Neupogen 30 mu (0,3 mg / ml) solution injectable


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Neupogen 30 MU (0,3 mg / ml) solution injectable

filgrastim

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 30 millions d’unités (MU) / 300 microgrammes (μg) de filgrastim dans 1 ml (0,3 mg / ml).

Le filgrastim (facteur stimulant les colonies de granulocytes humains recombinants à base de méthionyle) est produit par la technologie de l’ADN-r chez E. coli (K12).

Excipient à effet connu:

Chaque ml de solution contient 0,0010 à 0,0022 mmol ou 0,023 à 0,051 mg de sodium et 50 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Concentré pour solution pour perfusion.

Solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Neupogen est indiqué pour la réduction de la durée des neutropénies et l’incidence de la neutropénie fébrile chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique pour malignité (à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques) et pour la réduction de la durée des neutropénies chez les patients traitement myéloablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse considérée comme présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

La sécurité et l’efficacité de Neupogen sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Neupogen est indiqué pour la mobilisation des cellules progénitrices du sang périphérique (PBPC).

Chez les patients, enfants ou adultes, présentant une neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique sévère avec une NAN <0,5 x 10 9 / l et des antécédents d’infections sévères ou récurrentes, l’administration à long terme de Neupogen est indiquée pour augmenter le nombre de neutrophiles et réduire l’incidence et la durée des événements liés à l’infection.

Neupogen est indiqué pour le traitement de la neutropénie persistante (ANC inférieure ou égale à 1,0 x 10 9 / l) chez les patients présentant une infection à VIH avancée, afin de réduire le risque d’infections bactériennes lorsque les autres options pour traiter la neutropénie sont inappropriées.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par neutropénothérapie ne doit être administré qu’en collaboration avec un centre d’oncologie expérimenté dans le traitement du G-CSF et l’hématologie et disposant des moyens de diagnostic nécessaires. Les procédures de mobilisation et d’aphérèse doivent être réalisées en collaboration avec un centre d’oncologie-hématologie ayant une expérience acceptable dans ce domaine et où la surveillance des cellules progénitrices hématopoïétiques peut être effectuée correctement.

Chimiothérapie cytotoxique établie

Posologie

La dose recommandée de Neupogen est de 0,5 MU (5 μg) / kg / jour. La première dose de Neupogen doit être administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Dans les essais cliniques randomisés, une dose sous-cutanée de 230 μg / m 2 / jour (4,0 à 8,4 μg / kg / jour) a été utilisée.

L’administration quotidienne de Neupogen doit se poursuivre jusqu’à ce que le nadir des neutrophiles attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit rétabli à la normale. Après la chimiothérapie établie pour les tumeurs solides, les lymphomes et la leucémie lymphoïde, on s’attend à ce que la durée du traitement requise pour satisfaire à ces critères soit de 14 jours. Après un traitement d’induction et de consolidation de la leucémie myéloïde aiguë, la durée du traitement peut être sensiblement plus longue (jusqu’à 38 jours) en fonction du type, de la dose et du calendrier de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.

Chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles est généralement observée 1 à 2 jours après le début du traitement par Neupogen. Cependant, pour une réponse thérapeutique soutenue, le traitement par Neupogen ne doit pas être interrompu avant que le nadir attendu ne soit passé et que le nombre de neutrophiles soit revenu à la normale. L’interruption prématurée du traitement par Neupogen, avant l’apparition du nadir des neutrophiles attendu, n’est pas recommandée.

Méthode d’administration

Neupogen peut être administré par injection sous-cutanée quotidienne ou par perfusion intraveineuse quotidienne diluée dans une solution de glucose à 5% administrée en 30 minutes (voir rubrique 6.6) . La voie sous-cutanée est préférée dans la plupart des cas. Certaines données provenant d’une étude portant sur l’administration d’une dose unique montrent que l’administration intraveineuse peut raccourcir la durée de l’effet. La pertinence clinique de cette découverte pour l’administration de doses multiples n’est pas claire. Le choix de l’itinéraire devrait dépendre de la situation clinique individuelle.

Chez les patients traités par un traitement myéloablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse

Posologie

La dose initiale recommandée de Neupogen est de 1,0 MU (10 μg) / kg / jour. La première dose de Neupogen doit être administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après la perfusion de la moelle osseuse.

Une fois que le nadir des neutrophiles a été dépassé, la dose quotidienne de Neupogen doit être ajustée en fonction de la réponse neutrophile comme suit:

Nombre de neutrophiles

Ajustement de dose de Neupogen

> 1,0 x 10 9 / l pendant 3 jours consécutifs

Réduire à 0,5 MU (5 μg) / kg / jour

Ensuite, si l’ANC reste> 1,0 x 10 9 / l pendant 3 jours consécutifs de plus

Cesser Neupogen

Si l’ANC diminue à <1,0 x 10 9 / l pendant la période de traitement, la dose de Neupogen doit être ré-augmentée selon les étapes ci-dessus

ANC = nombre absolu de neutrophiles

Méthode d’administration

Neupogen peut être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures ou en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Neupogen doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir rubrique 6.6).

Pour la mobilisation des PBPC chez les patients subissant une thérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d’une transplantation autologue de PBPC

Posologie

La dose recommandée de Neupogen pour la mobilisation des PBPC lorsqu’elle est utilisée seule est de 1,0 MU (10 μg) / kg / jour pendant 5 à 7 jours consécutifs. Moment de la leucaphérèse: une ou deux leucaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d’autres circonstances, une leucaphérèse supplémentaire peut être nécessaire. La posologie de Neupogen doit être maintenue jusqu’à la dernière leucaphérèse.

