Mycobutine


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1. Nom du médicament

Capsules de 150 mg de mycobutine.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 150,0 mg de rifabutine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Opaque, brun-rouge, Taille N °. 0 gélules de gélatine dure.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La mycobutine est indiquée pour:

– la prophylaxie des infections par le complexe M. avium intracellulare (MAC) chez les patients infectés par le VIH avec un taux de CD4 inférieur à 75 cellules / mcl.

– le traitement de la maladie mycobactérienne non tuberculeuse (telle que celle provoquée par MAC et M. xenopi).

– tuberculose pulmonaire.

4.2 Posologie et mode d’administration

La mycobutine peut être administrée en une seule dose orale quotidienne à tout moment, indépendamment des repas.

Posologie

Adultes

– la prophylaxie des infections par le complexe M. avium intracellulare (MAC) chez les patients infectés par le VIH avec un taux de CD4 inférieur à 75 cellules / mcl:

300 mg (2 capsules) en monothérapie.

– traitement de la maladie mycobactérienne non tuberculeuse:

450 – 600 mg (3 – 4 capsules) dans des schémas d’association pendant jusqu’à 6 mois après l’obtention de cultures négatives.

Lorsque Mycobutin est associé à la clarithromycine (ou à d’autres macrolides) et / ou au fluconazole (ou à des composés apparentés), la posologie de Mycobutin peut être réduite à 300 mg (voir rubrique 4.5).

– traitement de la tuberculose pulmonaire:

150 – 450 mg (1 – 3 capsules) en association pendant au moins 6 mois.

Conformément aux critères communément admis pour le traitement des infections mycobactériennes, Mycobutin doit toujours être administré en association avec d’autres médicaments anti-mycobactériens n’appartenant pas à la famille des rifamycines.

Population pédiatrique

Il y a des données insuffisantes pour soutenir l’utilisation de Mycobutin chez les enfants à l’heure actuelle.

Personnes âgées

Aucune recommandation spécifique pour les modifications de dosage chez les personnes âgées n’est suggérée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité ou antécédents d’hypersensibilité à la substance active, à d’autres rifamycines (p. Ex. La rifampicine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

En raison de l’expérience clinique insuffisante chez les femmes enceintes et allaitantes et chez les enfants, Mycobutin ne doit pas être utilisé chez ces patients.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avant de commencer la prophylaxie à la mycobutine, les patients doivent être évalués pour s’assurer qu’ils n’ont pas de maladie active causée par une tuberculose pulmonaire ou d’autres mycobactéries.

La prophylaxie contre l’infection à MAC peut devoir être poursuivie tout au long de la vie du patient.

La mycobutine peut conférer une couleur rouge-orange à l’urine et possiblement aux sécrétions cutanées et corporelles. Les lentilles de contact, particulièrement molles, peuvent être colorées en permanence.

Une légère insuffisance hépatique ne nécessite pas de modification de dose. La mycobutine doit être utilisée avec précaution en cas d’insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance rénale légère à modérée ne nécessite aucun ajustement posologique.

Une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) nécessite une réduction de la posologie de 50%.

Il est recommandé de surveiller périodiquement les numérations globulaires et plaquettaires et les enzymes hépatiques pendant le traitement.

En raison de la possibilité de survenue d’une uvéite, les patients doivent être étroitement surveillés lorsque la rifabutine est associée à la clarithromycine (ou à d’autres macrolides) et / ou au fluconazole (et à des composés apparentés). Si un tel événement se produit, le patient doit être référé à un ophtalmologiste et, si cela est jugé nécessaire, le traitement par mycobutine doit être suspendu.

L’uvéite associée à la mycobutine doit être distinguée des autres complications oculaires du VIH.

La diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été signalée avec l’utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la rifabutine, et peut aller de la sévérité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon, entraînant une prolifération de C. difficile .

C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement de la DACD. Les souches productrices d’hypertoxine de C. difficile entraînent une augmentation de la morbidité et de la mortalité, car ces infections peuvent être réfractaires à la thérapie antimicrobienne et nécessiter une colectomie. La DACD doit être envisagée chez tous les patients qui présentent une diarrhée après l’utilisation d’un antibiotique. Des antécédents médicaux soigneux sont nécessaires puisque l’on a signalé que la DACD survient plus de deux mois après l’administration d’agents antibactériens.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Il a été montré que la rifabutine induit les enzymes de la sous-famille du cytochrome P450 3A et peut donc affecter le comportement pharmacocinétique des médicaments métabolisés par les enzymes appartenant à cette sous-famille. Ajustement vers le haut de la posologie de ces médicaments peut être nécessaire lorsqu’il est administré avec Mycobutin.

