Neulasta


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Neulasta 6 mg solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque seringue préremplie contient 6 mg de pegfilgrastim * dans 0,6 ml de solution injectable. La concentration est de 10 mg / mL basée uniquement sur les protéines **.

* Produit dans des cellules d’ Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant suivie d’une conjugaison avec du polyéthylène glycol (PEG).

** La concentration est de 20 mg / mL si le fragment PEG est inclus.

La puissance de ce produit ne doit pas être comparée à la puissance d’une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique. Pour plus d’informations, voir la section 5.1.

Excipients à effet connu

Chaque seringue préremplie contient 30 mg de sorbitol (E420) (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection).

Solution pour injection (injection) avec injecteur sur le corps (kit Onpro).

Solution limpide et incolore pour injection.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile chez les patients adultes traités par chimiothérapie cytotoxique pour la malignité (à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Neulasta doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés en oncologie et / ou en hématologie.

Posologie

Une dose de 6 mg (une seule seringue préremplie) de Neulasta est recommandée pour chaque cycle de chimiothérapie, administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique.

Populations spéciales

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Neulasta chez les enfants n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun changement de dose n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale, y compris ceux atteints d’insuffisance rénale terminale.

Méthode d’administration

Neulasta est injecté par voie sous-cutanée via:

• une seringue préremplie pour l’administration manuelle; ou

• une seringue pré-remplie avec injecteur sur le corps pour une administration automatique.

Neulasta 6 mg solution injectable en seringue préremplie

Les injections administrées manuellement doivent être administrées dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras.

Neulasta 6 mg solution injectable en seringue préremplie avec injecteur sur le corps

L’injecteur sur le corps doit être rempli à l’aide de la seringue préremplie co-emballée. L’injecteur sur le corps doit être appliqué sur la peau intacte et non irritée à l’arrière du bras ou de l’abdomen. L’arrière du bras ne peut être utilisé que si un soignant est disponible pour surveiller l’état de l’injecteur sur le corps. Environ 27 heures après l’application de l’injecteur sur la peau du patient, Neulasta sera administré en environ 45 minutes. Une fois rempli, l’injecteur sur le corps doit être utilisé immédiatement et peut être appliqué le même jour que l’administration d’une chimiothérapie cytotoxique, à condition que l’injecteur soit administré à Neulasta au moins 24 heures après l’administration. de chimiothérapie cytotoxique.

L’injecteur sur le corps ne doit être utilisé qu’avec la seringue préremplie co-emballée. La seringue préremplie co-emballée contient une solution supplémentaire pour compenser le liquide résiduel retenu dans l’injecteur sur le corps après l’administration. Si la seringue pré-remplie avec l’injecteur sur le corps est utilisée pour l’administration manuelle d’une injection sous-cutanée, le patient recevra plus que la dose recommandée. Si la seringue préremplie pour l’administration manuelle est utilisée avec l’injecteur sur le corps, le patient peut recevoir moins que la dose recommandée.

Pour les instructions sur la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF), le nom commercial du produit administré doit être clairement enregistré dans le dossier du patient.

Des données cliniques limitées suggèrent un effet comparable dans le temps au rétablissement de la neutropénie sévère du pegfilgrastim par rapport au filgrastim chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo (AML) (voir rubrique 5.1). Cependant, les effets à long terme du pegfilgrastim n’ont pas été établis dans la LBC; par conséquent, il devrait être utilisé avec prudence dans cette population de patients.

Le facteur stimulant les colonies de granulocytes peut favoriser la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro .

L’innocuité et l’efficacité du pegfilgrastim n’ont pas été étudiées chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique, de la leucémie myéloïde chronique et chez les patients atteints de LAM secondaire; par conséquent, il ne devrait pas être utilisé chez ces patients. Un soin particulier doit être pris pour distinguer le diagnostic de la transformation blastique de la leucémie myéloïde chronique de la LMA.

L’innocuité et l’efficacité de l’administration de pegfilgrastim chez les patients de novo âgés de moins de 55 ans atteints de LMA avec cytogénétique t (15; 17) n’ont pas été établies.

L’innocuité et l’efficacité du pegfilgrastim n’ont pas été étudiées chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose. Ce médicament ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques établis.

Événements indésirables pulmonaires

Des effets indésirables pulmonaires, en particulier une pneumonie interstitielle, ont été rapportés après administration de G-CSF. Les patients ayant des antécédents récents d’infiltrats pulmonaires ou de pneumonie peuvent présenter un risque plus élevé (voir rubrique 4.8).

