Natpar 50 microgrammes / dose poudre et solvant pour solution injectable


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Natpar 25 microgrammes / dose poudre et solvant pour solution injectable

Natpar 50 microgrammes / dose poudre et solvant pour solution injectable

Natpar 75 microgrammes / dose poudre et solvant pour solution injectable

Natpar 100 microgrammes / dose poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Natpar 25 microgrammes

Chaque dose contient 25 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr) * dans une solution de 71,4 microlitres après reconstitution.

Chaque cartouche contient 350 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr).

Natpar 50 microgrammes

Chaque dose contient 50 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr) dans une solution de 71,4 microlitres après reconstitution.

Chaque cartouche contient 700 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr).

Natpar 75 microgrammes

Chaque dose contient 75 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr) dans une solution de 71,4 microlitres après reconstitution.

Chaque cartouche contient 1050 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr).

Natpar 100 microgrammes

Chaque dose contient 100 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr) dans une solution de 71,4 microlitres après reconstitution.

Chaque cartouche contient 1400 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr).

* L’hormone parathyroïdienne (ADNr), produite par E. coli en utilisant la technologie de l’ADN recombinant, est identique à la séquence de 84 acides aminés de l’hormone parathyroïdienne humaine endogène.

Excipient (s) à effet connu

Chaque dose contient 0,32 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est blanche et le solvant est une solution limpide et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Natpar est indiqué comme traitement d’appoint chez les patients adultes atteints d’hypoparathyroïdie chronique qui ne peuvent pas être contrôlés adéquatement par un traitement standard seul.

4.2 Posologie et mode d’administration

Général

Le traitement doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’hypoparathyroïdie.

L’objectif du traitement par Natpar est de contrôler la cal- cémie et de réduire les symptômes (voir également rubrique 4.4). L’optimisation des paramètres du métabolisme du calcium et du phosphate devrait être conforme aux lignes directrices thérapeutiques actuelles pour le traitement de l’hypoparathyroïdie.

Avant d’initier et pendant le traitement avec Natpar:

• Confirmer que les magasins de vitamine D 25-OH sont suffisants.

• Confirmer que le magnésium sérique est dans la plage de référence.

Posologie

Initier Natpar

1. Initier le traitement par 50 microgrammes une fois par jour par injection sous-cutanée dans la cuisse (alterner les cuisses tous les jours). Si le calcium sérique pré-dose est> 2,25 mmol / L, une dose initiale de 25 microgrammes peut être envisagée.

2. Chez les patients utilisant de la vitamine D active, diminuer la dose de vitamine D active de 50%, si le taux sérique de calcium pré-dose est supérieur à 1,87 mmol / L.

3. Chez les patients utilisant des suppléments de calcium, maintenir une dose de supplément de calcium.

4. Mesurer la concentration sérique de calcium avant l’administration de la dose en 2 à 5 jours. Si le calcium sérique pré-dose est inférieur à 1,87 mmol / L ou supérieur à 2,55 mmol / L, cette mesure doit être répétée le jour suivant.

5. Ajuster la dose de vitamine D active ou de supplément de calcium ou les deux en fonction de la valeur sérique du calcium et de l’évaluation clinique (c.-à-d. Les signes et les symptômes d’hypocalcémie ou d’hypercalcémie). Les ajustements proposés à Natpar, à la vitamine D active et aux suppléments de calcium basés sur les taux sériques de calcium sont fournis ci-dessous:

Calcium sérique pré-dose

Ajuster d’abord

Ajuster la seconde

Ajuster troisième

Natpar

Formes actives de vitamine D

Supplément de calcium

Audessus de la limite supérieure de la normale (ULN) (2,55 mmol / L) *

Envisager de réduire ou d’arrêter Natpar et de réévaluer au moyen de la mesure du calcium sérique

Diminuer ou interrompre **

Diminution

Supérieur à 2,25 mmol / L et inférieur à la limite supérieure de la normale (2,55 mmol / L) *

Envisager la réduction

Diminuer ou interrompre **

Pas de changement, ou diminuer si la vitamine D active était déjà arrêtée avant cette étape de titrage