De même, la mycobutine pourrait réduire l’activité des analgésiques, des anticoagulants, des corticoïdes, de la cyclosporine, de la digitale (mais pas de la digoxine), des hypoglycémiants oraux, des narcotiques, de la phénytoïne et de la quinidine.

Des études cliniques ont montré que la mycobutine n’affecte pas la pharmacocinétique de la didanosine (DDI) et de l’isoniazide (toutefois, pour ce dernier, il s’agit également d’effets indésirables). Sur la base des considérations métaboliques ci-dessus, aucune interaction significative ne peut être attendue avec l’éthambutol, la théophylline, les sulfonamides, le pyrazinamide et la zalcitabine (DDC).

Comme il a été démontré que l’acide p-aminosalicylique entrave l’absorption gastro-intestinale des rifamycines, il est recommandé de les administrer avec un intervalle de 8 à 12 heures lorsque Mycobutin et Mycobutin doivent être administrés.

Le tableau suivant fournit des détails sur les effets possibles de l’administration concomitante, sur la rifabutine et le médicament co-administré, et l’énoncé des risques et des avantages.

Médicaments administrés en concomitance

Effet sur la rifabutine

Effet sur la drogue co-administrée

commentaires

ANTIVIRAUX

Amprenavir

2,9 fois ↑ AUC, 2,2 fois ↑ C max.

Pas de changement significatif de la cinétique.

Une réduction de 50% de la dose de rifabutine est recommandée en association avec l’amprénavir. Une surveillance accrue des effets indésirables est justifiée.

Fosamprénavir / ritonavir

64% ↑ AUC. **

35% ↑ AUC et 36% ↑ C max , aucun effet Ctrough (amprénavir).

Une réduction posologique de la rifabutine d’au moins 75% (à 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine) est recommandée en association avec le fosamprénavir.

Indinavir

173% ↑ en ASC, 134% ↑ C max.

34% ↓ en ASC, 25% ↓ en C max.

Une réduction de la dose de rifabutine à la moitié de la dose standard et une augmentation de l’indinavir à 1000 mg toutes les 8 heures sont recommandées lorsque la rifabutine et l’indinavir sont administrés en concomitance.

Lopinavir / ritonavir

5,7 fois ↑ ASC, 3,4 fois ↑ C max. **

Pas de changement significatif dans la cinétique du lopinavir.

Il est recommandé de réduire la posologie de rifabutine d’au moins 75% de la dose habituelle de 300 mg / jour (c.-à-d. Une dose maximale de 150 mg tous les deux jours ou trois fois par semaine).

Une surveillance accrue des effets indésirables est justifiée. Une réduction supplémentaire de la dose de rifabutine peut être nécessaire.

Saquinavir

Pas de données.

40% de diminution de l’ASC

Ritonavir

Augmentation de 4 fois de l’ASC, multiplication par 2,5 de la C max.

Pas de données.

En raison de cette augmentation multiple des concentrations de rifabutine et du risque subséquent d’effets secondaires, les patients nécessitant à la fois de la rifabutine et un inhibiteur de la protéase, d’autres inhibiteurs de la protéase devraient être envisagés.

Tipranavir / ritonavir

2,9 fois ↑ ASC, 1,7 fois ↑ C max.

Pas de changement significatif dans la cinétique du tipranavir.

La surveillance thérapeutique de la rifabutine est recommandée.

L’administration concomitante de tipranavir et de rifabutine peut augmenter les concentrations de rifabutine et de son métabolite. Réduire la dose de rifabutine 75% (par exemple, 150 mg tous les deux jours) et augmenter la surveillance.

Zidovudine

Pas de changement significatif de la cinétique.

Environ. Diminution de 32% de C max et d’AUC.

Une vaste étude clinique a montré que ces changements n’ont aucune pertinence clinique.

ANTIFUNGALS

Fluconazole

Augmentation de 82% de l’ASC.

Pas de changement significatif des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre.

Itraconazole

Pas de données.

Diminution de 70 à 75% de la C max et de l’ASC.

Un rapport de cas indique une augmentation des taux sériques de rifabutine en présence d’itraconazole.

Posaconazole

31% ↑ C max , 72% ↑ AUC.

43% ↓ C max , 49% ↓ AUC.

