Neupro 8 mg / 24 h patch transdermique


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1. Nom du médicament

Neupro 4 mg / 24 h patch transdermique

Neupro 6 mg / 24 h patch transdermique

Neupro 8 mg / 24 h patch transdermique

2. Composition qualitative et quantitative

Neupro 4 mg / 24 h patch transdermique

Chaque patch libère 4 mg de rotigotine par 24 heures. Chaque patch de 20 cm 2 contient 9,0 mg de rotigotine.

Neupro 6 mg / 24 h patch transdermique

Chaque patch libère 6 mg de rotigotine par 24 heures. Chaque patch de 30 cm 2 contient 13,5 mg de rotigotine.

Neupro 8 mg / 24 h patch transdermique

Chaque patch libère 8 mg de rotigotine par 24 heures. Chaque patch de 40 cm 2 contient 18,0 mg de rotigotine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Patch transdermique.

Mince, de type matriciel, de forme carrée avec des bords arrondis, composé de trois couches.

Neupro 4 mg / 24 h patch transdermique

L’extérieur de la couche dorsale est de couleur beige et porte l’inscription «Neupro 4 mg / 24 h».

Neupro 6 mg / 24 h patch transdermique

L’extérieur de la couche dorsale est de couleur beige et porte l’inscription «Neupro 6 mg / 24 h».

Neupro 8 mg / 24 h patch transdermique

L’extérieur de la couche dorsale est de couleur beige et porte l’inscription «Neupro 8 mg / 24 h».

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Neupro est indiqué pour le traitement des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique précoce en monothérapie (c’est-à-dire sans lévodopa) ou en association avec la lévodopa, c’est-à-dire au cours de la maladie jusqu’aux stades tardifs où l’effet du lévodopa se dissipe ou devient incohérent et des fluctuations de l’effet thérapeutique surviennent (fin de la dose ou fluctuations «on-off»).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les recommandations de dose sont en dose nominale.

Posologie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce:

Une dose quotidienne unique doit être instaurée à 2 mg / 24 h, puis augmentée par paliers hebdomadaires de 2 mg / 24 h jusqu’à une dose efficace jusqu’à une dose maximale de 8 mg / 24 h.

4 mg / 24 h peut être une dose efficace chez certains patients. Pour la plupart des patients, une dose efficace est atteinte en 3 ou 4 semaines à des doses de 6 mg / 24 h ou de 8 mg / 24 h, respectivement.

La dose maximale est de 8 mg / 24 h.

Posologie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson au stade avancé avec fluctuations:

Une dose quotidienne unique doit être instaurée à 4 mg / 24 h, puis augmentée par paliers hebdomadaires de 2 mg / 24 h jusqu’à une dose efficace jusqu’à une dose maximale de 16 mg / 24 h.

4 mg / 24 h ou 6 mg / 24 h peuvent être des doses efficaces chez certains patients. Pour la plupart des patients, une dose efficace est atteinte en 3 à 7 semaines à des doses de 8 mg / 24 h jusqu’à une dose maximale de 16 mg / 24 h.

Pour des doses supérieures à 8 mg / 24 h, des patchs multiples peuvent être utilisés pour atteindre la dose finale, par exemple 10 mg / 24 h peuvent être atteints en combinant un patch de 6 mg / 24 h et un patch de 4 mg / 24 h.

Neupro est appliqué une fois par jour. Le timbre doit être appliqué à peu près au même moment chaque jour. Le patch reste sur la peau pendant 24 heures et sera remplacé par un nouveau sur un site d’application différent.

Si le patient oublie d’appliquer le patch à l’heure habituelle de la journée ou si le patch se détache, un autre patch doit être appliqué pour le reste de la journée.

Arrêt du traitement

Neupro devrait être arrêté progressivement. La dose quotidienne doit être réduite par paliers de 2 mg / 24 h avec une réduction de la dose de préférence tous les deux jours, jusqu’à l’arrêt complet de Neupro (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

L’ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, ce qui peut entraîner une diminution de la clairance de la rotigotine. La rotigotine n’a pas été étudiée dans ce groupe de patients. Une réduction de la dose pourrait être nécessaire en cas d’aggravation de l’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

L’ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère, y compris ceux nécessitant une dialyse. Une accumulation inattendue de taux de rotigotine peut également survenir lors d’une aggravation aiguë de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Neupro dans la population pédiatrique dans la maladie de Parkinson.

Méthode d’administration

Neupro est destiné à une utilisation transdermique.

Le timbre doit être appliqué sur une peau saine, sèche et intacte sur l’abdomen, la cuisse, la hanche, le flanc, l’épaule ou le haut du bras. La réapplication sur le même site dans les 14 jours doit être évitée. Neupro ne doit pas être placé sur une peau rouge, irritée ou abîmée (voir rubrique 4.4).