L’apparition de signes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée en association avec des signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires et une détérioration de la fonction pulmonaire accompagnée d’une augmentation du nombre de neutrophiles peuvent être des signes préliminaires du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Dans de telles circonstances, le pegfilgrastim doit être arrêté à la discrétion du médecin et le traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8).

Glomérulonéphrite

Une glomérulonéphrite a été rapportée chez des patients recevant du filgrastim et du pegfilgrastim. En général, les événements de glomérulonéphrite ont disparu après la réduction de la dose ou l’arrêt du filgrastim et du pegfilgrastim. La surveillance des analyses d’urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté après l’administration du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients présentant des symptômes de syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, ce qui peut nécessiter un traitement intensif (voir rubrique 4.8).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et de cas de rupture splénique, incluant certains cas mortels, ont été rapportés suite à l’administration de pegfilgrastim (voir rubrique 4.8). Par conséquent, la taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple, examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé chez les patients présentant des douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen ou des douleurs aux épaules.

Thrombocytopénie et anémie

Le traitement par le pegfilgrastim seul n’exclut pas la thrombocytopénie et l’anémie, car la chimiothérapie myélosuppressive à dose complète est maintenue selon le calendrier prescrit. Une surveillance régulière de la numération plaquettaire et de l’hématocrite est recommandée. Des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration d’agents chimiothérapeutiques uniques ou combinés connus pour provoquer une thrombocytopénie sévère.

Erreur de médicament due à une défaillance de l’appareil

Il existe un risque d’erreur médicamenteuse, en particulier une dose partielle ou oubliée de pegfilgrastim, en cas de défaillance de l’appareil ou de dysfonctionnement de l’injecteur sur le corps. En cas de dose partielle ou oubliée, les patients peuvent présenter un risque accru d’événements tels qu’une neutropénie, une neutropénie fébrile et / ou une infection que si la dose avait été correctement administrée. Le professionnel de la santé doit s’assurer que le patient reçoit une formation appropriée sur l’injecteur corporel et comprend que s’il soupçonne une défaillance ou un dysfonctionnement du dispositif, le patient doit immédiatement informer un professionnel de la santé car il peut avoir besoin d’une dose de remplacement. Des instructions complètes à l’intention des professionnels de la santé et des patients figurent dans la notice. Le patient devrait également recevoir la carte d’alerte du patient.

L’anémie falciforme

Des crises drépanocytaires ont été associées à l’utilisation du pegfilgrastim chez des patients atteints de drépanocytose ou de drépanocytose (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils prescrivent du pegfilgrastim chez les patients atteints de drépanocytose ou de drépanocytose, surveiller les paramètres cliniques appropriés et l’état du laboratoire et être attentifs à l’association possible de ce médicament avec une hypertrophie splénique et une crise vaso-occlusive.

Leucocytose

Des numérations de globules blancs (WBC) de 100 x 10 9 / L ou plus ont été observées chez moins de 1% des patients recevant du pegfilgrastim. Aucun événement indésirable directement attribuable à ce degré de leucocytose n’a été rapporté. Une telle élévation dans les globules blancs est transitoire, généralement observée 24 à 48 heures après l’administration et est compatible avec les effets pharmacodynamiques de ce médicament. En accord avec les effets cliniques et le potentiel de leucocytose, une numération leucocytaire doit être effectuée à intervalles réguliers pendant le traitement. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 10 9 / L après le nadir attendu, ce médicament doit être arrêté immédiatement.

Hypersensibilité

Une hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenant lors du traitement initial ou subséquent, a été signalée chez des patients traités par pegfilgrastim. Arrêter définitivement pegfilgrastim chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer pegfilgrastim à des patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au pegfilgrastim ou au filgrastim. Si une réaction allergique grave se produit, un traitement approprié doit être administré, avec un suivi rapproché des patients pendant plusieurs jours.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorps contre le pegfilgrastim sont généralement faibles. Les anticorps de liaison se produisent comme prévu avec tous les produits biologiques; cependant, ils n’ont pas été associés à une activité neutralisante à l’heure actuelle.