L’administration concomitante de posaconazole et de rifabutine augmente les concentrations plasmatiques de rifabutine et diminue les concentrations plasmatiques de posaconazole. L’utilisation concomitante de rifabutine et de posaconazole doit être évitée à moins que le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque. Cependant, si une administration concomitante est requise, une surveillance étroite des infections fongiques et une surveillance fréquente des effets indésirables dus à l’augmentation des concentrations plasmatiques de rifabutine (p. Ex. Uvéite, leucopénie) sont recommandées.

Voriconazole

195% ↑ C max , 331% ↑ AUC. ***

La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la C max et l’ASC du voriconazole à raison de 200 mg deux fois par jour de 69% et 78%, respectivement.

Au cours de l’administration concomitante de rifabutine, la C max et l’ASC du voriconazole à raison de 350 mg deux fois par jour étaient de 96% et 68% des doses administrées seules à raison de 200 mg deux fois par jour. À la dose de 400 mg de voriconazole deux fois par jour, la Cmax et l’ASC étaient respectivement supérieures de 104% et de 87% à celles du voriconazole seul à raison de 200 mg deux fois par jour.

Si le bénéfice l’emporte sur le risque, la rifabutine peut être coadministrée avec le voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures ou de 200 mg à 350 mg par voie orale, toutes les 12 heures (100 mg à 200 mg par voie orale, toutes les 12 heures chez les patients de moins de 40 kg). Une surveillance attentive de la numération globulaire complète et des effets indésirables de la rifabutine (p. Ex. Uvéite) est recommandée lorsque la rifabutine est administrée en concomitance avec le voriconazole.

Kétoconazole / miconazole

Pas de données.

Pas de données.

Les médicaments co-administrés, tels que le kétoconazole, qui inhibent de manière compétitive l’activité Cyt P450IIIA peuvent augmenter les taux de rifabutine circulants.

ANTI-PCP (pneumonie à Pneumocystis carinii)

Dapsone

Pas de données.

Environ 27% -40% de diminution de l’ASC.

Étude réalisée chez des patients infectés par le VIH (acétylateurs rapides et lents).

Sulfaméthoxazole-triméthoprime

Pas de changement significatif de C max et AUC.

Environ. 15-20% de diminution de l’ASC.

Dans une autre étude, seul le triméthoprime (pas le sulfaméthoxazole présentait une diminution de 14% de l’ASC et de 6% de la C max, mais n’était pas considéré cliniquement significatif.

ANTI-MAC (complexe de Mycobacterium avium intracellulare)

Azithromycine

Aucune interaction PK.

Aucune interaction PK.

Clarithromycine

Environ. 77% d’augmentation de l’AUC.

Environ. Diminution de 50% de l’ASC.

Étude menée chez des patients infectés par le VIH.

AUTRE

Méthadone

Pas de données.

Aucun effet significatif.

Aucun effet apparent de la rifabutine sur les niveaux de pointe de la méthadone ou de l’exposition systémique basée sur l’ASC. La cinétique de la rifabutine n’a pas été évaluée.

Contraceptifs oraux

Pas de données.

Pas de données.

La couverture contraceptive peut ne pas être adéquate pendant le traitement concomitant par la rifabutine. Par conséquent, il faut conseiller aux patients d’utiliser d’autres méthodes de contraception.

Tacrolimus

Pas de données.

Pas de données.

La rifabutine diminue le taux sanguin du tacrolimus.

** – Médicament plus métabolite actif

*** – voriconazole dosé à 400 mg deux fois par jour

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du manque de données chez les femmes enceintes, par mesure de précaution, la mycobutine ne doit pas être administrée aux femmes enceintes ou aux enfants allaités même si, lors d’études expérimentales chez l’animal, le médicament n’était pas tératogène.

La mycobutine peut interagir avec les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun cas d’effet indésirable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été signalé.

4.8 Effets indésirables

La tolérabilité de la mycobutine dans les schémas thérapeutiques multiples a été évaluée chez des patients immunocompétents et immunodéprimés, souffrant de tuberculose et de mycobactériose non tuberculeuse dans des études à long terme avec des doses quotidiennes allant jusqu’à 600 mg.

En gardant à l’esprit que la mycobutine était souvent administrée dans le cadre d’un traitement multidrogue, il n’est pas toujours possible de définir avec certitude une relation médicament-événement. L’arrêt du traitement n’était nécessaire que dans très peu de cas. Les effets indésirables identifiés lors d’essais cliniques ou de surveillance post-commercialisation par classe de systèmes d’organes (SOC) sont listés ci-dessous dans les fréquences suivantes,

très commun ≥1 / 10; commune ≥1 / 100 à <1/10; peu fréquent ≥ 1/1000 à <1/100, rare ≥ 1/10 000 à <1/1 000, très rare <1/10 000 et «inconnu».