Utilisation et manipulation

Chaque patch est emballé dans un sachet et doit être appliqué directement après l’ouverture du sachet. La moitié de la doublure doit être retirée et le côté collant doit être appliqué et pressé fermement sur la peau. Ensuite, le patch est replié et la seconde partie de la doublure est retirée. Le côté collant du patch ne doit pas être touché. Le patch doit être pressé fermement avec la paume de la main pendant environ 30 secondes, de sorte qu’il colle bien.

Le patch ne doit pas être coupé en morceaux.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Imagerie par résonance magnétique ou cardioversion (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Si un patient atteint de la maladie de Parkinson est insuffisamment contrôlé pendant le traitement par rotigotine, un autre agoniste de la dopamine pourrait apporter un bénéfice supplémentaire (voir rubrique 5.1)

Imagerie par résonance magnétique et cardioversion

La couche de support de Neupro contient de l’aluminium. Pour éviter les brûlures cutanées, Neupro doit être retiré si le patient doit subir une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou une cardioversion.

Hypotension orthostatique

Les agonistes de la dopamine sont connus pour altérer la régulation systémique de la pression sanguine entraînant une hypotension posturale / orthostatique. Ces événements ont également été observés pendant le traitement par la rotigotine, mais l’incidence était similaire à celle observée chez les patients traités par placebo.

Il est recommandé de surveiller la pression artérielle, en particulier au début du traitement, en raison du risque général d’hypotension orthostatique associé au traitement dopaminergique.

Syncope

Dans les études cliniques avec la rotigotine, une syncope a été observée à un taux similaire à celui observé chez les patients traités par placebo. Étant donné que les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire cliniquement pertinente ont été exclus de ces études, les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire grave doivent être interrogés sur les symptômes de syncope et de pré-syncope.

L’apparition soudaine du sommeil et de la somnolence

La rotigotine a été associée à la somnolence et à des épisodes d’apparition soudaine du sommeil. Un début soudain de sommeil au cours des activités quotidiennes, dans certains cas sans connaissance des signes avant-coureurs, a été signalé. Les prescripteurs doivent continuellement réévaluer la somnolence ou la somnolence des patients, car les patients peuvent ne pas reconnaître la somnolence ou la somnolence avant d’avoir été directement interrogés. Une réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement doivent être soigneusement pris en compte.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être conscients que les symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions, y compris le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses compulsives ou l’achat, la frénésie alimentaire et l’alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par agonistes dopaminergiques. La réduction de la dose / l’arrêt progressif doivent être envisagés si de tels symptômes apparaissent.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés avec un arrêt brusque du traitement dopaminergique. Par conséquent, il est recommandé de réduire le traitement (voir rubrique 4.2).

Pensée et comportement anormaux

Une pensée et un comportement anormaux ont été rapportés et peuvent comprendre une variété de manifestations comprenant des idées paranoïaques, des idées délirantes, des hallucinations, une confusion, un comportement de type psychotique, une désorientation, un comportement agressif, une agitation et un délire.

Complications fibrotiques

Des cas de fibrose rétropéritonéale, d’infiltrats pulmonaires, d’épanchement pleural, d’épaississement pleural, de péricardite et de valvulopathie cardiaque ont été rapportés chez certains patients traités par des agents dopaminergiques dérivés de l’ergot. Bien que ces complications puissent disparaître lorsque le traitement est interrompu, une résolution complète ne se produit pas toujours.

Bien que l’on pense que ces effets indésirables soient liés à la structure ergoline de ces composés, on ne sait pas si d’autres agonistes dopaminergiques non dérivés de l’ergot peuvent les provoquer.

Neuroleptiques

Les neuroleptiques administrés comme antiémétiques ne doivent pas être administrés aux patients prenant des agonistes de la dopamine (voir également rubrique 4.5).

Surveillance ophtalmologique

Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliers ou en cas d’anomalies de la vision.

Application de chaleur

La chaleur externe (lumière excessive du soleil, coussins chauffants et autres sources de chaleur telles que le sauna, le bain chaud) ne doit pas être appliquée sur la zone du patch.

Réactions du site d’application

Des réactions cutanées au site d’application peuvent se produire et sont habituellement d’intensité légère ou modérée. Il est recommandé de faire tourner le site d’application quotidiennement (du côté droit au côté gauche et du haut du corps au bas du corps, par exemple). Le même site ne doit pas être utilisé dans les 14 jours. Si des réactions au site d’application surviennent pendant plus de quelques jours ou sont persistantes, si la sévérité augmente ou si la réaction cutanée se propage à l’extérieur du site d’application, une évaluation du rapport bénéfice / risque pour chaque patient doit être effectuée. mené.

En cas d’éruption cutanée ou d’irritation du système transdermique, il faut éviter les rayons directs du soleil sur la zone jusqu’à ce que la peau guérisse, car une exposition pourrait entraîner des changements dans la couleur de la peau.