Aortite

Une aortite a été rapportée après administration de G-CSF chez des sujets sains et chez des patients cancéreux. Les symptômes observés comprenaient de la fièvre, des douleurs abdominales, des malaises, des maux de dos et des marqueurs inflammatoires accrus (p. Ex., Protéine c-réactive et numération des globules blancs). Dans la plupart des cas, l’aortite a été diagnostiquée par scanner et généralement résolue après l’arrêt du GCSF. Voir aussi la section 4.8.

Autres avertissements

L’innocuité et l’efficacité de Neulasta pour la mobilisation des cellules progénitrices du sang chez les patients ou les donneurs sains n’ont pas été évaluées adéquatement.

Le capuchon de l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex), ce qui peut provoquer des réactions allergiques.

L’injecteur sur le corps utilise un adhésif acrylique. Pour les patients qui ont des réactions aux adhésifs acryliques, l’utilisation de ce produit peut entraîner une réaction allergique.

L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à la thérapie par facteur de croissance a été associée à des résultats transitoires d’imagerie osseuse positive. Cela devrait être pris en compte lors de l’interprétation des résultats d’imagerie osseuse.

Neulasta contient du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 6 mg, c’est-à-dire essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

En raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes à division rapide à la chimiothérapie cytotoxique, le pegfilgrastim doit être administré au moins 24 heures après l’administration de la chimiothérapie cytotoxique. Dans les essais cliniques, Neulasta a été administré en toute sécurité 14 jours avant la chimiothérapie. L’utilisation concomitante de Neulasta avec un agent chimiothérapeutique n’a pas été évaluée chez les patients. Dans les modèles animaux, l’administration concomitante de Neulasta et de 5-fluorouracile (5-FU) ou d’autres antimétabolites a démontré une potentialisation de la myélosuppression.

Les interactions possibles avec d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques et les cytokines n’ont pas été spécifiquement étudiées dans les essais cliniques.

Le potentiel d’interaction avec le lithium, qui favorise également la libération de neutrophiles, n’a pas été spécifiquement étudié. Il n’y a aucune preuve qu’une telle interaction serait nuisible.

L’innocuité et l’efficacité de Neulasta n’ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie associée à une myélosuppression retardée, par exemple les nitrosourées.

Aucune étude spécifique d’interaction ou de métabolisme n’a été réalisée, cependant, les essais cliniques n’ont pas indiqué d’interaction de Neulasta avec d’autres médicaments.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de pegfilgrastim chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pegfilgrastim n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Les femmes qui deviennent enceintes pendant le traitement par Neulasta sont encouragées à s’inscrire au programme de surveillance de la grossesse d’Amgen. Les coordonnées sont fournies à la section 6 de la notice.

Allaitement maternel

Les informations sur l’excrétion du pegfilgrastim / métabolites dans le lait maternel sont insuffisantes, un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre / de s’abstenir du traitement par le pegfilgrastim doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Les femmes qui allaitent pendant le traitement par Neulasta sont encouragées à s’inscrire au programme de surveillance de l’allaitement d’Amgen. Les coordonnées sont fournies à la section 6 de la notice.

La fertilité

Le pegfilgrastim n’a pas modifié les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles à des doses hebdomadaires cumulatives environ 6 à 9 fois plus élevées que la dose recommandée chez l’homme (en fonction de la surface corporelle) (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le pegfilgrastim n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des douleurs osseuses (très fréquentes [≥ 1/10]) et des douleurs musculo-squelettiques (courantes [≥ 1/100 à <1/10]). La douleur osseuse était généralement d’intensité légère à modérée, transitoire et pouvait être contrôlée chez la plupart des patients avec des analgésiques standards.

Des réactions de type hypersensibilité, y compris des éruptions cutanées, de l’urticaire, de l’œdème de Quincke, de la dyspnée, de l’érythème, des bouffées vasomotrices et une hypotension sont survenues lors du traitement initial ou subséquent au pegfilgrastim (rare [≥ 1/1 000 à <1/100]). Des réactions allergiques graves, y compris l’anaphylaxie, peuvent survenir chez les patients recevant pegfilgrastim (rare) (voir rubrique 4.4).

Le syndrome de fuite capillaire, qui peut être mortelle si le traitement est retardé, a été signalé comme rare (≥ 1/1 000 à <1/100) chez les patients cancéreux subissant une chimiothérapie après l’administration de facteurs stimulant les colonies de granulocytes; voir rubrique 4.4 et section “Description des effets indésirables sélectionnés” ci-dessous.