La dose recommandée de Neupogen pour la mobilisation des PBPC après une chimiothérapie myélosuppressive est de 0,5 MU (5 μg) / kg / jour dès le premier jour après l’achèvement de la chimiothérapie, jusqu’à ce que le nadir des neutrophiles attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles atteigne la normale. La leucaphérèse doit être réalisée pendant la période où l’ANC passe de <0,5 x 10 9 / l à> 5,0 x 10 9 / l. Pour les patients qui n’ont pas eu de chimiothérapie étendue, une leucaphérèse est souvent suffisante. Dans d’autres circonstances, des leucaphérèses supplémentaires sont recommandées.

Méthode d’administration

Neupogen pour la mobilisation de PBPC lorsqu’il est utilisé seul:

Neupogen peut être administré sous forme de perfusion continue sous-cutanée de 24 heures ou d’injection sous-cutanée. Pour les perfusions, Neupogen doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir rubrique 6.6).

Neupogen pour la mobilisation de PBPC après une chimiothérapie myélosuppressive:

Neupogen doit être administré par injection sous-cutanée.

Pour la mobilisation de PBPC chez des donneurs normaux avant transplantation allogénique de PBPC

Posologie

Pour la mobilisation des PBPC chez les donneurs normaux, Neupogen doit être administré à 1,0 MU (10 μg) / kg / jour pendant 4 à 5 jours consécutifs. La leucaphérèse doit être commencée au jour 5 et poursuivie jusqu’au jour 6 si nécessaire afin de recueillir 4 x 106 cellules CD34 + / kg de poids corporel du receveur.

Méthode d’administration

Neupogen doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (SCN)

Posologie

Neutropénie congénitale: la dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 μg) / kg / jour, en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie idiopathique ou cyclique: la dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 μg) / kg / jour en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement posologique: Neupogen doit être administré quotidiennement par injection sous-cutanée jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit atteint et puisse être maintenu à plus de 1,5 x 10 9 / l. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose efficace minimale pour maintenir ce niveau doit être établie. Une administration quotidienne à long terme est nécessaire pour maintenir un nombre suffisant de neutrophiles. Après une à deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou divisée par deux en fonction de la réponse du patient. Par la suite, la dose peut être ajustée individuellement toutes les 1 à 2 semaines pour maintenir le nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10 9 / l et 10 x 10 9 / l. Un calendrier plus rapide d’augmentation de la dose peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Dans les essais cliniques, 97% des patients ayant répondu présentaient une réponse complète à des doses ≤ 24 μg / kg / jour. L’innocuité à long terme de l’administration de Neupogen au-dessus de 24 μg / kg / jour chez les patients atteints de NCS n’a pas été établie.

Méthode d’administration

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique: Neupogen doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients infectés par le VIH

Posologie

Pour l’inversion de la neutropénie:

La dose initiale recommandée de Neupogen est de 0,1 MU (1 μg) / kg / jour, avec titration jusqu’à un maximum de 0,4 MU (4 μg) / kg / jour jusqu’à ce qu’un nombre normal de neutrophiles soit atteint et puisse être maintenu (ANC> 2,0 x 10 9 / l). Dans les études cliniques, plus de 90% des patients ont répondu à ces doses, en inversant la neutropénie en deux jours.

Chez un petit nombre de patients (<10%), des doses allant jusqu’à 1,0 MU (10 μg) / kg / jour ont été nécessaires pour inverser la neutropénie.

Pour maintenir un nombre normal de neutrophiles:

Lorsque l’inversion de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace pour maintenir un nombre normal de neutrophiles doit être établie. Ajustement initial de la dose à un autre jour avec 30 MU (300 μg) / jour est recommandé. Un ajustement supplémentaire de la posologie peut être nécessaire, tel que déterminé par la CPN du patient, pour maintenir le nombre de neutrophiles à> 2,0 x 10 9 / l. Dans les études cliniques, une dose de 30 MU (300 μg) / jour de 1 à 7 jours par semaine a été nécessaire pour maintenir l’ANC> 2,0 x 10 9 / l, la fréquence médiane étant de 3 jours par semaine. Une administration à long terme peut être nécessaire pour maintenir l’ANC> 2,0 x 10 9 / l.

Méthode d’administration

Inversion de la neutropénie ou maintien d’un nombre normal de neutrophiles: Neupogen doit être administré par injection sous-cutanée.

Les personnes plus âgées

Les essais cliniques avec Neupogen ont inclus un petit nombre de patients assez âgés mais des études spéciales n’ont pas été réalisées dans ce groupe et par conséquent des recommandations de dosage spécifiques ne peuvent pas être faites.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les études de Neupogen chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent qu’il présente un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique similaire à celui observé chez les individus normaux. Un ajustement de dose n’est pas requis dans ces circonstances.

L’utilisation pédiatrique dans les paramètres SCN et le cancer

Soixante-cinq pour cent des patients étudiés dans le programme d’essai SCN avaient moins de 18 ans. L’efficacité du traitement était claire pour ce groupe d’âge, qui comprenait la plupart des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n’y avait aucune différence dans les profils de sécurité pour les patients pédiatriques traités pour SCN.