Si une réaction cutanée généralisée (par exemple une éruption cutanée allergique, y compris une éruption érythémateuse, maculaire, papuleuse ou un prurit) associée à l’utilisation de Neupro est observée, Neupro doit être arrêté.

Œdème périphérique

Dans les études cliniques chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, les taux d’œdème périphérique spécifiques à 6 mois sont restés à environ 4% pendant toute la période d’observation jusqu’à 36 mois.

Réactions indésirables dopaminergiques

L’incidence de certains effets indésirables dopaminergiques, tels que les hallucinations, la dyskinésie et l’œdème périphérique, est généralement plus élevée lorsqu’ils sont administrés en association avec la L-dopa chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Cela devrait être pris en compte lors de la prescription de rotigotine.

Sensibilité au sulfite

Neupro contient du métabisulfite de sodium, un sulfite qui peut provoquer des réactions de type allergique, y compris des symptômes anaphylactiques et des épisodes asthmatiques graves ou moins graves chez certaines personnes sensibles.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La rotigotine étant un agoniste de la dopamine, on suppose que les antagonistes de la dopamine, tels que les neuroleptiques (par exemple les phénothiazines, les butyrophénones, les thioxanthènes) ou le métoclopramide, peuvent diminuer l’efficacité de Neupro et éviter l’administration concomitante. En raison des effets additifs possibles, il faut être prudent lorsque les patients prennent des médicaments sédatifs ou d’autres dépresseurs du système nerveux central (par exemple, benzodiazépines, antipsychotiques, antidépresseurs) ou de l’alcool en association avec la rotigotine.

L’administration concomitante de L-dopa et de carbidopa avec la rotigotine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rotigotine, et la rotigotine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la L-dopa et de la carbidopa.

L’administration concomitante de dompéridone et de rotigotine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rotigotine.

L’administration concomitante d’oméprazole (inhibiteur du CYP2C19), à la dose de 40 mg / jour, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique et le métabolisme de la rotigotine chez des volontaires sains.

Neupro peut potentialiser l’effet indésirable dopaminergique de la L-dopa et peut provoquer et / ou exacerber une dyskinésie préexistante, comme décrit avec d’autres agonistes dopaminergiques.

L’administration concomitante de rotigotine (3 mg / 24 h) n’a pas affecté la pharmacodynamie et la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol, 0,15 mg de lévonorgestrel).

Les interactions avec d’autres formes de contraception hormonale n’ont pas été étudiées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer, contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pour prévenir la grossesse pendant le traitement par la rotigotine.

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de la rotigotine chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’indiquent aucun effet tératogène chez le rat et le lapin, mais une toxicité embryonnaire a été observée chez le rat et la souris à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. La rotigotine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Parce que la rotigotine diminue la sécrétion de prolactine chez les humains, on s’attend à une inhibition de la lactation. Des études chez le rat ont montré que la rotigotine et / ou son (ses) métabolite (s) sont excrétés dans le lait maternel. En l’absence de données chez l’homme, l’allaitement doit être interrompu.

La fertilité

Pour plus d’informations sur les études de fertilité, veuillez consulter la section 5.3.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La rotigotine peut avoir une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients traités avec de la rotigotine et présentant une somnolence et / ou des épisodes soudains de sommeil doivent être informés de ne pas conduire ou s’engager dans des activités (p. Ex. Machines en fonctionnement) où une vigilance diminuée peut mettre eux-mêmes ou d’autres personnes en danger de mort ou blessures graves. la somnolence a disparu (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Sur la base de l’analyse d’essais cliniques contrôlés contre placebo regroupant un total de 1307 patients traités par Neupro et 607 traités par placebo, 72,5% des patients sous Neupro et 58,0% des patients sous placebo ont rapporté au moins un effet indésirable.

Au début du traitement, des effets indésirables dopaminergiques tels que des nausées et des vomissements peuvent survenir. Ceux-ci sont habituellement d’intensité légère ou modérée et transitoire même si le traitement est poursuivi.

Les effets indésirables rapportés chez plus de 10% des patients traités par patch transdermique Neupro sont: nausées, vomissements, réactions au site d’application, somnolence, vertiges et céphalées.