La splénomégalie, généralement asymptomatique, est rare.

Une rupture splénique incluant certains cas mortels est rarement rapportée après l’administration de pegfilgrastim (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables pulmonaires peu fréquents, notamment une pneumonie interstitielle, un œdème pulmonaire, des infiltrats pulmonaires et une fibrose pulmonaire, ont été signalés. De manière inhabituelle, des cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un SDRA pouvant être mortels (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients atteints de drépanocytose ou de drépanocytose (rare chez les drépanocytaires) (voir rubrique 4.4).

Résumé tabulé des effets indésirables

Les données du tableau ci-dessous décrivent les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et les déclarations spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe système MedDRA

Effets indésirables

Très commun

(≥ 1/10)

Commun

(≥ 1/100 à <1/10)

Rare

(≥ 1/1000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie 1

Leucocytose 1

La crise de la drépanocytose 2 ;

Splénomégalie 2 ;

Rupture splénique 2

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Élévations en acide urique

Troubles du système nerveux

Maux de tête 1

Troubles vasculaires

Syndrome de fuite capillaire 1

Aortite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Syndrome de détresse respiratoire aiguë 2 ;

Réactions indésirables pulmonaires (pneumonie interstitielle, œdème pulmonaire, infiltrats pulmonaires et fibrose pulmonaire)

Problèmes gastro-intestinaux

Nausée 1

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Contact de dermatite 1

Syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) 1,2

Vascularite cutanée 1,2

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur osseuse

Douleur musculo-squelettique (myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités, douleur au dos, douleur musculo-squelettique, douleur au cou)

Troubles rénaux et urinaires

Glomérulonéphrite 2

Troubles généraux et conditions administratives du site

Douleur au site d’injection 1

Réactions du site d’application 1

Douleur thoracique non cardiaque

Réactions au site d’injection 2

Enquêtes

Élévations de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline 1 ;

Les élévations transitoires dans LFTs pour ALT ou AST 1

1 Voir la section «Description des effets indésirables sélectionnés» ci-dessous.

2 Cette réaction indésirable a été identifiée par une surveillance post-commercialisation, mais n’a pas été observée dans des essais cliniques randomisés et contrôlés chez des adultes. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur 1 576 patients recevant Neulasta dans neuf essais cliniques randomisés.

Description des effets indésirables sélectionnés

Des cas peu fréquents de syndrome de Sweet ont été rapportés, bien que dans certains cas, des tumeurs hématologiques sous-jacentes puissent jouer un rôle.

Des cas peu fréquents de vascularite cutanée ont été signalés chez des patients traités par pegfilgrastim. Le mécanisme de la vascularite chez les patients recevant du pegfilgrastim est inconnu.

Des réactions au site d’injection, y compris un érythème au site d’injection (peu fréquent), ainsi qu’une douleur au site d’injection (fréquente) sont survenues lors du traitement initial ou subséquent au pegfilgrastim.

Les réactions au site d’application (y compris des événements tels que l’hémorragie, la douleur, l’inconfort, l’ecchymose et l’érythème) ont été rapportées avec l’utilisation de l’injecteur sur le corps.

Une dermatite de contact et des réactions cutanées locales telles que des éruptions cutanées, du prurit et de l’urticaire ont été rapportées lors de l’utilisation de l’injecteur sur le corps, indiquant éventuellement une réaction d’hypersensibilité à l’adhésif.

Des cas fréquents de leucocytose (numération globulaire [WBC]> 100 x 10 9 / L) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Des élévations réversibles, légères à modérées, de l’acide urique et de la phosphatase alcaline, sans effets cliniques associés, ont été rares; Des élévations réversibles, légères à modérées, de la lactate déshydrogénase, sans effets cliniques associés, étaient rares chez les patients recevant Neulasta à la suite d’une chimiothérapie cytotoxique.

Les nausées et les maux de tête étaient très fréquemment observés chez les patients recevant une chimiothérapie.

Des élévations inhabituelles des tests de la fonction hépatique (ALT) pour l’alanine aminotransférase (ALT) ou l’aspartate aminotransférase (AST) ont été observées chez des patients ayant reçu du pegfilgrastim à la suite d’une chimiothérapie cytotoxique. Ces altitudes sont transitoires et retournent à la ligne de base.

Des cas fréquents de thrombocytopénie ont été rapportés.

