Natrilix 2,5 mg


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1. Nom du médicament

Natrilix 2,5 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé pelliculé contient 2,5 mg d’hémihydrate d’indapamide

Excipient à effet notoire: 57,5 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Comprimés pelliculés blancs, ronds, biconvexes.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Natrilix 2,5 mg est indiqué dans l’hypertension essentielle chez l’adulte.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes:

La posologie est d’un comprimé, contenant 2,5 mg d’hémihydrate d’indapamide, par jour, à prendre le matin. L’action de Natrilix est progressive et la réduction de la pression artérielle peut continuer et ne pas atteindre un maximum jusqu’à plusieurs mois après le début du traitement. Une dose plus élevée que 2,5 mg de Natrilix par jour n’est pas recommandée car il n’y a pas d’effet antihypertenseur supplémentaire appréciable, mais un effet diurétique peut apparaître. Si un seul comprimé quotidien de Natrilix n’aboutit pas à une réduction suffisante de la pression artérielle, un autre antihypertenseur peut être ajouté; ceux qui ont été utilisés en association avec Natrilix comprennent les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l’ECA, la méthyldopa, la clonidine et d’autres agents bloquants adrénergiques. La co-administration de Natrilix avec des diurétiques pouvant provoquer une hypokaliémie n’est pas recommandée.

Il n’y a aucune preuve d’hypertension rebond à l’arrêt de Natrilix.

Populations spéciales

Insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4) :

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min), le traitement est contre-indiqué.

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou seulement légèrement altérée.

Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4):

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué.

Personnes âgées (voir section 4.4):

Chez les personnes âgées, la créatinine plasmatique doit être ajustée en fonction de l’âge, du poids et du sexe. Les patients âgés peuvent être traités avec Natrilix lorsque la fonction rénale est normale ou seulement légèrement altérée.

Population pédiatrique:

L’innocuité et l’efficacité de Natrilix 2,5 mg chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration:

Usage oral.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active, aux autres sulfonamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Insuffisance rénale sévère.

– Encéphalopathie hépatique ou atteinte grave de la fonction hépatique.

– Hypokaliémie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements spéciaux

Lorsque la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une encéphalopathie hépatique, en particulier en cas de déséquilibre électrolytique. L’administration du diurétique doit être arrêtée immédiatement si cela se produit.

Photosensibilité:

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques et thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité se produit pendant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une ré-administration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Excipients:

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Précautions particulières d’utilisation

– Équilibre eau et électrolyte:

• Plasma sodique:

Cela doit être mesuré avant de commencer le traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. La chute du taux plasmatique de sodium peut être initialement asymptomatique et une surveillance régulière est donc indispensable, et devrait être encore plus fréquente chez les patients âgés et les patients cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, avec parfois des conséquences très graves. L’hyponatrémie avec hypovolémie peut être responsable de la déshydratation et de l’hypotension orthostatique. La perte concomitante d’ions chlorure peut conduire à une alcalose métabolique compensatoire secondaire: l’incidence et le degré de cet effet sont faibles.

• Potassium plasmatique:

L’épuisement du potassium avec hypokaliémie est le principal risque de thiazide et des diurétiques associés. Le risque d’apparition d’une hypokaliémie (<3,4 mmol / l) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque, ie . patients âgés, mal nourris et / ou polymédiqués, patients cirrhotiques avec œdème et ascite, patients atteints de coronaropathie et d’insuffisance cardiaque. Dans cette situation, l’hypokaliémie augmente la toxicité cardiaque des préparations de digitales et les risques d’arythmie.

Les personnes ayant un long intervalle QT sont également à risque, que l’origine soit congénitale ou iatrogène. L’hypokaliémie, de même que la bradycardie, est alors un facteur prédisposant à l’apparition d’arythmies sévères, en particulier de torsades de pointes potentiellement fatales .

Une surveillance plus fréquente du potassium plasmatique est requise dans toutes les situations indiquées ci-dessus. La première mesure de potassium plasmatique doit être obtenue au cours de la première semaine suivant le début du traitement.

La détection de l’hypokaliémie nécessite sa correction.

• Calcium plasmatique:

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium et provoquer une augmentation légère et transitoire du calcium plasmatique. Frank hypercalcémie peut être due à l’hyperparathyroïdie précédemment non reconnue.

Le traitement devrait être retiré avant l’étude de la fonction parathyroïdienne.

– Glucose sanguin:

La surveillance de la glycémie est importante chez les diabétiques, en particulier en présence d’hypokaliémie.

– Acide urique:

La tendance aux crises de goutte peut être augmentée chez les patients hyperuricémiques.

– Fonction rénale et diurétiques:

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou seulement légèrement altérée (créatininémie inférieure à des niveaux de l’ordre de 25 mg / l, soit 220 μmol / l chez l’adulte). Chez les personnes âgées, cette créatinine plasmatique doit être ajustée en fonction de l’âge, du poids et du sexe.

L’hypovolémie, secondaire à la perte d’eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une diminution de la filtration glomérulaire. Cela peut entraîner une augmentation de l’urémie et de la créatinine plasmatique. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les individus ayant une fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

– Les athlètes:

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que ce médicament contient une substance médicamenteuse susceptible de donner une réaction positive aux tests de dopage.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Combinaisons non recommandées:

Lithium:

Augmentation du lithium plasmatique avec des signes de surdosage, comme avec un régime sans sel (diminution de l’excrétion urinaire de lithium). Cependant, si l’utilisation de diurétiques est nécessaire, une surveillance attentive du lithium plasmatique et un ajustement de la dose sont nécessaires.

Combinaisons nécessitant des précautions d’emploi:

Les torsades de pointes induisant des drogues:

– antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

– antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

– des antipsychotiques:

les phénothiazines (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine),

benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),

butyrophénones (dropéridol, halopéridol),

autres: bepridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine, vincamine IV.

Risque accru d’arythmies ventriculaires, en particulier de torsades de pointes (l’hypokaliémie est un facteur de risque).

Surveiller l’hypokaliémie et corriger, si nécessaire, avant d’introduire cette combinaison. Clinique, électrolytes plasmatiques et surveillance ECG.

Utiliser des substances qui ne présentent pas l’inconvénient de provoquer des torsades de pointes en présence d’hypokaliémie .

AINS. (voie systémique), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l’acide salicylique à forte dose (≥ 3 g / jour):

Réduction possible de l’effet antihypertenseur de l’indapamide.

Risque d’insuffisance rénale aiguë chez les patients déshydratés (diminution de la filtration glomérulaire). Hydrater le patient surveiller la fonction rénale au début du traitement.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA):

Risque d’hypotension soudaine et / ou d’insuffisance rénale aiguë lorsque le traitement par ACE est initié en présence d’une déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale).

En cas d’hypertension , lorsqu’un traitement diurétique antérieur a pu entraîner une déplétion sodique, il est nécessaire:

– soit pour arrêter le diurétique 3 jours avant de commencer le traitement avec l’inhibiteur de l’ECA, et redémarrer un diurétique hypokaliémique si nécessaire;

– ou administrer de faibles doses initiales d’inhibiteur de l’ECA et augmenter progressivement la dose.

Dans l’insuffisance cardiaque congestive , commencer avec une très faible dose d’inhibiteur de l’ECA, éventuellement après une réduction de la dose du diurétique hypokaliémique concomitant.

Dans tous les cas , surveiller la fonction rénale (créatinine plasmatique) au cours des premières semaines de traitement avec un inhibiteur de l’ECA.

Autres composés à l’origine de l’hypokaliémie: amphotéricine B (IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voie systémique), tétracosactide, laxatifs stimulants:

Risque accru d’hypokaliémie (effet additif).

Surveillance du potassium plasmatique et correction si nécessaire. Doit être particulièrement pris en compte en cas de traitement digital digital concomitant. Utilisez des laxatifs non stimulants.

Baclofène:

Effet antihypertenseur accru.

Hydrater le patient surveiller la fonction rénale au début du traitement.

Préparations digitales

Hypokaliémie prédisposant aux effets toxiques de la digitale.

Surveillance du plasma de potassium et de l’ECG et, si nécessaire, ajuster le traitement.

Combinaisons à prendre en considération:

Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone, triamterene):

Alors que des associations rationnelles sont utiles chez certains patients, une hypokaliémie ou une hyperkaliémie, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou de diabète, peuvent toujours survenir. Le potassium plasmatique et l’ECG doivent être surveillés et, si nécessaire, examinés.

Metformine:

Augmentation du risque d’acidose lactique induite par la metformine en raison de la possibilité d’une insuffisance rénale fonctionnelle associée aux diurétiques et plus particulièrement aux diurétiques de l’anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatinine plasmatique dépasse 15 mg / l (135 μmol / l) chez les hommes et 12 mg / l (110 μmol / l) chez les femmes.

Produit de contraste iodé:

En présence de déshydratation provoquée par des diurétiques, augmentation du risque d’insuffisance rénale aiguë, en particulier lorsque de fortes doses de produits de contraste iodés sont utilisées.

Réhydratation avant l’administration du composé iodé.

Antidépresseurs imipramine-like, neuroleptiques:

Effet antihypertenseur et augmentation du risque d’hypotension orthostatique (effet additif).

Calcium (sels):

Risque d’hypercalcémie résultant d’une diminution de l’élimination urinaire du calcium.

Ciclosporine, tacrolimus:

Risque d’augmentation de la créatinine plasmatique sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l’absence d’appauvrissement en eau / sodium.

Corticostéroïdes, tétracosactide (voie systémique):

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention d’eau / sodium due aux corticostéroïdes).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) provenant de l’utilisation de l’indapamide chez les femmes enceintes. L’exposition prolongée aux thiazides au cours du troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéroplacentaire, ce qui peut entraîner une ischémie foeto-placentaire et un retard de croissance.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution , il est préférable d’éviter l’utilisation d’Indapamide pendant la grossesse.

Allaitement

Les informations sur l’excrétion de l’indapamide / métabolites dans le lait maternel sont insuffisantes. Une hypersensibilité aux médicaments dérivés des sulfamides et une hypokaliémie peuvent survenir. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu.

L’indapamide est étroitement apparenté aux diurétiques thiazidiques qui ont été associés, au cours de l’allaitement, à une diminution ou même à une suppression de la lactation du lait.

Indapamide ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Les études de toxicité pour la reproduction n’ont montré aucun effet sur la fertilité chez les rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effet sur la fertilité humaine n’est anticipé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’indapamide n’affecte pas la vigilance, mais des réactions différentes en relation avec la diminution de la pression artérielle peuvent survenir dans des cas individuels, en particulier au début du traitement ou lorsqu’un autre agent antihypertenseur est ajouté.

En conséquence, la capacité de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines peut être altérée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions d’hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques et asthmatiques et les éruptions maculo-papuleuses.

Au cours des essais cliniques, une hypokaliémie (potassium plasmatique <3,4 mmol / l) a été observée chez 25% des patients et <3,2 mmol / l chez 10% des patients après 4 à 6 semaines de traitement. Après un traitement de 12 semaines, la chute moyenne de potassium plasmatique était de 0,41 mmol / l.

La majorité des effets indésirables concernant les paramètres cliniques ou de laboratoire sont dose-dépendants.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés avec l’indapamide au cours du traitement classé sous la fréquence suivante:

Très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (≥1 / 100 000 à <1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

MedDRA

System Organ Class

Effets indésirables

La fréquence

Sang et les troubles du système lymphatique

Agranulocytose

Très rare

L’anémie aplasique

Très rare

L’anémie hémolytique

Très rare

Leucopénie

Très rare

Thrombocytopénie

Très rare

Métabolisme et troubles nutritionnels

Hypercalcémie

Très rare

Appauvrissement en potassium avec hypokaliémie, particulièrement grave dans certaines populations à haut risque (voir rubrique 4.4)

Pas connu

Hyponatrémie (voir rubrique 4.4)

Ne sait pas

Troubles du système nerveux

vertige

Rare

Fatigue

Rare

Mal de tête

Rare

Paresthésie

Rare

Syncope

Pas connu

Troubles oculaires

Myopie

Pas connu

Vision floue

Pas connu

Déficience visuelle

Pas connu

Troubles cardiaques

Arythmie

Très rare

Torsade de pointes (potentiellement fatale) (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Pas connu

Troubles vasculaires

Hypotension

Très rare

Problèmes gastro-intestinaux

Vomissement

Rare

La nausée

Rare

Constipation

Rare

Bouche sèche

Rare

Pancréatite

Très rare

Troubles hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale

Très rare

Possibilité d’apparition d’une encéphalopathie hépatique en cas d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Pas connu

Hépatite

Pas connu

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Réactions d’hypersensibilité

Commun

Éruptions maculopapuleuses

Commun

Purpura

Rare

Angioedème

Très rare

Urticaire

Très rare

Nécrolyse épidermique toxique

Très rare

Syndrome de Stevens-Johnson

Très rare

Aggravation possible du lupus érythémateux aigu disséminé préexistant

Pas connu

Réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4)

Pas connu

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale

Très rare

Enquêtes

Électrocardiogramme QT prolongé (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Pas connu

Glycémie augmentée (voir rubrique 4.4)

Pas connu

Acide urique sanguin augmenté (voir rubrique 4.4)

Pas connu

Niveaux élevés d’enzymes hépatiques

Pas connu

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

L’indapamide s’est révélé exempt de toxicité jusqu’à 40 mg, c.-àd . 16 fois la dose thérapeutique.

Les signes d’intoxication aiguë prennent surtout la forme de troubles hydriques / électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension, crampes, vertiges, somnolence, confusion, polyurie ou oligurie pouvant aller jusqu’à l’anurie (par hypovolémie).

La gestion

Les mesures initiales impliquent l’élimination rapide de la ou des substance (s) ingérée (s) par lavage gastrique et / ou administration de charbon activé, suivi par la restauration de l’équilibre eau / électrolyte à la normale dans un centre spécialisé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Sulfamides, plaine

Code ATC: C 03 BA 11

Mécanisme d’action

Natrilix (indapamide) est un sulfamide non thiazide avec un anneau indole, appartenant à la famille des diurétiques. À la dose de 2,5 mg par jour, Natrilix exerce une activité antihypertensive prolongée chez les sujets humains hypertendus.

Effets pharmacodynamiques

Des études sur l’effet dose ont démontré qu’à la dose de 2,5 mg par jour, l’effet antihypertenseur est maximal et l’effet diurétique est d’intensité légère.

À cette dose antihypertensive de 2,5 mg par jour, Natrilix réduit l’hyperréactivité vasculaire à la noradrénaline chez les patients hypertendus et diminue la résistance périphérique totale et la résistance artériolaire.

L’implication d’un mécanisme d’action extrarénal dans l’effet antihypertenseur est démontrée par le maintien de son efficacité antihypertensive chez des patients hypertendus fonctionnellement anéphriques.

Le mécanisme d’action vasculaire de Natrilix implique:

• une réduction de la contractilité du muscle lisse vasculaire due à une modification des échanges d’ions transmembranaires, essentiellement le calcium;

• vasodilatation due à la stimulation de la synthèse de la prostaglandine PGE 2 et du vasodilatateur et de la prostacycline antiagrégante plaquettaire PGI 2 ;

• potentialisation de l’action vasodilatatrice de la bradykinine.

Il a également été démontré qu’à court, moyen et long terme, chez les patients hypertendus, Natrilix:

• réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche;

• ne semble pas modifier le métabolisme des lipides: triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol;

• ne semble pas altérer le métabolisme du glucose, même chez les patients hypertendus diabétiques. Une normalisation de la pression artérielle et une réduction significative de la microalbuminurie ont été observées après l’administration prolongée de Natrilix chez des sujets hypertendus diabétiques.

Enfin, la co-prescription de Natrilix avec d’autres antihypertenseurs (bêta-bloquants, inhibiteurs des canaux calciques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) permet un meilleur contrôle de l’hypertension avec un pourcentage de répondeurs supérieur à celui observé en monothérapie.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’indapamide est rapidement et complètement absorbé après administration orale. Les concentrations sanguines maximales sont atteintes après 1 à 2 heures.

Distribution

L’indapamide est concentré dans les érythrocytes et est lié à 79% aux protéines plasmatiques et aux érythrocytes. Il est repris par la paroi vasculaire dans le muscle vasculaire lisse en fonction de sa forte solubilité dans les lipides.

Métabolisme

70% d’une dose orale unique est éliminée par les reins et 23% par le tractus gastro-intestinal. L’indapamide est métabolisé à un degré marqué avec 7% du produit inchangé trouvé dans l’urine pendant les 48 heures suivant l’administration. La demi-vie d’élimination (phase β) de l’indapamide est d’environ 15 à 18 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’indapamide a été testé négatif concernant les propriétés mutagènes et cancérigènes.

Les doses les plus élevées administrées par voie orale à différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux symptômes d’empoisonnement au cours d’études de toxicité aiguë avec l’indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale étaient liés à l’action pharmacologique de l’indapamide, à savoir . bradypnée et vasodilatation périphérique.

Les études de toxicité pour la reproduction n’ont pas montré d’embryotoxicité et de tératogénicité.

La fertilité n’était pas altérée chez les rats mâles ou femelles.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Tablette

Lactose monohydraté,

amidon de maïs,

stéarate de magnésium,

talc,

povidone.

Revêtement de comprimé :

glycérol,

cire d’abeille blanche,

laurylsulfate de sodium,

la méthylhydroxypropylcellulose,

polyoxyéthylène glycol 6000,

stéarate de magnésium,

le dioxyde de titane.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

5 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

30 comprimés: 1 plaquette thermoformée (PVC / Aluminium) de 30 comprimés par boîte.

Paquet de 60 comprimés: 2 plaquettes thermoformées (PVC / Aluminium) de 30 comprimés par boîte.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières

7. Titulaire de l’autorisation

Laboratoires Servier Limitée

Maison Sefton,

Sefton Park,

Bells Hill,

Stoke Poges,

Bourbier,

SL2 4JS

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00093/0022

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20 décembre 1977

10. Date de révision du texte

04/2017