Dans les essais où les sites d’application ont été tournés comme indiqué dans les instructions fournies dans le RCP et la notice, 35,7% des 830 patients utilisant le timbre transdermique Neupro ont eu des réactions expérimentales au site d’application. La majorité des réactions au site d’application étaient d’intensité légère ou modérée, limitées aux domaines d’application et ont entraîné l’arrêt du traitement par Neupro chez seulement 4,3% de tous les sujets recevant Neupro.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau suivant couvre les effets indésirables des études regroupées mentionnées ci-dessus chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Au sein des classes d’organes du système, les effets indésirables sont listés sous les rubriques de fréquence (nombre de patients attendus à connaître la réaction), en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classes système / organe à MedDRA

Très commun

Commun

Rare

Rare

Pas connu

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité, pouvant inclure angioedème, œdème de la langue et œdème des lèvres

Troubles psychiatriques

Troubles de la perception a (y compris hallucinations, hallucinations visuelles, hallucinations auditives, illusions), insomnie, troubles du sommeil, cauchemars, rêves anormaux, troubles du contrôle des impulsions a, d (y compris jeu pathologique, stéréotypie / punding, frénésie alimentaire / trouble de l’alimentation b , achats compulsifs c )

Attaques du sommeil / début soudain du sommeil, paranoïa, troubles du désir sexuel (y compris hypersexualité, augmentation de la libido), état confusionnel, désorientation d , agitation d

Trouble psychotique, trouble obsessionnel-compulsif, comportement agressif / agression b , délire d , délire d

Dopamine dysrégulation syndrome c

Troubles du système nerveux

Somnolence, vertiges, maux de tête

Perturbations de la conscience NEC a (y compris syncope, syncope vasovagale, perte de conscience), dyskinésie, étourdissements postural, léthargie

Convulsion

Troubles oculaires

Vision floue, déficience visuelle, photopsie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Troubles cardiaques

Palpitations

La fibrillation auriculaire

Tachycardie supraventriculaire

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique, hypertension

Hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Hoquet

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées Vomissements

Constipation, bouche sèche, dyspepsie

Douleur abdominale

Diarrhée c

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Érythème, hyperhidrose, prurit

Prurit généralisé, irritation de la peau, contact avec la dermatite

Rash généralisé

Système reproducteur et désordre de sein

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions au site d’application et au site d’instillation (y compris érythème, prurit, irritation, éruption cutanée, dermatite, vésicules, douleur, eczéma, inflammation, gonflement, décoloration, papules, exfoliation, urticaire, hypersensibilité)

Œdème périphérique, asthénique (y compris fatigue, asthénie, malaise)

Irritabilité

Enquêtes

Poids diminué

Enzyme hépatique augmentée (y compris AST, ALT, GGT), augmentation du poids, augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation de la PCK d (voir Populations particulières)

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Tomber

un terme de haut niveau

b Observé dans des études ouvertes

c Observé pendant la post-commercialisation

d Observé en 2011 dans le pool de données d’études contrôlées contre placebo en double aveugle

Description des effets indésirables sélectionnés

L’apparition soudaine du sommeil et de la somnolence

La rotigotine a été associée à la somnolence, y compris une somnolence excessive pendant la journée et des épisodes d’apparition soudaine du sommeil. Dans des cas isolés, un «sommeil soudain» s’est produit pendant la conduite et a entraîné des accidents de la route (voir également les rubriques 4.4 et 4.7).

Troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses compulsives ou l’achat, la frénésie alimentaire et l’alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes de la dopamine, y compris la rotigotine (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Des effets indésirables de la créatine phosphokinase (CPK) ont été observés avec la rotigotine dans des études cliniques menées au Japon. Ceux-ci sont survenus chez 3,4% des sujets japonais sous rotigotine contre 1,9% sous placebo dans les études à double insu sur la maladie de Parkinson et le RLS. La majorité des effets indésirables de l’augmentation de la CPK observée dans toutes les études à double insu et en ouvert ont été résolus et ont été jugés légers. Les concentrations de CPK n’ont pas été systématiquement mesurées dans d’autres populations.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Symptômes

Les effets indésirables les plus probables seraient ceux liés au profil pharmacodynamique d’un agoniste dopaminergique, notamment les nausées, les vomissements, l’hypotension, les mouvements involontaires, les hallucinations, la confusion, les convulsions et d’autres signes de stimulation dopaminergique centrale.

La gestion

Il n’y a pas d’antidote connu pour un surdosage d’agonistes dopaminergiques. En cas de suspicion de surdosage, l’élimination du ou des timbres doit être envisagée car après l’enlèvement du ou des timbres, l’entrée de la substance active est arrêtée et la concentration plasmatique de la rotigotine diminue rapidement. Le patient doit être surveillé de près, y compris la fréquence cardiaque, le rythme cardiaque et la tension artérielle.

Le traitement du surdosage peut nécessiter des mesures de soutien générales pour maintenir les signes vitaux. La dialyse ne devrait pas être bénéfique car la rotigotine n’est pas éliminée par dialyse.

S’il est nécessaire d’arrêter la rotigotine, cela doit être fait progressivement pour prévenir le syndrome malin des neuroleptiques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments anti-parkinsoniens, agonistes de la dopamine; Code ATC: N04BC09

La rotigotine est un agoniste dopaminergique non ergolinique pour le traitement des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson et du syndrome des jambes sans repos.