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés après commercialisation avec l’utilisation du facteur de stimulation des colonies de granulocytes. Ceux-ci se sont généralement produits chez des patients atteints de maladies malignes évoluées, de sepsis, de traitement par chimiothérapie multiple ou d’aphérèse (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’expérience chez les enfants est limitée. Une fréquence plus élevée d’effets indésirables graves chez les enfants plus jeunes âgés de 0 à 5 ans (92%) a été observée par rapport aux enfants plus âgés âgés de 6-11 et 12-21 ans respectivement (80% et 67%) et les adultes. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était la douleur osseuse (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Des doses uniques de 300 mcg / kg ont été administrées par voie sous-cutanée à un nombre limité de volontaires sains et de patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules sans réaction indésirable grave. Les effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les sujets recevant des doses plus faibles de pegfilgrastim.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: immunostimulants, facteur de stimulation des colonies; Code ATC: L03AA13

Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humains (G-CSF) est une glycoprotéine qui régule la production et la libération de neutrophiles à partir de la moelle osseuse. Le pegfilgrastim est un conjugué covalent de G-CSF humain recombinant (r-metHuG-CSF) avec une seule molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kd. Le peffilgrastim est une forme prolongée de filgrastim due à une diminution de la clairance rénale. Il a été démontré que le Pegfilgrastim et le filgrastim ont des modes d’action identiques, entraînant une augmentation marquée du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique dans les 24 heures, avec des augmentations mineures des monocytes et / ou des lymphocytes. De même que pour le filgrastim, les neutrophiles produits en réponse au pegfilgrastim montrent une fonction normale ou améliorée, comme le démontrent les tests de la fonction chimiotactique et phagocytaire. Comme avec d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré des propriétés stimulantes in vitro sur les cellules endothéliales humaines. Le G-CSF peut favoriser la croissance des cellules myéloïdes, y compris les cellules malignes, in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro .

Dans deux études pivots randomisées, en double aveugle chez des patientes atteintes d’un cancer du sein de stade II-IV à haut risque subissant une chimiothérapie myélosuppressive composée de doxorubicine et de docétaxel, l’utilisation de pegfilgrastim, en une seule dose par cycle, a réduit la durée de la neutropénie. incidence de neutropénie fébrile similaire à celle observée avec les administrations quotidiennes de filgrastim (une médiane de 11 administrations quotidiennes). En l’absence de facteurs de croissance, ce traitement a entraîné une durée moyenne de neutropénie de grade 4 de 5 à 7 jours et une incidence de 30 à 40% de neutropénie fébrile. Dans une étude (n = 157), qui utilisait une dose fixe de 6 mg de pegfilgrastim, la durée moyenne de neutropénie de grade 4 pour le groupe pegfilgrastim était de 1,8 jours contre 1,6 jour dans le groupe filgrastim (différence 0,23 jours, IC 95% -0,15 0,63). Sur l’ensemble de l’étude, le taux de neutropénie fébrile était de 13% chez les patients traités par pegfilgrastim par rapport à 20% chez les patients traités par filgrastim (différence 7%, IC 95% de -19%, 5%). Dans une seconde étude (n = 310), qui utilisait une dose ajustée au poids (100 μg / kg), la durée moyenne de neutropénie de grade 4 pour le groupe pegfilgrastim était de 1,7 jour, contre 1,8 jour dans le groupe filgrastim (différence 0,03 jours, IC à 95% -0,36, 0,30). Le taux global de neutropénie fébrile était de 9% des patients traités par le pegfilgrastim et de 18% des patients traités par le filgrastim (différence de 9%, IC à 95% de -16,8%, – 1,1%).

Dans une étude à double insu contrôlée par placebo chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, l’effet du pegfilgrastim sur l’incidence de neutropénie fébrile a été évalué après l’administration d’une chimiothérapie associée à un taux de neutropénie fébrile de 10-20% (docétaxel 100 mg / m 2 toutes les 3 semaines pour 4 cycles). Neuf cent vingt-huit patients ont été randomisés pour recevoir une dose unique de pegfilgrastim ou un placebo environ 24 heures (jour 2) après la chimiothérapie dans chaque cycle. L’incidence de neutropénie fébrile était plus faible chez les patients randomisés recevant du pegfilgrastim que chez ceux recevant un placebo (1% contre 17%, p <0,001). L’incidence des hospitalisations et de l’utilisation anti-infectieuse intraveineuse associée à un diagnostic clinique de neutropénie fébrile était plus faible dans le groupe pegfilgrastim que dans le groupe placebo (1% contre 14%, p <0,001 et 2% contre 10%, p <0,001).