Les données provenant d’études cliniques réalisées chez des patients pédiatriques indiquent que l’innocuité et l’efficacité de Neupogen sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques sont les mêmes que chez les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissement spécial et précautions dans les indications

Hypersensibilité

Une hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenant lors du traitement initial ou ultérieur, a été rapportée chez des patients traités par Neupogen. Arrêter définitivement Neupogen chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer Neupogen à des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Effets indésirables pulmonaires

Des effets indésirables pulmonaires, en particulier une pneumopathie interstitielle, ont été rapportés après administration de G-CSF. Les patients ayant des antécédents récents d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie peuvent présenter un risque plus élevé. L’apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires et à une détérioration de la fonction pulmonaire, peuvent être des signes préliminaires du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Neupogen doit être arrêté et un traitement approprié doit être administré.

Glomérulonéphrite

Une glomérulonéphrite a été rapportée chez des patients recevant du filgrastim et du pegfilgrastim. En général, les événements de glomérulonéphrite ont disparu après la réduction de la dose ou l’arrêt du filgrastim et du pegfilgrastim. La surveillance des analyses d’urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Le syndrome de fuite capillaire, qui peut mettre la vie en danger si le traitement est retardé, a été signalé après l’administration du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients présentant des symptômes de syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, ce qui peut nécessiter un traitement intensif (voir rubrique 4.8).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas de rupture splénique ont été rapportés chez des patients et des donneurs normaux après l’administration de Neupogen. Certains cas de rupture splénique ont été fatals. Par conséquent, la taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple, examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé chez les donneurs et / ou les patients rapportant une douleur au niveau de l’extrémité supérieure de l’abdomen ou de l’épaule. Des réductions de dose de Neupogen ont été notées pour ralentir ou arrêter la progression de l’élargissement splénique chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère, et chez 3% des patients une splénectomie était nécessaire.

Croissance cellulaire maligne

Le facteur stimulant les colonies de granulocytes peut favoriser la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro .

Syndrome myélodysplasique ou leucémie myéloïde chronique

L’innocuité et l’efficacité de l’administration de Neupogen chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique ou de la leucémie myéloïde chronique n’ont pas été établies. Neupogen n’est pas indiqué pour une utilisation dans ces conditions. Un soin particulier doit être pris pour distinguer le diagnostic de la transformation blastique de la leucémie myéloïde chronique de la leucémie myéloïde aiguë.

Leucémie myéloïde aiguë

Compte tenu des données limitées sur l’innocuité et l’efficacité chez les patients atteints de LAM secondaire, Neupogen doit être administré avec prudence. L’innocuité et l’efficacité de Neupogen chez les patients de novo âgés de moins de 55 ans avec une bonne cytogénétique (t (8; 21), t (15; 17) et inv (16)) n’ont pas été établies.

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez des patients recevant Neupogen. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée, en particulier pendant les premières semaines de traitement par Neupogen. L’arrêt temporaire ou la réduction de la dose de Neupogen doit être envisagé chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère et qui développent une thrombocytopénie (numération plaquettaire <100 x 10 9 / l).

Leucocytose

Des numérations de globules blancs de 100 x 10 9 / l ou plus ont été observées chez moins de 5% des patients cancéreux recevant Neupogen à des doses supérieures à 0,3 MU / kg / jour (3 μg / kg / jour). Aucun effet indésirable directement attribuable à ce degré de leucocytose n’a été rapporté. Cependant, compte tenu des risques potentiels associés à la leucocytose sévère, une numération des globules blancs doit être effectuée à intervalles réguliers au cours du traitement Neupogen. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 10 9 / l après le nadir attendu, Neupogen doit être arrêté immédiatement. Lorsqu’il est administré pour la mobilisation de PBPC, Neupogen doit être arrêté ou son dosage doit être réduit si la numération des leucocytes s’élève à> 70 x 10 9 / l.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorps contre le filgrastim sont généralement faibles. Les anticorps de liaison se produisent comme prévu avec tous les produits biologiques; cependant, ils n’ont pas été associés à une activité neutralisante à l’heure actuelle.

Avertissement spécial et précautions associées aux comorbidités

Précautions particulières en cas de drépanocytose et de drépanocytose

Des cas de drépanocytose, parfois fatals, ont été rapportés avec l’utilisation de Neupogen chez des patients atteints de drépanocytose ou de drépanocytose. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils prescrivent Neupogen chez les patients atteints de drépanocytose ou de drépanocytose.

Ostéoporose

La surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les patients atteints de maladies osseuses ostéoporotiques sous-jacentes qui suivent un traitement continu par Neupogen pendant plus de 6 mois.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Neupogen ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques établis.

Les risques associés à des doses accrues de chimiothérapie

Des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de chimiothérapies à haute dose, car l’amélioration du pronostic tumoral n’a pas été démontrée et l’administration de doses accrues d’agents chimiothérapeutiques peut entraîner une augmentation des toxicités, notamment cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (voir les informations posologiques de les agents de chimiothérapie spécifiques utilisés).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes

Le traitement avec Neupogen seul n’exclut pas la thrombocytopénie et l’anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. En raison de la possibilité de recevoir des doses plus élevées de chimiothérapie (p. Ex. Doses complètes selon le calendrier prescrit), le patient pourrait être plus à risque de thrombocytopénie et d’anémie. Une surveillance régulière de la numération plaquettaire et de l’hématocrite est recommandée. Des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration d’agents chimiothérapeutiques uniques ou combinés connus pour provoquer une thrombocytopénie sévère.

Il a été démontré que l’utilisation de PBPC mobilisées par Neupogen réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie à la suite d’une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Autres précautions spéciales

Les effets de Neupogen chez les patients présentant des progéniteurs myéloïdes sensiblement réduits n’ont pas été étudiés. Neupogen agit principalement sur les précurseurs de neutrophiles pour exercer son effet dans l’élévation du nombre de neutrophiles. Par conséquent, chez les patients présentant des précurseurs réduits, la réponse aux neutrophiles peut être diminuée (comme ceux traités par radiothérapie extensive ou chimiothérapie, ou ceux ayant une infiltration de moelle osseuse par une tumeur).