Mécanisme d’action

On pense que la rotigotine provoque son effet bénéfique sur la maladie de Parkinson par l’activation des récepteurs D 3 , D 2 et D 1 du caudate-putamen dans le cerveau.

Le mécanisme d’action précis de la rotigotine en tant que traitement du SJSR est inconnu. On pense que la rotigotine peut exercer son activité principalement via les récepteurs de la dopamine.

Effets pharmacodynamiques

En ce qui concerne l’activité fonctionnelle au niveau des différents sous-types de récepteurs et leur distribution dans le cerveau, la rotigotine est un agoniste des récepteurs D 2 et D 3 agissant également sur les récepteurs D 1 , D 4 et D 5 . Avec les récepteurs non dopaminergiques, la rotigotine a montré un antagonisme à l’alpha2B et un agonisme aux récepteurs 5HT1A, mais aucune activité sur le récepteur 5HT2B.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité de la rotigotine dans le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique a été évaluée dans le cadre d’un programme multinational de développement de médicaments comprenant quatre études pivotales, parallèles, randomisées et contrôlées contre placebo et trois études portant sur des aspects spécifiques de la maladie de Parkinson.

Deux essais pivots (SP512, partie I et SP513, partie I) portant sur l’efficacité de la rotigotine dans le traitement des signes et des symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique ont été réalisés chez des patients non traités par agoniste dopaminergique. Le traitement à la L-dopa était ≤ 6 mois. L’évaluation principale des résultats était le score du volet Activités de la vie quotidienne (AVQ) (Partie II) plus le volet Examen moteur (Partie III) de l’Échelle d’évaluation unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS).

L’efficacité a été déterminée par la réponse du sujet à la thérapie en termes d’amélioration du répondeur et de points absolus dans les scores de l’ADL et de l’examen moteur combinés (UPDRS, partie II + III).

Dans l’étude en double aveugle SP512 Partie I , 177 patients ont reçu de la rotigotine et 96 patients ont reçu un placebo. Les patients ont été titrés à leur dose optimale de rotigotine ou de placebo en augmentations hebdomadaires de 2 mg / 24 h à partir de 2 mg / 24 h jusqu’à une dose maximale de 6 mg / 24 h. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus à leur dose optimale pendant 6 mois.

A la fin du traitement d’entretien chez 91% des sujets du groupe rotigotine, la dose optimale était la dose maximale autorisée, soit 6 mg / 24 h. Une amélioration de 20% a été observée chez 48% des sujets recevant la rotigotine et chez 19% des sujets recevant le placebo (différence 29%, IC 95% 18%, 39%, p <0,0001). Avec la rotigotine, l’amélioration moyenne du score UPDRS (parties II + III) était de -3,98 points (29,9 points de base) alors que dans le bras traité au placebo, une aggravation de 1,31 points a été observée (30,0 points de base). La différence était de 5,28 points et statistiquement significative (p <0,0001).

Dans l’étude à double insu SP513, partie I , 213 patients ont reçu de la rotigotine, 227 ont reçu du ropinirole et 117 patients ont reçu un placebo. Les patients ont été titrés à leur dose optimale de rotigotine en augmentations hebdomadaires de 2 mg / 24 h à partir de 2 mg / 24 h jusqu’à une dose maximale de 8 mg / 24 h sur 4 semaines. Dans le groupe ropinirole, les patients ont été titrés à leur dose optimale jusqu’à un maximum de 24 mg / jour pendant 13 semaines. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus pendant 6 mois.

À la fin du traitement d’entretien chez 92% des sujets du groupe rotigotine, la dose optimale était la dose maximale permise, soit 8 mg / 24 h. Une amélioration de 20% a été observée chez 52% des sujets recevant la rotigotine, 68% des sujets recevant le ropinirole et 30% des sujets recevant un placebo (différence entre la rotigotine versus placebo 21,7%, IC 95% 11,1%, 32,4%, différence ropinirole versus placebo 38,4%, IC 95% 28,1%, 48,6%, différence ropinirole versus rotigotine 16,6%, IC 95% 7,6%, 25,7%). L’amélioration moyenne du score UPDRS (parties II + III) était de 6,83 points (33,2 points de base) dans le bras rotigotine, de 10,78 points dans le bras ropinirole (32,2 points de base) et de 2,33 points dans le bras placebo (31,3 points de base). Toutes les différences entre les traitements actifs et le placebo étaient statistiquement significatives. Cette étude n’a pas démontré la non-infériorité de la rotigotine par rapport au ropinirole.