Une petite (n = 83), phase II, randomisée, en double aveugle chez les patients recevant une chimiothérapie pour la leucémie myéloïde aiguë de novo comparé pegfilgrastim (dose unique de 6 mg) avec le filgrastim, administré pendant la chimiothérapie d’induction. Le délai médian avant le rétablissement d’une neutropénie grave a été estimé à 22 jours dans les deux groupes de traitement. Les résultats à long terme n’ont pas été étudiés (voir rubrique 4.4).

Dans une étude multicentrique, randomisée, ouverte de phase II (n = 37) chez des patients atteints de sarcome pédiatrique recevant 100 μg / kg de pegfilgrastim après le cycle 1 de chimiothérapie à la vincristine, à la doxorubicine et au cyclophosphamide (VAdriaC / IE), la neutropénie sévère dure plus longtemps ( neutrophiles <0,5 x 10 9 ) ont été observés chez des enfants plus jeunes âgés de 0 à 5 ans (8,9 jours) par rapport aux enfants plus âgés âgés de 6-11 ans et 12-21 ans (6 jours et 3,7 jours, respectivement) et adultes. De plus, une incidence plus élevée de neutropénie fébrile a été observée chez les enfants plus jeunes âgés de 0 à 5 ans (75%) comparativement aux enfants âgés de 6-11 ans et de 12-21 ans (70% et 33% respectivement) et adultes (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Dans une étude de phase I (n = 253) randomisée, à dose unique et en groupes parallèles menée chez des sujets sains, l’exposition (profils sériques moyens-temps) du pegfilgrastim administré par injection manuelle et de l’injecteur sur le corps était comparable. La vitesse (C max ) et l’étendue (ASC 0-inf ) de l’absorption du pegfilgrastim administré par l’injecteur sur le corps étaient similaires à celles de l’injection manuelle de la seringue préremplie. Les moyennes géométriques des moindres carrés (IC 90%) (injecteur sur corps à injection manuelle) étaient de 0,97 (0,83, 1,14) pour la C max et de 1,00 (0,84, 1,20) pour l’ASC 0-inf dans la limite de bioéquivalence prédéfinie de 0,80 à 1,25, et établi la bioéquivalence entre les deux méthodes d’administration d’une dose unique de 6 mg de pegfilgrastim.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration d’une dose unique de pegfilgrastim par voie sous-cutanée, la concentration sérique maximale de pegfilgrastim est de 16 à 120 heures après l’administration et les concentrations sériques de pegfilgrastim sont maintenues pendant la période de neutropénie après une chimiothérapie myélosuppressive. L’élimination du pegfilgrastim est non linéaire par rapport à la dose; la clairance sérique du pegfilgrastim diminue avec l’augmentation de la dose. Le pegfilgrastim semble être principalement éliminé par la clairance médiée par les neutrophiles, qui devient saturée à des doses plus élevées. Conformément à un mécanisme d’autorisation auto-régulant, la concentration sérique de pegfilgrastim diminue rapidement au début de la récupération des neutrophiles (voir figure 1).

Figure 1. Profil de la concentration sérique médiane de pegfilgrastim et du nombre absolu de neutrophiles (NAN) chez les patients traités par chimiothérapie après une injection unique de 6 mg

En raison du mécanisme de clairance à médiation neutrophile, la pharmacocinétique du pegfilgrastim ne devrait pas être affectée par une insuffisance rénale ou hépatique. Dans une étude en ouvert, en dose unique (n = 31), les divers stades de l’insuffisance rénale, y compris l’insuffisance rénale terminale, n’ont eu aucune incidence sur la pharmacocinétique du pegfilgrastim.