Des troubles vasculaires, y compris une maladie veino-occlusive et des troubles du volume liquidien, ont été signalés occasionnellement chez des patients subissant une chimiothérapie à haute dose suivie d’une transplantation.

Des cas de GvHD et de décès ont été signalés chez des patients recevant du G-CSF après une greffe de moelle osseuse allogénique (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse au traitement par facteur de croissance a été associée à des scintigraphies osseuses anormales transitoires. Cela devrait être pris en compte lors de l’interprétation des résultats d’imagerie osseuse.

Précautions particulières chez les patients subissant une mobilisation des PBPC

La mobilisation

Il n’y a pas de comparaisons randomisées prospectives des deux méthodes de mobilisation recommandées (Neupogen seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) au sein de la même population de patients. Le degré de variation entre les patients individuels et entre les tests de laboratoire de cellules CD34 + signifie que la comparaison directe entre différentes études est difficile. Il est donc difficile de recommander une méthode optimale. Le choix de la méthode de mobilisation doit être considéré par rapport aux objectifs généraux du traitement pour un patient donné.

Exposition préalable à des agents cytotoxiques

Les patients qui ont subi un traitement myélosuppresseur antérieur très étendu peuvent ne pas montrer une mobilisation suffisante de PBPC pour obtenir le rendement minimum recommandé (≥ 2,0 x 10 6 cellules CD34 + / kg) ou l’accélération de la récupération plaquettaire, au même degré.

Certains agents cytotoxiques présentent des toxicités particulières au groupe des progéniteurs hématopoïétiques et peuvent avoir un effet négatif sur la mobilisation des progéniteurs. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine, lorsqu’ils sont administrés pendant des périodes prolongées avant les tentatives de mobilisation des progéniteurs, peuvent réduire le rendement des progéniteurs. Cependant, l’administration de melphalan, de carboplatine ou de BCNU avec Neupogen s’est avérée efficace pour la mobilisation des progéniteurs. Lorsqu’une transplantation de PBPC est envisagée, il est conseillé de planifier la procédure de mobilisation des cellules souches au début du traitement du patient. Une attention particulière devrait être accordée au nombre de progéniteurs mobilisés chez de tels patients avant l’administration d’une chimiothérapie à haute dose. Si les rendements sont insuffisants, tel que mesuré par les critères ci-dessus, d’autres formes de traitement, ne nécessitant pas de soutien progéniteur, devraient être envisagées.

Évaluation des rendements des cellules progénitrices

En évaluant le nombre de cellules progénitrices récoltées chez les patients traités avec Neupogen, une attention particulière devrait être accordée à la méthode de quantification. Les résultats de l’analyse cytométrique en flux des nombres de cellules CD34 + varient en fonction de la méthodologie précise utilisée et les recommandations de nombres basées sur des études dans d’autres laboratoires doivent être interprétées avec prudence.

L’analyse statistique de la relation entre le nombre de cellules CD34 + réinfectées et le taux de récupération plaquettaire après une chimiothérapie à haute dose indique une relation complexe mais continue.

La recommandation d’un rendement minimum de ≥ 2,0 x 10 6 cellules CD34 + / kg est basée sur l’expérience publiée aboutissant à une reconstitution hématologique adéquate. Les rendements excédentaires semblent corréler avec une reprise plus rapide, ceux ci-dessous avec une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs normaux subissant une mobilisation des PBPC

La mobilisation des PBPC ne procure pas de bénéfice clinique direct aux donneurs normaux et ne devrait être envisagée qu’à des fins de transplantation de cellules souches allogéniques.

La mobilisation des PBPC ne devrait être envisagée que chez les donneurs qui remplissent les critères d’éligibilité cliniques et biologiques normaux pour le don de cellules souches en accordant une attention particulière aux valeurs hématologiques et aux maladies infectieuses.

L’innocuité et l’efficacité de Neupogen n’ont pas été évaluées chez les donneurs normaux <16 ans ou> 60 ans.

Une thrombocytopénie transitoire (plaquettes <100 x 10 9 / l) après administration de filgrastim et leucaphérèse a été observée chez 35% des sujets étudiés. Parmi ceux-ci, deux cas de plaquettes <50 x 10 9 / l ont été rapportés et attribués à la procédure de leucaphérèse.

Si plus d’une leucaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être accordée aux donneurs dont les plaquettes sont <100 x 10 9 / l avant la leucaphérèse; en général, l’aphérèse ne doit pas être pratiquée si les plaquettes sont <75 x 10 9 / l.

La leucaphérèse ne doit pas être réalisée chez les donneurs anticoagulés ou présentant des anomalies connues de l’hémostase.

Les donneurs qui reçoivent des G-CSF pour la mobilisation des PBPC doivent être surveillés jusqu’à ce que les indices hématologiques redeviennent normaux.

Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez des donneurs normaux à la suite de l’utilisation du G-CSF. La signification de ces changements est inconnue. Néanmoins, un risque de promotion d’un clone myéloïde malin ne peut être exclu. Il est recommandé que le centre d’aphérèse effectue un enregistrement systématique et un suivi des donneurs de cellules souches pendant au moins 10 ans pour assurer le suivi de la sécurité à long terme.