Dans une étude ouverte subséquente (SP824) , une étude multinationale multicentrique, la tolérabilité du passage du ropinirole, du pramipexole ou de la cabergoline au timbre transdermique de rotigotine et son effet sur les symptômes chez les sujets atteints de la maladie de Parkinson idiopathique ont été étudiés. 116 patients ont été passés d’un traitement antérieur par voie orale pour recevoir jusqu’à 8 mg / 24 h de rotigotine, parmi lesquels 47 ont été traités avec du ropinirole jusqu’à 9 mg / jour, 47 ont été traités avec du pramipexole jusqu’à 2 mg / jour et 22 qui avaient été traités avec de la cabergoline jusqu’à 3 mg / jour. Le passage à la rotigotine était faisable, avec un ajustement de dose minime (médiane 2 mg / 24 h) nécessaire chez seulement 2 patients passant du ropinirole, 5 patients du pramipexole et 4 patients de la cabergoline. Des améliorations ont été observées dans les scores UPDRS Part I – IV. Le profil de sécurité était inchangé par rapport à celui observé dans les études précédentes.

Dans une étude ouverte randomisée (SP825) chez des patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce, 25 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement à la rotigotine et 26 patients ont reçu du ropinirole. Dans les deux bras, le traitement a été titré à la dose optimale ou maximale de 8 mg / 24 h ou 9 mg / jour, respectivement. Les deux traitements ont montré une amélioration de la fonction motrice matinale et du sommeil. Les symptômes moteurs (UPDRS Part III) se sont améliorés de 6,3 ± 1,3 points chez les patients traités par la rotigotine et de 5,9 ± 1,3 points dans le groupe ropinirole après 4 semaines de traitement. Le sommeil (PDSS) s’est amélioré de 4,1 ± 13,8 points chez les patients traités par la rotigotine et de 2,5 ± 13,5 points chez les patients traités par le ropinirole. Le profil de tolérance était comparable, à l’exception des réactions au site d’application.

Dans les études SP824 et SP825 menées depuis l’essai comparatif initial, il a été démontré que la rotigotine et le ropinirole à des doses équivalentes avaient une efficacité comparable.

Deux essais pivots supplémentaires (SP650DB et SP515) ont été menés chez des patients recevant un traitement concomitant par la lévodopa. L’évaluation primaire des résultats était la réduction du temps d’arrêt (heures). L’efficacité a été déterminée par la réponse du sujet à la thérapie en termes de répondeur et d’amélioration absolue du temps passé hors tension.

Dans l’étude en double aveugle SP650DB , 113 patients ont reçu de la rotigotine jusqu’à une dose maximale de 8 mg / 24 h, 109 patients ont reçu de la rotigotine jusqu’à une dose maximale de 12 mg / 24 h et 119 patients ont reçu un placebo. Les patients ont été titrés à leurs doses optimales de rotigotine ou de placebo en augmentations hebdomadaires de 2 mg / 24 h à partir de 4 mg / 24 h. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus à leur dose optimale pendant 6 mois. A la fin du traitement d’entretien, une amélioration d’au moins 30% a été observée chez 57% et 55% des sujets recevant la rotigotine 8 mg / 24 h et 12 mg / 24 h respectivement et chez 34% des sujets recevant le placebo ( Différences 22% et 21%, respectivement, IC 95% 10%, 35% et 8%, 33%, respectivement, p <0,001 pour les deux groupes rotigotine). Avec la rotigotine, les réductions moyennes du temps d’arrêt étaient respectivement de 2,7 et 2,1 heures, alors que dans le bras traité au placebo, une réduction de 0,9 heure a été observée. Les différences étaient statistiquement significatives (p <0,001 et p = 0,003, respectivement).

Dans l’étude à double insu SP515 , 201 patients ont reçu de la rotigotine, 200 ont reçu du pramipexole et 100 patients ont reçu un placebo. Les patients ont été titrés à leur dose optimale de rotigotine en augmentations hebdomadaires de 2 mg / 24 h à partir de 4 mg / 24 h jusqu’à une dose maximale de 16 mg / 24 h. Dans le groupe pramipexole, les patients ont reçu 0,375 mg pendant la première semaine, 0,75 mg pendant la deuxième semaine et ont été titrés davantage par paliers hebdomadaires de 0,75 mg à leur dose optimale jusqu’à un maximum de 4,5 mg / jour. Les patients de chaque groupe de traitement ont été maintenus pendant 4 mois.

A la fin du traitement d’entretien, une amélioration d’au moins 30% a été observée chez 60% des sujets recevant la rotigotine, 67% des sujets recevant le pramipexole et 35% des sujets recevant un placebo (différence de rotigotine versus placebo 25%, IC 95 % 13%, 36%, différence pramipexole versus placebo 32%, IC 95% 21%, 43%, différence pramipexole versus rotigotine 7%, IC 95% -2%, 17%). La réduction moyenne de la durée «arrêt» était de 2,5 heures dans le bras rotigotine, de 2,8 heures dans le bras pramipexole et de 0,9 heure dans le bras placebo. Toutes les différences entre les traitements actifs et le placebo étaient statistiquement significatives.

Une autre étude multinationale à double insu (SP889) a été menée chez 287 patients atteints de stades précoces ou avancés de la maladie de Parkinson et dont le contrôle des symptômes moteurs au début de la matinée était insatisfaisant. 81,5% de ces patients prenaient un traitement concomitant par lévodopa. 190 patients ont reçu de la rotigotine et 97 un placebo. Les patients ont été titrés à leur dose optimale de rotigotine ou de placebo par paliers hebdomadaires de 2 mg / 24 h à partir de 2 mg / 24 h jusqu’à une dose maximale de 16 mg / 24 h sur 8 semaines, suivi d’une période de maintien de 4 semaines . La fonction motrice tôt le matin, évaluée par la partie III de l’UPDRS, et les perturbations nocturnes du sommeil, mesurées par l’échelle modifiée de sommeil de la maladie de Parkinson (PDSS-2), étaient des mesures co-primaires. À la fin du traitement, le score UPDRS moyen de la partie III s’était amélioré de 7,0 points chez les patients traités par la rotigotine (valeur initiale de 29,6) et de 3,9 points dans le groupe placebo (valeur initiale de 32,0). Les améliorations du score total moyen du PDSS-2 étaient de 5,9 (rotigotine, 19,3) et de 1,9 point (placebo, 20,5). Les différences de traitement pour les variables coprimaires étaient statistiquement significatives (p = 0,0002 et p <0,0001).

Adhérence de la peau

Dans une étude croisée multicentrique, en double aveugle, randomisée et bidirectionnelle portant sur 52 patients ambulatoires, l’adhérence cutanée de la formulation améliorée de timbre à température ambiante a été comparée à la formulation de conservation au froid en utilisant le timbre de rotigotine à 8 mg / 24 h. L’adhérence de la peau a été mesurée sur 2 jours consécutifs d’application de patch de 24 heures. La formulation améliorée du timbre à température ambiante a montré une meilleure adhérence de la peau que la formulation de stockage au froid avec> 90% de timbres montrant une adhérence suffisante (> 70% de la surface du timbre adhérant) contre <83%. Une tolérabilité cutanée comparable a été rapportée pour les deux formulations. La majorité des érythèmes observés étaient légers et aucun grave.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’application, la rotigotine est libérée en continu du timbre transdermique et absorbée par la peau. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes après un à deux jours d’application du patch et sont maintenues à un niveau stable par une application quotidienne unique dans laquelle le patch est porté pendant 24 heures. Les concentrations plasmatiques de rotigotine augmentent proportionnellement à la dose sur une gamme de doses de 1 mg / 24 h à 24 mg / 24 h.

Environ 45% de la substance active contenue dans le timbre est libérée sur la peau en 24 heures. La biodisponibilité absolue après l’application transdermique est d’environ 37%.

La rotation du site d’application du patch peut entraîner des différences quotidiennes dans les taux plasmatiques. Les différences de biodisponibilité de la rotigotine variaient entre 2% (bras supérieur et flanc) et 46% (épaule et cuisse). Cependant, il n’y a aucune indication d’un impact pertinent sur le résultat clinique.

Distribution

La liaison in vitro de la rotigotine aux protéines plasmatiques est d’environ 92%.

Le volume apparent de distribution chez l’homme est d’environ 84 l / kg.

Biotransformation

La rotigotine est métabolisée dans une large mesure. La rotigotine est métabolisée par N-désalkylation ainsi que par conjugaison directe et secondaire. Les résultats in vitro indiquent que différentes isoformes de CYP sont capables de catalyser la N-désalkylation de la rotigotine. Les principaux métabolites sont les sulfates et les glucuroconjugués du composé d’origine, ainsi que les métabolites N-désalkylés, qui sont biologiquement inactifs.

L’information sur les métabolites est incomplète.

Élimination

Environ 71% de la dose de rotigotine est excrétée dans l’urine et une plus petite partie d’environ 23% est excrétée dans les fèces.

La clairance de la rotigotine après administration transdermique est d’environ 10 l / min et sa demi-vie d’élimination globale est de 5 à 7 heures. Le profil pharmacocinétique montre une élimination biphasique avec une demi-vie initiale d’environ 2 à 3 heures.

Parce que le patch est administré par voie transdermique, aucun effet de la nourriture et des conditions gastro-intestinales n’est prévu.

Groupes de patients spéciaux

Comme le traitement par Neupro est amorcé à faible dose et titré progressivement en fonction de la tolérabilité clinique pour obtenir l’effet thérapeutique optimal, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en fonction du sexe, du poids ou de l’âge.

Insuffisance hépatique et rénale

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou une insuffisance rénale légère à sévère, aucune augmentation significative des concentrations plasmatiques de rotigotine n’a été observée. Neupro n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Les concentrations plasmatiques des conjugués de la rotigotine et de ses métabolites desalkyles augmentent avec l’altération de la fonction rénale. Cependant, une contribution de ces métabolites aux effets cliniques est peu probable.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité à doses répétées et à long terme, les principaux effets ont été associés aux effets pharmacodynamiques de l’agoniste dopaminergique et à la diminution consécutive de la sécrétion de prolactine.

