardiogramme anormal.

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Cardiomyopathie, infarctus du myocarde

Rare 2

(0,01-0,1%)

Péricardite; Diminution de la fraction d’éjection

Troubles vasculaires

Commun 1

(1-10%)

Hémorragie, Hypotension, Hypertension, Thrombophlébite profonde, Phlébite, Vascularite

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Syndrome de fuite capillaire

Rare 2

(0,01-0,1%)

Choc

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

(> 10%)

Toux, trouble pulmonaire

Commun 1

(1-10%)

Asthme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, embolie pulmonaire, épistaxis

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, Insuffisance respiratoire aiguë, Bronchospasme, Épanchement pleural, Pneumothorax, Hémorragie des voies respiratoires, Respiration sifflante

Rare 2

(0,01-0,1%)

Alvéolite, alvéolite fibrosante, pneumonie organisatrice cryptogénique, lésions alvéolaires diffuses, maladie obstructive des voies respiratoires, hémorragie alvéolaire pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

(> 10%)

Nausées et / ou vomissements Diarrhée, Douleur abdominale, Anorexie, Trouble rectal, Hémorragie rectale

Commun 1

(1-10%)

Trouble dentaire, dyspepsie, gingivite, stomatite, constipation, dysphagie, flatulence, glossite, iléus, bouche sèche

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Entérite aiguë

Troubles hépato-biliaires

Très commun

(> 10%)

LFT a augmenté, jaunisse, hyperbilirubinémie, ALT a augmenté, AST a augmenté

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

(> 10%)

Éruption cutanée, Prurit, Transpiration, Troubles cutanés, Éruption maculo-papuleuse

Commun 1

(1-10%)

Peau sèche, Urticaire, Acné, Alopécie, Eczéma, Éruption Pétéchiale, Réaction de photosensibilité, Dermatite exfoliative, Décoloration de la peau, Dermatite bulleuse, Séborrhée

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Œdème angioneurotique

Rare

Pemphigus, syndrome de Stevens-Johnsons

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

(> 10%)

Myalgie, troubles osseux, arthropathie

Commun 1

(1-10%)

Arthralgie, Arthrite

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Douleur dans les extrémités

Troubles rénaux et urinaires

Très commun

(dix%)

Trouble génito-urinaire, BUN augmenté

Commun 1

(1-10%)

Augmentation de la créatinine, Insuffisance rénale, Néphropathie, Insuffisance rénale, Néphrolithiase, Insuffisance rénale aiguë, Dysurie, Rétention urinaire

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Cystite hémorragique

Système reproducteur et troubles mammaires:

Commun 1

(1-10%)

Aménorrhée, Masse mammaire, Dysfonction érectile

Troubles généraux et conditions du site d’administration

Très commun

(> 10%)

Fièvre, fatigue, frissons, asthénie, douleur

Commun 1

(1-10%)

Douleur thoracique, Mort, Oedème du visage, Oedème périphérique, Symptômes grippaux, Gueule de bois, Mal de dos, Malaise

Peu fréquent 2

(0,1-1%)

Mucosite, défaillance multiviscérale

Rare 2

(0,01-0,1%)

Syndrome de réponse inflammatoire systémique, sensibilité des membres inférieurs

1 Comprend tous les événements survenus chez moins de 3% des patients traités par NIPENT au cours de la phase initiale de l’étude SWOG:

2 Basé sur 1549 patients inclus dans les études post-commercialisation jusqu’au 10 octobre 2005.

3 Rapporté uniquement dans les études GVHD.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante:

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Aucun antidote spécifique pour le surdosage de pentostatine n’est connu. La pentostatine administrée à des doses plus élevées (20-50 mg / m2 / cure) que celles recommandées était associée à des décès dus à une toxicité rénale, hépatique, pulmonaire et au SNC grave. En cas de surdosage, la prise en charge comprendrait des mesures de soutien générales pendant toute période de toxicité qui se produit.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

LO1X X08

Groupe pharmacothérapeutique

La pentostatine est un inhibiteur de l’adénosine désaminase (ADA).

Mécanisme d’action

La pentostatine est un puissant inhibiteur de l’état de transition de l’enzyme adénosine désaminase. La plus grande activité de l’ADA se trouve dans les cellules du système lymphoïde, les lymphocytes T ayant une activité supérieure à celle des lymphocytes B et les lymphomes T, une activité ADA plus élevée que les malignités des lymphocytes B. L’inhibition de la pentostatine par l’ADA, ainsi que l’inhibition directe de la synthèse de l’ARN et l’augmentation des lésions de l’ADN, peuvent contribuer à l’effet cytotoxique global de la pentostatine. Le mécanisme précis de l’effet antitumoral de la pentostatine, cependant, dans la leucémie à tricholeucocytes n’est pas connu.

Il a été démontré que la pentostatine exerce une activité contre diverses malignités lymphoïdes, mais elle est la plus active contre les cancers indolents ayant une concentration d’ADA plus faible, comme la leucémie à tricholeucocytes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez l’homme, la pharmacocinétique de la pentostatine est linéaire, les concentrations plasmatiques augmentant proportionnellement à la dose. Après une dose unique de 4 mg / m2 de pentostatine perfusée en 5 minutes, la demi-vie de distribution était de 11 minutes et la demi-vie terminale moyenne était de 5,7 heures, avec une plage de 2,6 à 10 heures; la clairance plasmatique moyenne était de 68 ml / min / m2 et environ 90% de la dose était excrétée dans l’urine sous forme de pentostatine et / ou de métabolites inchangés, tel que mesuré par l’activité inhibitrice de l’adénosine désaminase. La liaison de la pentostatine aux protéines plasmatiques est faible, environ 4%.

Une corrélation positive a été observée entre la clairance de la pentostatine et la clairance de la créatinine (CrCl) chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 60 ml / min et 130 ml / min. La demi-vie de la pentostatine chez les patients insuffisants rénaux (CrCl <50 ml / min, n = 2) était de 18 heures, ce qui était beaucoup plus long que chez les patients ayant une fonction rénale normale (CrCl> 60 ml / min, n = 14) , environ 6 heures.

Les résultats d’une étude publiée chez 13 patients présentant une insuffisance rénale suggéraient un ajustement posologique de NIPENT basé sur les valeurs de clairance de la créatinine (Clcr). Le dosage a été ajusté à 75% à un Clcr de 40-59 ml / min (3 mg / m2) et à 50% à un Clcr de 35-39 ml / min (2 mg / m2). Les données sont insuffisantes pour recommander une dose initiale ou ultérieure chez les patients dont la clairance de la créatinine est <35 ml / min.

Une étude de distribution tissulaire et d’autoradiographie de tout le corps chez le rat a révélé que les concentrations de radioactivité étaient les plus élevées dans les reins avec très peu de pénétration dans le système nerveux central.

Pentostatine pénètre dans la barrière hémato-encéphalique conduisant à des concentrations mesurables dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les réactions défavorables non observées dans les études cliniques, mais observées chez les animaux à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition clinique et avec une pertinence possible à l’utilisation clinique étaient les suivantes:

Toxicité aiguë

Les valeurs de DL10, LD50 et DL90 administrées par voie intraveineuse chez les souris ayant reçu de la pentostatine ont été respectivement de 129, 300 et 697 mg / kg (387, 900 et 2091 mg / m2).

Les signes de toxicité aiguë chez les rongeurs et les chiens étaient l’hypoactivité, la déshydratation et l’émaciation. Le tissu lymphoïde était une cible principale de la pentostatine chez les rats et les chiens; atrophie thymique et des dommages au foie se sont produits chez la souris. Il n’y avait pas d’effets gonadiques chez les rongeurs ou les chiens.

Toxicité multidose

Cinq DL10, DL50 et DL90 combinées à la dose quotidienne IV chez des souris auxquelles on avait administré de la pentostatine en vrac étaient respectivement de 4,9, 6,4 et 8,3 mg / kg (14,8, 19,1 et 24,8 mg / m2).

Indépendamment de la voie ou de la durée du traitement, le tissu lymphoïde était la principale cible de la pentostatine chez toutes les espèces examinées dans les études toxicologiques. Ceci est en accord avec l’activité antinéoplasique de la pentostatine dans la leucémie à tricholeucocytes. Les effets du tissu lymphoïde peuvent être liés à l’inhibition de l’adénosine désaminase, l’action pharmacologique majeure de la pentostatine. L’augmentation des enzymes hépatiques sériques et des modifications hépatiques chez les rongeurs et les chiens indiquent que le foie est également un organe cible à fortes doses. Les changements testiculaires chez le rat et le chien peuvent indiquer des effets potentiels sur la fertilité masculine. Les effets sur les tissus lymphoïdes, le foie et les testicules n’ont pas complètement disparu pendant les périodes d’observation après le retrait du médicament. Les effets sur les organes cibles survenant uniquement chez les rats comprenaient la métaplasie du canal alvéolaire et / ou l’hyperplasie des bronchioles des cellules caliciformes, la thyroïdite lymphoplasmocytaire et une incidence accrue de glomérulonéphrite spontanée. Des études publiées, non menées par le promoteur, indiquent que la pentostatine a des propriétés immunosuppressives chez les souris et les rats recevant des doses multiples.

Mutagenèse

La pentostatine n’était pas mutagène chez Salmonella typhimurium à des concentrations allant jusqu’à 10000 μg / plaque ou dans les cellules pulmonaires de hamster chinois V79 à des concentrations allant jusqu’à 3000 μg / ml, en présence ou en l’absence d’activation métabolique. La pentostatine n’était pas clastogène dans les cellules pulmonaires de hamster chinois V79 in vitro à des concentrations allant jusqu’à 3000 μg / ml. Cependant, la pentostatine a augmenté la fréquence de formation du micronoyau chez les souris ayant reçu des injections intraveineuses uniques de pentostatine formulée à 60, 360 et 720 mg / m2. La pertinence du test du micronoyau chez la souris pour l’homme n’est pas connue.

Cancérogénicité

Le potentiel cancérogène de la pentostatine n’a pas été évalué. La possibilité que Nipent provoque des tumeurs ne peut pas être exclue.

Il a été démontré que la pentostatine est tératogène à la suite d’études menées sur des rats et des souris. Après l’administration systémique chez le rat, des anomalies fœtales ont été observées.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol

Hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Les solutions acides doivent être évitées (le pH de la poudre reconstituée est de 7,0 à 8,2).

6.3 Durée de conservation

3 années

La solution reconstituée pour injection ou la solution reconstituée et diluée pour perfusion doit être utilisée dans les 8 heures et ne doit pas être conservée au-dessus de 25 ° C. L’administration immédiate après reconstitution est recommandée.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C)

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la section 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

NIPENT est offert en flacons monodose de 10 mg emballés dans des boîtes individuelles (boîtes de 1 flacon).

Les flacons sont fabriqués à partir de verre de type I et de bouchons siliconés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales ou reconnues sur la manipulation des agents cytotoxiques.

Les procédures de manipulation et d’élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être suivies.

1. La reconstitution du Nipent ne doit être effectuée que par du personnel qualifié dans une zone désignée cytotoxique.

2. Des gants de protection adéquats doivent être portés.

3. La préparation cytotoxique ne doit pas être manipulée par du personnel enceinte.

4. Des précautions et des précautions adéquates doivent être prises lors de l’élimination des articles seringues, aiguilles, etc. utilisés pour reconstituer les médicaments cytotoxiques.

5. Les surfaces contaminées doivent être lavées avec une grande quantité d’eau.

6. Toute solution restante doit être jetée.

Transférer 5 ml d’eau stérile pour injection dans le flacon contenant NIPENT et bien mélanger pour obtenir une dissolution complète. La solution doit être incolore à jaune pâle et donner 2 mg / ml de pentostatine. Les produits pharmaceutiques administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

NIPENT peut être administré par voie intraveineuse par injection en bolus ou dilué dans un plus grand volume (25 à 50 ml) avec 5% de dextrose injectable (5% de solution de glucose) ou 0,9% de chlorure de sodium injectable (solution saline à 0,9%). La dilution de la totalité du contenu d’un flacon reconstitué avec 25 ml ou 50 ml fournit une concentration de pentostatine de 0,33 mg / ml ou de 0,18 mg / ml, respectivement, pour les solutions diluées.

La solution NIPENT diluée pour perfusion avec 5% de dextrose injectable (solution glucosée à 5%) ou 0.9% chlorure de sodium injectable (solution saline à 0,9%) n’interagit pas avec les contenants de perfusion PVC ou les trousses d’administration à des concentrations de 0,18 mg / ml ml.

7. Titulaire de l’autorisation

Hospira UK Limitée

Horizon

Honey Lane

Hurley

Virginité

SL6 6RJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04515/0222

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

30 janvier 2009

10. Date de révision du texte

11/2017

Réf: gxNI 1_3