Précautions particulières chez les receveurs de PBPC allogéniques mobilisés avec Neupogen

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre la greffe de PBPC allogénique et le receveur peuvent être associées à un risque accru de GvHD aiguë et chronique par rapport à la greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients SCN

Neupogen ne doit pas être administré aux patients atteints de neutropénie congénitale grave qui développent une leucémie ou qui ont des signes d’évolution leucémique.

Nombre de cellules sanguines

D’autres changements dans les cellules sanguines se produisent, y compris l’anémie et l’augmentation transitoire des progéniteurs myéloïdes, qui nécessitent une surveillance étroite des numérations cellulaires.

Transformation en leucémie ou syndrome myélodysplasique

Des précautions particulières doivent être prises dans le diagnostic des NCS pour les distinguer des autres troubles hématopoïétiques tels que l’anémie aplasique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Les numérations globulaires complètes avec numération différentielle et plaquettaire, et une évaluation de la morphologie de la moelle osseuse et du caryotype doivent être effectuées avant le traitement.

Il y avait une basse fréquence (environ 3%) des syndromes myelodysplastic (MDS) ou de la leucémie dans les patients d’essai clinique avec SCN traité avec Neupogen. Cette observation n’a été faite que chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les SMD et les leucémies sont des complications naturelles de la maladie et sont d’une relation incertaine avec la thérapie Neupogen. Un sous-groupe d’approximativement 12% de patients ayant eu des évaluations cytogénétiques normales à l’inclusion a par la suite trouvé des anomalies, y compris la monosomie 7, lors d’une évaluation répétée de routine. À l’heure actuelle, on ne sait pas si le traitement à long terme des patients atteints de NCS prédisposera les patients à des anomalies cytogénétiques, des SMD ou à une transformation leucémique. Il est recommandé d’effectuer des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse chez les patients à intervalles réguliers (environ tous les 12 mois).

Autres précautions spéciales

Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales doivent être exclues.

L’hématurie était fréquente et une protéinurie est survenue chez un petit nombre de patients. L’analyse d’urine régulière doit être effectuée pour surveiller ces événements.

L’innocuité et l’efficacité chez les nouveau-nés et les patients atteints de neutropénie auto-immune n’ont pas été établies.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Nombre de cellules sanguines

La numération absolue des neutrophiles (PNA) doit être étroitement surveillée, en particulier pendant les premières semaines de traitement par Neupogen. Certains patients peuvent répondre très rapidement et avec une augmentation considérable du nombre de neutrophiles à la dose initiale de Neupogen. Il est recommandé de mesurer l’ANC tous les jours pendant les deux ou trois premiers jours de l’administration de Neupogen. Par la suite, il est recommandé que l’ANC soit mesuré au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et ensuite une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines pendant le traitement d’entretien. Au cours d’une administration intermittente avec 30 μg (300 μg) / jour de Neupogen, il peut y avoir de grandes fluctuations dans les ANC du patient au fil du temps. Afin de déterminer la nacelle ou le nadir d’un patient, il est recommandé de prélever des échantillons de sang pour la mesure de l’ANC immédiatement avant toute administration programmée de Neupogen.

Risque associé à l’augmentation des doses de médicaments myélosuppresseurs

Le traitement avec Neupogen seul n’exclut pas la thrombocytopénie et l’anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. En raison de la possibilité de recevoir des doses plus élevées ou un plus grand nombre de ces médicaments avec Neupogen, le patient peut être plus à risque de développer une thrombocytopénie et une anémie. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

Infections et malignités provoquant une myélosuppression

La neutropénie peut être due à des infections opportunistes infiltrant la moelle osseuse telles que le complexe de Mycobacterium avium ou à des malignités telles que le lymphome. Chez les patients présentant des infections infiltrantes de la moelle osseuse ou des tumeurs malignes connues, envisager un traitement approprié pour le traitement de l’affection sous-jacente, en plus de l’administration de Neupogen pour le traitement de la neutropénie. Les effets de Neupogen sur la neutropénie due à une infection infiltrant la moelle osseuse ou à une malignité n’ont pas été bien établis.

Tous les patients

Neupogen contient du sorbitol (E420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Neupogen contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 0,3 mg / ml, c’est-à-dire essentiellement sans sodium.

Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF), le nom commercial du produit administré doit être clairement enregistré dans le dossier du patient.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’innocuité et l’efficacité de Neupogen administrées le même jour que la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive n’ont pas été définitivement établies. Compte tenu de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive, l’utilisation de Neupogen n’est pas recommandée entre 24 heures et 24 heures après la chimiothérapie. Des données préliminaires provenant d’un petit nombre de patients traités simultanément par Neupogen et le 5-fluorouracile indiquent que la gravité de la neutropénie peut être exacerbée.

Les interactions possibles avec d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques et les cytokines n’ont pas encore été étudiées dans les essais cliniques.

Puisque le lithium favorise la libération de neutrophiles, le lithium est susceptible de potentialiser l’effet de Neupogen. Bien que cette interaction n’ait pas été étudiée formellement, il n’y a aucune preuve qu’une telle interaction soit nuisible .

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du filgrastim chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction. Une incidence accrue de la perte d’embryon a été observée chez des lapins à des multiples élevés de l’exposition clinique et en présence d’une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Il y a des rapports dans la littérature où le passage transplacentaire de filgrastim dans les femmes enceintes a été démontré.

Neupogen n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Les femmes qui deviennent enceintes pendant le traitement Neupogen sont encouragées à s’inscrire au programme de surveillance de la grossesse d’Amgen. Les coordonnées sont indiquées à la fin de la notice.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le filgrastim / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre / de s’abstenir de Neupogen en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Les femmes qui allaitent pendant le traitement sont encouragées à s’inscrire au programme de surveillance de l’allaitement d’Amgen. Les coordonnées sont fournies à la fin de la notice.

La fertilité

Le filgrastim n’a pas affecté les performances de reproduction ni la fertilité chez les rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Neupogen peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements peuvent survenir après l’administration de Neupogen (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

Les réactions défavorables les plus sérieuses qui peuvent se produire pendant le traitement de Neupogen incluent: la réaction anaphylactic, les événements défavorables pulmonaires sérieux (y compris la pneumonie interstitielle et le SDRA), le syndrome de fuite capillaire, splenomegaly / splenic rupture grave, la transformation en syndrome myelodysplastic ou la leucémie les patients recevant un transfert de moelle osseuse allogénique ou une greffe de cellules progénitrices de cellules sanguines périphériques et une crise de drépanocytose chez des patients atteints de drépanocytose.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la pyrexie, les douleurs musculo-squelettiques (douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgies, myalgies, douleurs aux extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales), l’anémie, les vomissements et les nausées. Dans les essais cliniques chez des patients atteints de cancer, la douleur musculo-squelettique était légère ou modérée chez 10% des patients et sévère chez 3% des patients.

b. Résumé tabulé des effets indésirables

Les données dans les tableaux ci-dessous décrivent les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et les déclarations spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe système MedDRA

Effets indésirables

Très commun

(≥ 1/10)

Commun

(≥ 1/100 à <1/10)

Rare

(≥ 1/1000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

Infections et infestations

État septique

Bronchite

Infection des voies respiratoires supérieures

Infection urinaire

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie

Anémie e

Splénomégalie a

L’hémoglobine a diminué e

Leucocytose a

Rupture splénique

Anémie falciforme avec crise

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Hypersensibilité médicamenteuse a

Greffon contre la maladie de l’hôte b

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Lactate déshydrogénase sanguine augmentée

Hyperuricémie

L’acide urique sanguin a augmenté

La glycémie a diminué

Pseudogout a (Chondrocalcinose Pyrophosphate)

Perturbations de volume de fluide

Troubles psychiatriques

Insomnie

Troubles du système nerveux

Maux de tête a

Vertiges

Hypoesthésie

Paresthésie

Troubles vasculaires

Hypertension

Hypotension

Maladie veino-occlusive d

Syndrome de fuite capillaire a

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Hémoptysie

Dyspnée

Toux

Douleur oropharyngée a, e

Épistaxis

Syndrome de détresse respiratoire aiguë a

Défaillance respiratoire a

Œdème pulmonaire a

Hémorragie pulmonaire

Maladie pulmonaire interstitielle a

Infiltration pulmonaire a

Hypoxie

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée a, e

Vomir un, e

Nausée a

Douleur orale

Constipation e

Troubles hépatobiliaires

Hépatomégalie

La phosphatase alcaline sanguine a augmenté

L’aspartate aminotransférase a augmenté

La gamma-glutamyl transférase a augmenté

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie a

Rash a

Érythème

Éruption maculo-papuleuse

Vascularite cutanée a

Syndrome de bonbons (dermatose fébrile neutrophilique aiguë)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur musculo-squelettique c

Spasmes musculaires

Ostéoporose

La densité osseuse a diminué

Exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie

Hématurie

Protéinurie

Glomérulonéphrite

Anomalie urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue a

Inflammation muqueuse

Pyrexie

Douleur à la poitrine

Douleur a

Asthenia a

Malaise e

Oedème périphérique e

Réaction au site d’injection

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Réaction transfusionnelle e

a Voir la section c (Description des effets indésirables sélectionnés)

b Des cas de GvHD et de décès ont été rapportés chez des patients après une greffe de moelle osseuse allogénique (voir section c)

c Comprend les douleurs osseuses, les douleurs dorsales, les arthralgies, les myalgies, les douleurs aux extrémités, les douleurs musculo-squelettiques, les douleurs thoraciques musculo-squelettiques et les douleurs au cou.

d Des cas ont été observés après la commercialisation chez des patients subissant une greffe de moelle osseuse ou une mobilisation de PBPC.

e Événements indésirables avec une incidence plus élevée chez les patients Neupogen par rapport au placebo et associés aux séquelles de la malignité sous-jacente ou de la chimiothérapie cytotoxique

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité

Des réactions de type hypersensibilité, notamment anaphylaxie, éruptions cutanées, urticaire, œdème de Quincke, dyspnée et hypotension survenant lors du traitement initial ou subséquent, ont été signalées dans des études cliniques et après la commercialisation. Dans l’ensemble, les rapports étaient plus fréquents après l’administration intraveineuse. Dans certains cas, les symptômes ont réapparu avec la reprise, suggérant une relation causale. Neupogen doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Événements indésirables pulmonaires

Dans les études cliniques et post-commercialisation, des effets indésirables pulmonaires, y compris une pneumopathie interstitielle, un œdème pulmonaire et une infiltration pulmonaire ont été rapportés dans certains cas avec une issue d’insuffisance respiratoire ou de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) pouvant être fatale (voir section 4.4).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rapportés après l’administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont été fatals (voir rubrique 4.4).

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés avec l’utilisation du facteur stimulant les colonies de granulocytes. Ceux-ci se sont généralement produits chez des patients atteints de maladies malignes évoluées, de sepsis, de traitement par chimiothérapie multiple ou d’aphérèse (voir rubrique 4.4).

Vascularite cutanée

Une vascularite cutanée a été rapportée chez des patients traités par Neupogen. Le mécanisme de la vascularite chez les patients recevant Neupogen est inconnu. Au cours d’une utilisation à long terme, une vascularite cutanée a été rapportée chez 2% des patients atteints de NCS.

Leucocytose

Une leucocytose (WBC> 50 x 10 9 / l) a été observée chez 41% des donneurs normaux et une thrombocytopénie transitoire (plaquettes <100 x 10 9 / l) après filgrastim et une leucaphérèse a été observée chez 35% des donneurs (voir rubrique 4.4).

Syndrome de bonbons

Des cas de syndrome de Sweets (dermatose fébrile neutrophilique aiguë) ont été rapportés chez des patients traités par Neupogen.

Pseudogout (chondrocalcinose pyrophosphate )

Pseudogout (chondrocalcinose pyrophosphate) a été rapporté chez des patients atteints d’un cancer traité par Neupogen.

GvHD

Des cas de GvHD et de décès ont été signalés chez des patients recevant du G-CSF après une greffe de moelle osseuse allogénique (voir rubriques 4.4 et 5.1).

ré. Population pédiatrique

Les données provenant d’études cliniques réalisées chez des patients pédiatriques indiquent que l’innocuité et l’efficacité de Neupogen sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique, ce qui ne suggère aucune différence liée à l’âge dans la pharmacocinétique du filgrastim. Le seul événement indésirable rapporté systématiquement était la douleur musculo-squelettique, qui n’est pas différente de l’expérience dans la population adulte.

Les données sont insuffisantes pour évaluer davantage l’utilisation de Neupogen chez les sujets pédiatriques.

e. D’autres populations spéciales

Utilisation gériatrique

Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les sujets de plus de 65 ans par rapport aux sujets plus jeunes (> 18 ans) recevant une chimiothérapie cytotoxique et l’expérience clinique n’a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients adultes plus jeunes. Il n’y a pas suffisamment de données pour évaluer l’utilisation de Neupogen chez les sujets gériatriques pour d’autres indications Neupogen approuvées.

Patients SCN pédiatriques

Des cas de diminution de la densité osseuse et d’ostéoporose ont été rapportés chez des patients pédiatriques présentant une neutropénie chronique sévère recevant un traitement chronique par Neupogen.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Les effets du surdosage de Neupogen n’ont pas été établis. L’arrêt du traitement par Neupogen entraîne habituellement une diminution de 50% des neutrophiles circulants en 1 à 2 jours, avec un retour à des niveaux normaux en 1 à 7 jours.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: cytokines, code ATC: L03AA02

Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération de neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Neupogen contenant r-metHuG-CSF (filgrastim) provoque une augmentation marquée du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique dans les vingt-quatre heures, avec une légère augmentation des monocytes. Chez certains patients atteints de NCS, le filgrastim peut également induire une légère augmentation du nombre d’éosinophiles et de basophiles circulants par rapport à la valeur initiale. certains de ces patients peuvent déjà présenter une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Les élévations du nombre de neutrophiles dépendent de la dose aux doses recommandées. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim montrent une fonction normale ou améliorée comme le démontrent les tests de la fonction chimiotactique et phagocytaire. Après l’arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de neutrophiles circulants diminue de 50% en 1 à 2 jours et à des niveaux normaux en 1 à 7 jours.

L’utilisation du filgrastim chez les patients soumis à une chimiothérapie cytotoxique entraîne des réductions significatives de l’incidence, de la gravité et de la durée de la neutropénie et de la neutropénie fébrile. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées de neutropénie fébrile, l’utilisation d’antibiotiques et l’hospitalisation après une chimiothérapie d’induction pour la leucémie myéloïde aiguë ou la thérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse. L’incidence de la fièvre et des infections documentées n’ont pas diminué dans les deux cas. La durée de la fièvre n’a pas été réduite chez les patients subissant une thérapie myéloablative suivie d’une greffe de moelle osseuse.

L’utilisation du filgrastim, seul ou après chimiothérapie, mobilise les cellules progénitrices hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces PBPC autologues peuvent être récoltées et perfusées après une thérapie cytotoxique à haute dose, à la place ou en plus de la transplantation de moelle osseuse. La perfusion de PBPC accélère la récupération hématopoïétique, réduisant la durée du risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusions de plaquettes.

Les receveurs de PBPC allogéniques mobilisés avec Neupogen ont connu une récupération hématologique significativement plus rapide, ce qui a entraîné une diminution significative du temps de récupération plaquettaire non pris en charge par rapport à la greffe de moelle osseuse allogénique.

Une étude européenne rétrospective évaluant l’utilisation du GCSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémies aiguës suggérait une augmentation du risque de GvHD, de mortalité liée au traitement (TRM) et de mortalité lorsque GCSF était administré. Dans une étude internationale rétrospective distincte chez des patients atteints de leucémies myéloïdes aiguës et chroniques, aucun effet sur le risque de GvHD, de TRM et de mortalité n’a été observé. Une méta-analyse d’études de greffe allogénique, incluant les résultats de neuf études prospectives randomisées, 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoin, n’a pas détecté d’effet sur les risques de GvHD aiguë, de GvHD chronique ou de mortalité précoce liée au traitement.