Après une dose unique de rotigotine, la liaison aux tissus contenant de la mélanine (c.-à-d. Les yeux) chez le rat et le singe pigmentés était évidente, mais a été lentement éliminée au cours de la période d’observation de 14 jours.

Une dégénérescence rétinienne a été observée par microscopie à transmission à une dose équivalente à 2,8 fois la dose maximale recommandée chez l’humain, en mg / m², dans une étude de trois mois chez des rats albinos. Les effets étaient plus prononcés chez les rats femelles. Des études supplémentaires pour évaluer davantage la pathologie spécifique n’ont pas été effectuées. La dégénérescence rétinienne n’a pas été observée au cours de l’évaluation histopathologique de routine des yeux dans aucune des études de toxicologie des espèces utilisées. La pertinence de ces résultats pour les humains n’est pas connue.

Dans une étude de cancérogénicité, des rats mâles ont développé des tumeurs à cellules de Leydig et une hyperplasie. Les tumeurs malignes ont été notées principalement dans l’utérus des femelles à dose moyenne et élevée. Ces changements sont des effets bien connus des agonistes de la dopamine chez les rats après un traitement à vie et sont jugés non pertinents pour l’homme.

Les effets de la rotigotine sur la reproduction ont été étudiés chez le rat, le lapin et la souris. La rotigotine n’était pas tératogène chez les trois espèces, mais elle était embryotoxique chez les rats et les souris à des doses toxiques pour la mère. La rotigotine n’a pas influé sur la fertilité masculine chez le rat, mais a nettement réduit la fertilité chez les rats et les souris, en raison des effets sur les taux de prolactine qui sont particulièrement importants chez les rongeurs.

La rotigotine n’a pas induit de mutations génétiques dans le test d’Ames, mais a montré des effets dans le test de lymphome de souris in vitro avec une activation métabolique et des effets plus faibles sans activation métabolique. Cet effet mutagène pourrait être attribué à un effet clastogène de la rotigotine. Cet effet n’a pas été confirmé in vivo dans le test du micronoyau chez la souris lors du test de synthèse d’ADN non planifié (UDS) chez le rat. Puisqu’il a fonctionné plus ou moins parallèlement à une croissance totale relative réduite des cellules, il peut être lié à un effet cytotoxique du composé. Par conséquent, la pertinence du test de mutagénicité in vitro positif unique n’est pas connue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Couche de support

Film de polyester, siliconé, aluminisé,

couleur enduite d’un pigment (dioxyde de titane (E171), pigment jaune 95, pigment rouge 166) et imprégné (pigment rouge 144, pigment jaune 95, pigment noir 7).

Couche de matrice auto-adhésive

Poly (diméthylsiloxane, triméthylsilyl silicate) -copolymérisat,

Povidone K90,

métabisulfite de sodium (E223),

palmitate d’ascorbyle (E304) et

DL-α-tocophérol (E307).

Libérez le revêtement

Film de polyester revêtu de fluoropolymère transparent.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Décoller le sachet dans une boîte en plastique: un côté est composé d’un copolymère d’éthylène (couche la plus interne), d’une feuille d’aluminium, d’un film de polyéthylène basse densité et de papier; l’autre côté est composé de polyéthylène (couche la plus interne), d’aluminium, de copolymère d’éthylène et de papier.

La boîte contient 7, 14, 28, 30 ou 84 (multipack contenant 3 paquets de 28) patchs transdermiques, individuellement scellés dans des sachets.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Après utilisation, le patch contient toujours la substance active. Après le retrait, le patch utilisé doit être plié en deux, côté adhésif vers l’intérieur de sorte que la couche de matrice n’est pas exposée, placé dans le sachet d’origine, puis mis au rebut. Tout patch utilisé ou non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales ou retourné à la pharmacie.

7. Titulaire de l’autorisation

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgique

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Neupro 4 mg / 24 h patch transdermique

EU / 1/05/331/004

EU / 1/05/331/005

EU / 1/05/331/021

EU / 1/05/331/024

EU / 1/05/331/059

Neupro 6 mg / 24 h patch transdermique

EU / 1/05/331/007

EU / 1/05/331/008

EU / 1/05/331/027

EU / 1/05/331/030

EU / 1/05/331/060

Neupro 8 mg / 24 h patch transdermique

EU / 1/05/331/010

EU / 1/05/331/011

EU / 1/05/331/033

EU / 1/05/331/036

EU / 1/05/331/061

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 15 février 2006

Date du dernier renouvellement: 22 janvier 2016

10. Date de révision du texte

11/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.