Inférieur ou égal à 2,25 mmol / L et supérieur à 2 mmol / L

Pas de changement

Pas de changement

Pas de changement

Inférieur à 2 mmol / L

Envisager d’augmenter après au moins 2 à 4 semaines à une dose stable

Augmenter

Augmenter

* La valeur de la LSN peut varier selon le laboratoire

** Interrompre les patients recevant la plus faible dose disponible

6. Répétez les étapes 4 et 5 jusqu’à ce que la concentration sérique de calcium pré-dose cible soit comprise entre 2,0 et 2,25 mmol / L, que la vitamine D active ait été arrêtée et que la supplémentation en calcium soit suffisante pour répondre aux besoins quotidiens.

Ajustements posologiques Natpar après la période d’initiation

La concentration sérique en calcium doit être surveillée pendant le titrage (voir rubrique 4.4).

La dose de Natpar peut être augmentée de 25 microgrammes environ toutes les 2 à 4 semaines, jusqu’à une dose quotidienne maximale de 100 microgrammes. Une titration vers le bas jusqu’à un minimum de 25 microgrammes peut se produire à tout moment.

Il est recommandé de mesurer le calcium sérique corrigé de l’albumine 8-12 heures après l’administration de Natpar. Si le calcium sérique après la dose est> LSN, réduisez d’abord les suppléments de vitamine D et de calcium actifs et surveillez les progrès. Les mesures du calcium sérique pré- et post-dose doivent être répétées et confirmées se situer dans une plage acceptable avant d’envisager une augmentation de la dose de Natpar. Si le calcium sérique après la dose demeure> LSN, la supplémentation en calcium par voie orale doit être davantage réduite ou arrêtée (voir également le tableau d’ajustement sous Initiating Natpar ).

À tout niveau de dose de Natpar, si le calcium sérique corrigé de l’albumine post-dose dépasse la LSN et que toute la vitamine D active et le calcium oral ont été retenus ou que des symptômes suggèrent une hypercalcémie, la dose de Natpar doit être réduite (voir rubrique 4.4) .

Dose oubliée

Dans le cas d’une dose oubliée, Natpar doit être administré dès que raisonnablement possible et des sources exogènes additionnelles de calcium et / ou de vitamine D active doivent être prises en fonction des symptômes d’hypocalcémie.

Interruption ou l’arrêt du traitement

Une interruption soudaine ou l’arrêt de Natpar peut entraîner une hypocalcémie sévère. L’interruption temporaire ou définitive du traitement par Natpar doit s’accompagner d’une surveillance des taux sériques de calcium et d’un ajustement, si nécessaire, du calcium exogène et / ou de la vitamine D active (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Personnes âgées

Voir la section 5.2.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 mL / min). Il n’y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score total de 7 à 9 sur l’échelle de Child-Pugh). Il n’y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Natpar chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Natpar convient à l’auto-administration du patient. Les patients doivent être formés sur les techniques d’injection appropriées par le prescripteur ou l’infirmière, en particulier lors de la première utilisation.

Chaque dose doit être administrée par injection sous-cutanée une fois par jour en alternant les cuisses.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration et pour l’utilisation de l’injecteur à stylo, voir rubrique 6.6 et les instructions incluses dans la notice.

Natpar ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

4.3 Contre-indications

Natpar est contre-indiqué chez les patients:

– présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– qui reçoivent ou ont déjà reçu une radiothérapie du squelette

– avec des malignités squelettiques ou des métastases osseuses

– qui présentent un risque initial accru d’ostéosarcome, tels que les patients atteints de maladie osseuse ou héréditaire de Paget

– avec des élévations inexpliquées de la phosphatase alcaline spécifique à l’os

– avec pseudohypoparathyroïdie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il est fortement recommandé que chaque fois que Natpar est administré à un patient, le nom et le numéro de lot du produit sont enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

L’objectif du traitement par Natpar est d’obtenir une concentration sérique de calcium avant administration de 2,0 à 2,5 mmol / L et une concentration sérique de calcium après l’administration de 8 à 12 heures <2,55 mmol / L.

Surveillance des patients pendant le traitement

Les taux de calcium sérique pré-dose et, dans certains cas, post-dose doivent être surveillés pendant le traitement par Natpar (voir rubrique 4.2). Dans un essai clinique multicentrique, les valeurs sériques du calcium sérique corrigé de l’albumine (ACSC) 6-10 heures après la dose étaient en moyenne de 0,25 mmol / L plus élevées que les valeurs pré-dose, avec une augmentation maximale de 0,7 mmol / L. Les doses de calcium, de vitamine D ou de Natpar peuvent devoir être réduites si une hypercalcémie post-dose est observée, même si les concentrations de calcium avant la dose sont acceptables (voir rubrique 4.2).

Hypercalcémie

Une hypercalcémie a été signalée dans des essais cliniques avec Natpar. L’hypercalcémie survient fréquemment pendant la période de titration, au cours de laquelle des doses de calcium par voie orale, de vitamine D active et de Natpar sont ajustées. L’hypercalcémie peut être minimisée en suivant la posologie recommandée, les informations de surveillance et en interrogeant les patients sur les symptômes d’hypercalcémie. En cas d’hypercalcémie sévère (> 3,0 mmol / L ou supérieure à la limite supérieure de la normale avec symptômes), l’hydratation et l’arrêt temporaire de Natpar, de calcium et de vitamine D active doivent être envisagés jusqu’à ce que le calcium sérique retrouve son niveau normal. Envisagez ensuite de reprendre Natap, le calcium et la vitamine D active à des doses plus faibles (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hypocalcémie

L’hypocalcémie, une manifestation clinique courante de l’hypoparathyroïdie, a été signalée dans des essais cliniques avec Natpar. La plupart des événements hypocalcémiques survenant dans les essais cliniques étaient d’intensité légère à modérée. Le risque d’hypocalcémie grave était plus élevé après le retrait de Natpar. L’arrêt temporaire ou définitif de Natpar doit s’accompagner d’une surveillance des taux sériques de calcium et d’une augmentation des sources de calcium exogène et / ou de vitamine D active, si nécessaire. L’hypocalcémie peut être minimisée en suivant la posologie recommandée, les informations de surveillance et en interrogeant les patients sur les symptômes d’hypocalcémie (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Utilisation concomitante avec des glycosides cardiaques

L’hypercalcémie, quelle qu’en soit la cause, peut prédisposer à la toxicité digitalique. Chez les patients utilisant simultanément Natpar avec des glycosides cardiaques (comme la digoxine ou la digitoxine), surveiller les taux sériques de calcium et de glycosides cardiaques et les patients pour détecter les signes et les symptômes de toxicité digitale (voir rubrique 4.5).

Maladie rénale ou hépatique grave

Natpar doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique grave, car ils n’ont pas été évalués dans des essais cliniques.

Utilisez chez les jeunes adultes

Natpar doit être utilisé avec précaution chez les jeunes adultes présentant des épiphyses ouvertes, car ces patients peuvent présenter un risque accru d’ostéosarcome (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les patients âgés

Les études cliniques de Natpar n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse chez ces sujets est différente de celle des sujets plus jeunes.

Tachyphylaxie

L’effet d’augmentation de calcium de Natpar peut diminuer avec le temps chez certains patients. La réponse de la concentration de calcium sérique à l’administration de Natpar doit être surveillée à intervalles réguliers pour la détecter et pour prendre en compte le diagnostic de tachyphylaxie.

Si la concentration sérique de 25-OH vitamine D est faible, une supplémentation appropriée peut rétablir la réponse calcique sérique à Natpar (voir rubrique 4.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les effets inotropes des glucosides cardiaques sont affectés par les taux sériques de calcium. L’utilisation combinée de Natpar et de glycosides cardiaques (p. Ex., Digoxine ou digitoxine) peut prédisposer les patients à la toxicité de la digitale si une hypercalcémie survient. Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été menée avec les glycosides cardiaques et Natpar (voir rubrique 4.4).

Pour tout médicament qui affecte les taux sériques de calcium (par exemple, le lithium, les thiazides), les taux sériques de calcium des patients doivent être surveillés.