Risque relatif (IC 95%) de GvHD et TRM

Après traitement avec GCSF après la greffe de moelle osseuse

Publication

Période d’étude

N

GvHD aiguë de grade II-IV

GvHD chronique

TRM

Méta-analyse (2003)

1986-2001 a

1198

1,08

(0,87, 1,33)

1,02

(0,82, 1,26)

0.70

(0,38, 1,31)

Étude rétrospective européenne (2004)

1992-2002 b

1789

1,33

(1,08, 1,64)

1,29

(1,02, 1,61)

1,73

(1,30, 2,32)

Étude rétrospective internationale (2006)

1995-2000 b

2110

1,11

(0,86, 1,42)

1,10

(0,86, 1,39)

1,26

(0,95, 1,67)

une analyse comprend des études impliquant une greffe de BM pendant cette période; certaines études ont utilisé GM-CSF

b L’analyse inclut les patients recevant une greffe de BM pendant cette période

Utilisation de filgrastim pour la mobilisation de PBPC chez des donneurs normaux avant la transplantation allogénique de PBPC

Chez les donneurs normaux, une dose de 10 μg / kg / jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de recueillir ≥ 4 x 10 6 cellules CD34 + / kg de poids corporel chez la majorité des donneurs après deux leucaphérèses.

L’utilisation du filgrastim chez les patients, les enfants ou les adultes atteints de SCN (neutropénie congénitale, cyclique et idiopathique grave) induit une augmentation soutenue du nombre absolu de neutrophiles dans le sang périphérique et une réduction de l’infection et des événements associés.

L’utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH maintient un nombre normal de neutrophiles permettant l’administration régulière d’antiviraux et / ou d’autres médicaments myélosuppresseurs. Rien n’indique que les patients infectés par le VIH traités par le filgrastim présentent une augmentation de la réplication du VIH.

Comme avec d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré des propriétés stimulantes in vitro sur les cellules endothéliales humaines.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Il a été démontré que la clairance du filgrastim suit la pharmacocinétique de premier ordre après l’administration sous-cutanée et intraveineuse. La demi-vie d’élimination sérique du filgrastim est d’environ 3,5 heures, avec un taux de clairance d’environ 0,6 ml / min / kg. La perfusion continue de Neupogen sur une période allant jusqu’à 28 jours, chez des patients en convalescence de greffe autologue de moelle osseuse, n’a entraîné aucun signe d’accumulation de médicament ni de demi-vie d’élimination comparable. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique de filgrastim, qu’elle soit administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Après administration sous-cutanée des doses recommandées, les concentrations sériques ont été maintenues au-dessus de 10 ng / ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution dans le sang est d’environ 150 ml / kg.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le filgrastim a été étudié dans des études de toxicité à doses répétées allant jusqu’à un an qui ont révélé des changements attribuables aux actions pharmacologiques attendues, notamment une augmentation des leucocytes, une hyperplasie myéloïde dans la moelle osseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une hypertrophie splénique . Ces changements sont tous inversés après l’arrêt du traitement.

Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. L’administration intraveineuse (80 μg / kg / jour) de filgrastim à des lapins durant la période d’organogenèse était toxique pour la mère et on a observé une augmentation de l’avortement spontané, une perte post-implantation et une diminution de la taille moyenne et du poids fœtal.

Selon les données d’un autre produit de filgrastim similaire à Neupogen, des résultats comparables et des malformations fœtales accrues ont été observés à 100 μg / kg / jour, une dose toxique pour la mère correspondant à une exposition systémique d’environ 50-90 fois avec la dose clinique de 5 μg / kg / jour. Le niveau d’effet indésirable non observé pour la toxicité embryo-fœtale dans cette étude était de 10 μg / kg / jour, ce qui correspondait à une exposition systémique d’environ 3-5 fois les expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique.

Chez les rates gravides, aucune toxicité maternelle ou fœtale n’a été observée à des doses allant jusqu’à 575 μg / kg / jour. La progéniture de rats recevant du filgrastim pendant les périodes périnatales et de lactation a présenté un retard de différenciation externe et un retard de croissance (≥20 μg / kg / jour) et un taux de survie légèrement réduit (100 μg / kg / jour).

Filgrastim n’a pas observé d’effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

L’acétate de sodium*

Sorbitol (E420)

Polysorbate 80

Eau pour injections

* L’acétate de sodium est formé en titrant l’acide acétique glacial avec de l’hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

Neupogen ne doit pas être dilué avec des solutions salines.

Le filgrastim dilué peut être adsorbé sur le verre et les matières plastiques.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres produits à l’exception de ceux mentionnés en 6.6.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures entre 2 et 8 ° C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver entre 2 et 8 ° C.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

L’exposition accidentelle à des températures de congélation n’affecte pas négativement la stabilité de Neupogen.

Conserver le récipient dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Emballage contenant un ou cinq flacon (s) de 1 ml de solution Neupogen pour injection.

Les flacons sont fabriqués à partir de verre de type I avec des bouchons en caoutchouc.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Si nécessaire, Neupogen peut être dilué dans 5% de glucose.

La dilution à une concentration finale inférieure à 0,2 MU (2 μg) par ml n’est pas recommandée à aucun moment.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires sans particules doivent être utilisées.

Pour les patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MU (15 μg) par ml, la sérumalbumine humaine (HSA) doit être ajoutée à une concentration finale de 2 mg / ml.

Exemple: Dans un volume d’injection final de 20 ml, des doses totales de filgrastim inférieures à 30 MU (300 μg) doivent être administrées avec 0,2 ml de solution à 20% d’albumine humaine Ph. Eur. ajoutée.

Neupogen ne contient aucun agent de conservation. Compte tenu du risque potentiel de contamination microbienne, les flacons Neupogen sont à usage unique.

Lorsque dilué dans une solution de glucose à 5%, Neupogen est compatible avec le verre et une variété de plastiques, y compris le PVC, la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Amgen Europe BV

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16216/0038

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 15 mars 1991

Date du dernier renouvellement: 20 avril 2008

10. Date de révision du texte

08 février 2018