MedDRA

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Leucopénie

Commun

Anémie

Rare

Pancytopénie

Agranulocytose

Lymphopénie

Granulocytopénie

Neutropénie

Le nombre de globules blancs a diminué

Nombre de neutrophiles diminué

Thrombocytopénie

Le nombre de plaquettes a diminué

Troubles du système immunitaire

Commun

Téméraire

Rare

Hypersensibilité

Bronchospasme

Éosinophilie

Troubles oculaires

Rare

Uvéite

Dépôts cornéens

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

La nausée

Rare

Vomissement

Troubles hépatobiliaires

Rare

Jaunisse

Enzyme hépatique augmentée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Décoloration de la peau

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Myalgie

Rare

Arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Pyrexie

La colite à Clostridium difficile est un effet indésirable obligatoire pour la classe pharmacologique; cet événement n’a été observé ni dans les essais cliniques ni dans le signalement spontané de la rifabutine.

Un choc anaphylactique s’est produit avec d’autres antibiotiques de la même classe.

Une uvéite réversible légère à sévère a été rapportée moins fréquemment lorsque Mycobutin est utilisé en monothérapie à 300 mg en prophylaxie par MAC, par rapport à Mycobutin en association avec la clarithromycine (ou d’autres macrolides) pour le traitement par MAC (voir rubrique 4.4).

Un syndrome grippal, une pression thoracique ou une douleur avec dyspnée et rarement une hépatite et une hémolyse ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Un lavage gastrique et un traitement diurétique doivent être effectués. Des soins de soutien et un traitement symptomatique doivent être administrés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antibiotiques, code ATC: J04AB04

L’ activité in vitro de la rifabutine contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques de M. tuberculosis s’est révélée très élevée. Des études in vitro réalisées jusqu’à présent ont montré que d’un tiers à la moitié des souches de M. tuberculosis résistantes à la rifampicine sont sensibles à la rifabutine, ce qui indique que la résistance croisée entre les deux antibiotiques est incomplète.

L’activité in vivo de la rifabutine sur les infections expérimentales causées par M. tuberculosis était environ 10 fois supérieure à celle de la rifampicine, en accord avec les résultats in vitro .

La rifabutine s’est montrée active contre les mycobactéries non tuberculeuses (atypiques), y compris M. avium-intracellulare (MAC), in vitro , ainsi que contre les infections expérimentales causées par ces pathogènes chez les souris présentant une immunodéficience induite.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Chez l’homme, la rifabutine est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 à 4 heures après l’administration orale. La pharmacocinétique de la rifabutine est linéaire après une administration unique de 300, 450 et 600 mg à des volontaires sains. Avec ces doses, Cmax se situe dans l’intervalle de 0,4-0,7 ug / ml. Les concentrations plasmatiques sont maintenues au-dessus des valeurs de CMI pour M tuberculosis jusqu’à environ 30 heures après l’administration.

Distribution

La rifabutine est largement distribuée dans divers organes animaux, à l’exception du cerveau. En particulier, dans le tissu pulmonaire humain, les concentrations mesurées jusqu’à 24 heures après l’administration étaient environ 5 à 10 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques.

La pénétration intracellulaire de la rifabutine est très élevée, comme le démontrent les rapports de concentration intracellulaire / extracellulaire qui vont de 9 dans les neutrophiles à 15 dans les monocytes, tous deux obtenus à partir de sources humaines.

La concentration intracellulaire élevée est susceptible de jouer un rôle crucial dans le maintien de l’efficacité de la rifabutine contre les pathogènes intracellulaires tels que les mycobactéries.

Élimination

La rifabutine et ses métabolites sont éliminés principalement par voie urinaire. La demi-vie de la rifabutine chez l’homme est d’environ 35 à 40 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études de sécurité précliniques de la rifabutine indiquent une bonne marge de sécurité chez les rongeurs et chez les singes.

Dans les études à doses répétées, les organes cibles ont été identifiés à des doses produisant des taux sanguins supérieurs à ceux obtenus avec les doses recommandées pour la thérapie humaine. Les principaux organes cibles sont le foie et, dans une moindre mesure, les érythrocytes.

La rifabutine n’a montré aucun potentiel tératogène, mutagène ou cancérogène.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

La cellulose microcristalline

Sodium lauryl sulfate

Stéarate de magnésium

Gel de silice

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Magasin au-dessous de 25 ° C

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées transparentes en PVC / Al dans des boîtes en carton contenant 30 capsules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00057/1017

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

15 janvier 2003

10. Date de révision du texte

12/2015

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM

Réf: MY 11_1