L’administration concomitante d’acide alendronique et de Natpar peut entraîner une réduction de l’effet d’épargne calcique, ce qui peut interférer avec la normalisation du calcium sérique. L’utilisation concomitante de Natpar avec des bisphosphonates n’est pas recommandée.

Natpar est une protéine qui n’est pas métabolisée par et n’inhibe pas les enzymes métabolisant les médicaments microsomaux hépatiques (p. Ex. Les isoenzymes du cytochrome P450). Natpar n’est pas lié aux protéines et a un faible volume de distribution.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de Natpar chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un risque pour la femme enceinte ou le foetus en développement ne peut être exclu. Une décision doit être prise d’initier ou d’interrompre le traitement par Natpar pendant la grossesse en tenant compte des risques connus de la thérapie par rapport au bénéfice pour la femme.

Allaitement maternel

On ne sait pas si Natpar est excrété dans le lait maternel.

Les données pharmacologiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion de Natpar dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par Natpar doit être prise, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets de Natpar sur la fertilité humaine. Les données sur les animaux n’indiquent aucune altération de la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Natpar n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Étant donné que les symptômes neurologiques peuvent être le signe d’une hypoparathyroïdie incontrôlée, il est conseillé aux patients présentant des troubles de la cognition ou de l’attention de s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines jusqu’à ce que les symptômes disparaissent.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Natpar ont été l’hypercalcémie, l’hypocalcémie et leurs manifestations cliniques associées, y compris les céphalées, la diarrhée, les vomissements, les paresthésies, l’hypoesthésie et l’hypercalciurie. Dans les études cliniques, ces réactions étaient généralement de sévérité légère à modérée et transitoires, et ont été prises en charge avec des ajustements des doses de Natpar, de calcium et / ou de vitamine D active (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés chez les patients traités par Natpar dans l’étude contrôlée contre placebo sont listés ci-dessous par classe de système d’organe MedDRA et fréquence. Les fréquences sont définies comme très communes (≥1 / 10) et communes (≥1 / 100 à <1/10).

Classe d’organe de système

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hypercalcémie, hypocalcémie

hypomagnésémie , tétanie

Troubles psychiatriques

anxiété , insomnie *

Troubles du système nerveux

mal de tête * , † , hypoesthésie , paresthésie

somnolence*

Troubles cardiaques

palpitations * , †

Troubles vasculaires

hypertension*

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

toux

Problèmes gastro-intestinaux

diarrhée * , † , nausées *, vomissements *

douleur abdominale supérieure *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

arthralgie *, spasmes musculaires

contractions musculaires , douleurs musculo-squelettiques , myalgies , douleurs cervicales , douleurs aux extrémités

Troubles rénaux et urinaires

hypercalciurie , pollakiurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

asthénie *, douleur thoracique , fatigue, réactions au site d’injection, soif *

Enquêtes

anticorps anti-PTH positifs, diminution du taux de 25-hydroxycholécalciférol dans le sang, diminution de la vitamine D

* Signes et symptômes potentiellement associés à l’hypercalcémie observés lors des essais cliniques.

Signes et symptômes potentiellement associés à l’hypocalcémie observés lors des essais cliniques.

Description des effets indésirables sélectionnés

Une hypercalcémie et une hypocalcémie ont été fréquemment rencontrées pendant la période d’ajustement posologique. Le risque d’hypocalcémie grave était plus élevé après l’arrêt de Natpar (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d’injection

Dans l’étude contrôlée contre placebo, 9,5% (8/84) des patients traités par Natpar et 15% (6/40) des patients traités par placebo ont présenté une réaction au site d’injection, tous de gravité légère ou modérée.

Immunogénicité

Conformément aux propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des peptides, l’administration de Natpar peut déclencher le développement d’anticorps. Dans l’étude contrôlée contre placebo chez les adultes hypoparathyroïdiens, l’incidence des anticorps anti-hormone parathyroïdienne (PTH) était de 8,8% (3/34) et de 5,9% (1/17) chez les patients ayant reçu une administration sous-cutanée de 50 à 100 microgrammes. ou un placebo une fois par jour pendant 24 semaines, respectivement.

Dans toutes les études cliniques réalisées chez des patients atteints d’hypoparathyroïdie après un traitement par Natpar pendant une période allant jusqu’à quatre ans, le taux d’immunogénicité était de 17/87 (19,5%) et n’a pas semblé augmenter avec le temps. Ces 17 patients avaient des anticorps anti-PTH à faible titre et, parmi ceux-ci, 3 sont devenus négatifs par anticorps. La nature transitoire apparente des anticorps dirigés contre la PTH est probablement due au faible titre. Trois de ces patients avaient des anticorps ayant une activité neutralisante; ces patients ont maintenu une réponse clinique sans preuve d’effets indésirables d’origine immunitaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via,

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Un surdosage peut provoquer une hypercalcémie, dont les symptômes peuvent inclure des palpitations cardiaques, des modifications de l’ECG, une hypotension, des nausées, des vomissements, des étourdissements et des maux de tête. L’hypercalcémie sévère peut être une affection potentiellement mortelle nécessitant des soins médicaux urgents et une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Homéostasie calcique, hormones parathyroïdiennes et analogues, code ATC: H05AA03

Mécanisme d’action

L’hormone parathyroïdienne endogène (PTH) est sécrétée par les glandes parathyroïdes comme un polypeptide de 84 acides aminés. La PTH exerce son action par l’intermédiaire des récepteurs de l’hormone parathyroïdienne à la surface de la cellule, présents dans les tissus osseux, rénaux et nerveux. Les récepteurs de l’hormone parathyroïdienne appartiennent à la famille des récepteurs protéiques couplés au G.

PTH a une variété de fonctions physiologiques critiques qui comprennent son rôle central dans la modulation des taux sériques de calcium et de phosphate dans des niveaux étroitement régulés, régulant l’excrétion rénale de calcium et de phosphate, activant la vitamine D et maintenant le renouvellement osseux normal.

Natpar est produit dans E. coli en utilisant la technologie de l’ADN recombinant, et est identique à la séquence de 84 acides aminés de l’hormone parathyroïdienne humaine endogène.

Effets pharmacodynamiques

La PTH (1-84) est le principal régulateur de l’homéostasie du calcium plasmatique. Dans le rein, la PTH (1-84) augmente la réabsorption tubulaire rénale du calcium et favorise l’excrétion du phosphate.

L’effet global de la PTH est d’augmenter la concentration sérique en calcium, de réduire l’excrétion urinaire du calcium et de réduire la concentration de phosphate sérique.

Natpar a la même séquence primaire d’acides aminés que l’hormone parathyroïdienne endogène et peut avoir les mêmes actions physiologiques.

Efficacité clinique et sécurité

L’innocuité et l’efficacité clinique de Natpar chez les adultes atteints d’hypoparathyroïdie découlent d’une étude randomisée contrôlée contre placebo et d’une étude d’extension en ouvert. Dans ces études, Natpar était auto-administré, avec des doses quotidiennes allant de 25 à 100 microgrammes par injection sous-cutanée.

Étude 1 – REMPLACER

L’objectif de cet essai était de maintenir le taux de calcium sérique avec Natpar tout en réduisant ou en remplaçant le calcium par voie orale et la vitamine D active. L’étude était un essai multicentrique randomisé, à double insu, contrôlé par placebo de 24 semaines. Dans cet essai, les patients atteints d’hypoparathyroïdie chronique recevant du calcium et des formes actives de vitamine D (métabolite de la vitamine D ou analogues) ont été randomisés en Natpar (n = 84) ou en placebo (n = 40). L’âge moyen était de 47,3 ans (de 19 à 74 ans); 79% étaient des femmes. Les patients avaient hypoparathyroïdie pour une moyenne de 13,6 ans.

Lors de la randomisation, les formes actives de vitamine D ont été réduites de 50% et les patients ont été assignés à Natpar 50 microgrammes par jour ou à un placebo. La randomisation a été suivie d’une phase de titration de Natpar de 12 semaines et d’une phase de maintien de la dose de Natpar de 12 semaines.

Quatre-vingt dix pour cent des patients qui ont été randomisés ont complété 24 semaines de traitement.

Pour l’analyse de l’efficacité, les sujets qui remplissaient trois composantes d’un critère de réponse en trois parties étaient considérés comme répondeurs. Un répondeur a été défini en utilisant un paramètre d’efficacité primaire composé d’au moins 50% de réduction par rapport à la dose initiale active de vitamine D et une réduction d’au moins 50% du calcium oral initial et d’une concentration sérique totale corrigée en albumine maintenue ou normalisée par rapport à la valeur de base (≥ 1 875 mmol / L) et n’a pas dépassé la limite supérieure de la plage normale du laboratoire.

À la fin du traitement, 46/84 (54,8%) des patients traités par Natpar ont atteint le critère principal contre 1/40 (2,5%) avec le placebo (p <0,001).

À la semaine 24, chez les patients ayant terminé l’étude, 34 patients sur 79 (43%) étaient indépendants du traitement actif à la vitamine D et ne recevaient pas plus de 500 mg de citrate de calcium, comparativement à 2/33 (6,1%) (p <0,001).

Soixante-neuf pour cent (58/84) des sujets randomisés à Natpar ont montré une réduction du calcium par voie orale de ≥ 50% par rapport à 7,5% (3/40) des sujets randomisés pour le placebo. Le pourcentage moyen de changement par rapport à la valeur initiale du calcium par voie orale était de -51,8% (ET 44,6) chez les sujets recevant Natpar comparativement à 6,5% (ET 38,5) dans le groupe placebo (p <0,001). De plus, 87% (73/84) des patients traités par Natpar ont présenté une réduction de 50% de la vitamine D active par voie orale contre 45% (18/40) dans le groupe placebo.

Étude 2 – RACE

L’étude 2 est une étude d’extension ouverte à long terme de la posologie sous-cutanée quotidienne de Natpar chez des patients atteints d’hypoparathyroïdie qui ont terminé des études antérieures avec Natpar.

Un total de 49 patients ont été inclus dans l’étude. Les patients ont reçu des doses de 25 microgrammes, 50 microgrammes, 75 microgrammes ou 100 microgrammes / jour pendant environ 60 mois (moyenne de 1161 jours, intervalle de 41 à 1820 jours).

Les résultats démontrent la durabilité des effets physiologiques de Natpar sur 60 mois, y compris le maintien des taux sériques corrigés d’albumine moyenne (n = 49, 2,11 ± 0,19 mmol / L), une diminution de l’excrétion urinaire du calcium (n = 47, – 2,23 ± 5,9 mmol / 24 h), une diminution du phosphate sérique (n = 49, -0,29 ± 0,28 mmol / L) et le maintien du produit de phosphate de calcium normal (n = 49, <4,4 mmol 2 / L 2 ).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Natpar dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hypoparathyroïdie (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Ce médicament a été autorisé dans le cadre d’un régime dit «d’approbation conditionnelle». Cela signifie que des preuves supplémentaires sur ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne des médicaments examinera de nouvelles informations sur ce médicament au moins chaque année et ce RCP sera mis à jour si nécessaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de Natpar après l’administration sous-cutanée à la cuisse de sujets hypoparathyroïdiens était en accord avec celle observée chez des femmes ménopausées en bonne santé ayant reçu de l’hormone parathyroïdienne dans la cuisse et l’abdomen.

Absorption

Natpar administré par voie sous-cutanée avait une biodisponibilité absolue de 53%.

Distribution

Après administration intraveineuse, Natpar a un volume de distribution de 5,35 L à l’état d’équilibre.

Biotransformation

Des études in vitro et in vivo ont démontré que la clairance de Natpar est principalement un processus hépatique avec un rôle moindre joué par les reins.

Élimination

Dans le foie, l’hormone parathyroïdienne est clivée par les cathepsines. Dans le rein, l’hormone parathyroïdienne et les fragments C-terminaux sont éliminés par filtration glomérulaire.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

L’hormone parathyroïdienne (ADNr) a été évaluée dans le cadre d’une étude ouverte PK / PD dans laquelle 7 patients hypoparathyroïdiens ont reçu des doses sous-cutanées uniques de 50 et 100 microgrammes avec un intervalle d’élimination de 7 jours entre les doses.

Les concentrations plasmatiques maximales (Tmax moyen) de Natpar sont atteintes en 5 à 30 minutes et une seconde pointe généralement plus petite en 1 à 2 heures. La demi-vie terminale apparente (t 1/2 ) était de 3,02 et 2,83 heures pour la dose de 50 et 100 microgrammes, respectivement. Les augmentations moyennes maximales du calcium sérique, qui sont survenues après 12 heures, étaient respectivement d’environ 0,125 mmol / L et de 0,175 mmol / L avec la dose de 50 microgrammes et de 100 microgrammes.

Effet sur le métabolisme minéral

Le traitement avec Natpar augmente la concentration de calcium sérique chez les patients hypoparathyroïdiens, et cette augmentation se produit d’une manière liée à la dose. Après une seule injection d’hormone parathyroïdienne (ADNr), le taux sérique total moyen de calcium a atteint son niveau maximal entre 10 et 12 heures. La réponse calcémique est maintenue pendant plus de 24 heures après l’administration.

Excrétion urinaire de calcium

Le traitement par Natpar entraîne une diminution de l’excrétion urinaire du calcium de 13 et 23% (dose de 50 et 100 microgrammes, respectivement) à un nadir dans le délai de 3 à 6 heures, qui revient aux niveaux pré-dosage de 16 à 24 heures.

Phosphate

Après l’injection de Natpar, les taux sériques de phosphate diminuent proportionnellement aux niveaux de PTH (1-84) au cours des 4 premières heures et persistent plus de 24 heures après l’injection.

Vitamine D active

Le 1,25- (OH) 2 D sérique augmente après l’administration d’une dose unique de Natpar à des niveaux maximums à environ 12 heures, avec un retour à des niveaux proches des valeurs de référence de 24 heures. Une augmentation plus importante des taux de 1,25- (OH) 2D dans le sérum a été observée avec la dose de 50 microgrammes qu’avec la dose de 100 microgrammes, vraisemblablement due à une inhibition directe de l’enzyme rénale 25-hydroxyvitamine D-1-hydroxylase par calcium sérique.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique chez des sujets non hypoparathyroïdiens a été réalisée chez 6 hommes et 6 femmes présentant une insuffisance hépatique modérée (classification de Child-Pugh 7-9 [grade B]) par rapport à un groupe apparié de 12 sujets ayant une fonction hépatique normale. Après l’administration d’une dose unique de 100 microgrammes par voie sous-cutanée, les valeurs de Cmax et de Cmax corrigées au départ ont été de 18% à 20% plus élevées chez les sujets modérément déficients que chez ceux ayant une fonction normale. Il n’y avait pas de différences apparentes dans les profils de concentration totale en calcium dans le sérum entre les deux groupes de fonction hépatique. Aucun ajustement de la dose de Natpar n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Pharmacocinétique après une dose sous-cutanée unique de 100 microgrammes de Natpar a été évaluée chez 16 sujets non-affaiblis (clairance de la créatinine (CL cr )> 80 ml / min) et 16 sujets atteints d’insuffisance rénale. La concentration maximale moyenne (C max ) de PTH après 100 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr) chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (CL cr 30 à 80 mL / min) était environ 23% plus élevée que celle observée chez les sujets normaux fonction rénale. L’exposition à la PTH mesurée par l’AUC 0-dernière et l’ASC 0 -corrigée à la ligne de base était d’environ 3,9% et 2,5%, respectivement, supérieure à celle observée chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

Sur la base de ces résultats, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CL cr 30 à 80 mL / min). Aucune étude n’a été menée chez des patients sous dialyse rénale. Il n’y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques ne sont pas disponibles.

Personnes âgées

Les études cliniques avec Natpar n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse chez ces sujets est différente de celle des sujets plus jeunes.

Le genre

Aucune différence entre les sexes cliniquement pertinente n’a été observée dans l’étude REPLACE.

Poids

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction du poids.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de mutagénicité, de toxicité pour la fertilité et de reproduction générale et de tolérance locale.

Les rats traités avec des injections quotidiennes de Natpar pendant 2 ans avaient une formation osseuse exagérée dose-dépendante et une augmentation de l’incidence des tumeurs osseuses, y compris l’ostéosarcome, très probablement due à un mécanisme non génotoxique. En raison des différences dans la physiologie osseuse chez les rats et les humains, la pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Aucun ostéosarcome n’a été observé dans les essais cliniques.

Natpar n’a pas nui à la fertilité ou au développement embryonnaire précoce chez le rat, au développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, ni au développement pré / postnatal chez le rat. Une quantité minimale de Natpar est excrétée dans le lait des rates en lactation.

Chez les singes recevant des doses sous-cutanées quotidiennes pendant 6 mois, il y a eu une augmentation de la minéralisation tubulaire rénale à des niveaux d’exposition 2,7 fois plus élevés que les niveaux d’exposition clinique à la dose la plus élevée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Chlorure de sodium

Mannitol

Acide citrique monohydraté

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Solvant

Métacrésol

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Solution reconstituée

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée jusqu’à 14 jours lorsqu’elle est conservée au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C) et jusqu’à 3 jours lorsqu’elle est conservée à l’extérieur du réfrigérateur au plus de 25 ° C. C pendant la période d’utilisation de 14 jours.

Gardez le stylo contenant une cartouche reconstituée hermétiquement fermé afin de le protéger de la lumière.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conservez la cartouche dans son porte-cartouche dans l’emballage extérieur afin de la protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

La cartouche à double chambre en verre à l’intérieur du porte-cartouche est en verre de type I avec deux bouchons en caoutchouc bromobutyle et un capuchon à sertir (aluminium) avec un joint en caoutchouc bromobutyle.

Natpar 25 microgrammes

Chaque cartouche dans le porte-cartouche violet contient 350 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr) sous forme de poudre dans la première chambre et 1000 microlitres de solvant dans la seconde chambre (correspondant à 14 doses).

Natpar 50 microgrammes

Chaque cartouche dans le porte-cartouche rouge contient 700 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr) sous forme de poudre dans la première chambre et 1000 microlitres de solvant dans la seconde chambre (correspondant à 14 doses).

Natpar 75 microgrammes

Chaque cartouche dans le porte-cartouche gris contient 1050 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr) en poudre dans la première chambre et 1000 microlitres de solvant dans la seconde chambre (correspondant à 14 doses).

Natpar 100 microgrammes

Chaque cartouche dans le porte-cartouche bleu contient 1400 microgrammes d’hormone parathyroïdienne (ADNr) sous forme de poudre dans la première chambre et 1000 microlitres de solvant dans la seconde chambre (correspondant à 14 doses).

Conditionnement: Carton contenant 2 cartouches.

Carton / cartouches de couleurs sont utilisés pour indiquer les différentes forces:

25 microgrammes – Violet

50 microgrammes – Rouge

75 microgrammes – Gris

100 microgrammes – Bleu

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

L’hormone parathyroïdienne (ADNr) est injectée en utilisant la cartouche avec un stylo réutilisable. Chaque stylo doit être utilisé par un seul patient. Une nouvelle aiguille stérile doit être utilisée pour chaque injection. Utilisez des aiguilles à stylo 31 G x 8 mm. Après reconstitution, le liquide doit être incolore et pratiquement exempt de particules étrangères; l’hormone parathyroïdienne (ADNr) ne doit pas être utilisée si la solution reconstituée est trouble, colorée ou contient des particules visibles.

NE PAS AGITER pendant ou après la reconstitution; l’agitation peut provoquer la dénaturation de la substance active.

Lisez les instructions d’utilisation fournies dans la notice avant d’utiliser le stylo réutilisable.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1078/001

EU / 1/15/1078/002

EU / 1/15/1078/003

EU / 1/15/1078/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 24 avril 2017

10. Date de révision du texte

01/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.