Personnes âgées

Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du pegfilgrastim chez les sujets âgés (> 65 ans) est similaire à celle observée chez les adultes.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du pegfilgrastim a été étudiée chez 37 patients pédiatriques atteints de sarcome, qui ont reçu 100 μg / kg de pegfilgrastim après l’achèvement de la chimiothérapie VAdriaC / IE. Le groupe d’âge le plus jeune (0-5 ans) avait une exposition moyenne au pegfilgrastim (ASC) plus élevée (± écart-type) (47,9 ± 22,5 μg · h / mL) que les enfants plus âgés âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (22,0 ± 22,5 μg / h). ± 13,1 mcg · h / mL et 29,3 ± 23,2 mcg · h / mL, respectivement) (voir rubrique 5.1). À l’exception du groupe d’âge le plus jeune (0-5 ans), l’ASC moyenne chez les enfants était similaire à celle des patients adultes atteints d’un cancer du sein de stade II-IV à haut risque et recevant 100 μg / kg de pegfilgrastim après l’administration de doxorubicine. / docétaxel (voir rubriques 4.8 et 5.1).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques provenant d’études conventionnelles sur la toxicité à doses répétées ont révélé les effets pharmacologiques attendus, notamment une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde dans la moelle osseuse, une hématopoïèse extramédullaire et une hypertrophie splénique.

Aucun effet indésirable n’a été observé chez les rates gravides recevant du pegfilgrastim par voie sous-cutanée, mais chez le lapin, le pegfilgrastim provoque une toxicité embryo-fœtale (perte d’embryons) à des doses cumulatives d’environ 4 fois la dose recommandée chez l’humain. ont été exposés à la dose recommandée chez l’humain. Dans les études chez le rat, il a été démontré que le pegfilgrastim peut traverser le placenta. Des études chez le rat ont montré que le pegfilgrastim administré par voie sous-cutanée n’affectait pas la performance de reproduction, la fertilité, le cycle œstral, les jours entre l’accouplement et le coït et la survie intra-utérine. La pertinence de ces résultats pour les humains n’est pas connue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

L’acétate de sodium*

Sorbitol (E420)

Polysorbate 20

Eau pour les injections

* L’acétate de sodium est formé en titrant l’acide acétique glacial avec de l’hydroxyde de sodium.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, en particulier avec des solutions de chlorure de sodium.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Neulasta peut être exposé à la température ambiante (pas au-dessus de 30 ° C) pendant une période unique maximale de 72 heures. Neulasta laissé à température ambiante pendant plus de 72 heures devrait être mis au rebut.

La seringue préremplie à utiliser avec l’injecteur sur le corps peut être exposée à température ambiante pendant 36 heures au plus avant le remplissage de l’injecteur sur le corps.

Ne pas congeler. L’exposition accidentelle à des températures de congélation pendant une période unique de moins de 24 heures n’affecte pas négativement la stabilité de Neulasta.

Conserver le récipient dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Seringue préremplie (verre de type I), avec un bouchon en caoutchouc, une aiguille en acier inoxydable et un capuchon d’aiguille avec ou sans dispositif de protection automatique.

Le capuchon de l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (dérivé du latex) (voir rubrique 4.4).

Injecteur sur le corps, le trajet du fluide est fait de polypropylène, de copolymère d’oléfine cyclique, de caoutchouc de silicone et d’éthylène propylène fluoré (FEP), avec une aiguille de calibre 28 en acier inoxydable. L’injecteur sur le corps contient trois piles à oxyde d’argent et comprend un patch adhésif en ruban de polyester non-tissé revêtu d’un adhésif polyacrylate.

Chaque seringue préremplie pour l’administration manuelle contient 0,6 mL de solution pour injection.

Chaque seringue préremplie à utiliser avec l’injecteur sur le corps contient 0,64 mL de solution injectable.

Conditionner une seringue préremplie, emballée sous blister ou non.

Conditionner une seringue préremplie dans un emballage boursouflé avec un injecteur intégré.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant utilisation, la solution de Neulasta doit être inspectée visuellement pour les particules. Seule une solution claire et incolore doit être injectée.

L’injecteur sur le corps ne doit être utilisé qu’avec la seringue préremplie Neulasta emballée dans le carton. La seringue préremplie de Neulasta pour l’administration manuelle ne doit pas être utilisée avec l’injecteur sur le corps.

Une agitation excessive peut agréger le pegfilgrastim, le rendant biologiquement inactif.

Lors de l’administration à l’aide de la seringue préremplie, laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante avant l’injection.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Amgen Europe BV

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/02/227/001 – 1 paquet de seringue cloquée

EU / 1/02/227/002 – 1 paquet seringue non-blister

EU / 1/02/227/004 – Seringue blisterée de 1 paquet avec protège-aiguille

EU / 1/02/227/005 – Seringue blisterée de 1 paquet avec injecteur blistered sur le corps

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 22 août 2002

Date du dernier renouvellement: 16 juillet 2007

10. Date de révision du texte

Mai 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu