Mozobil 20 mg / ml solution injectable


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1. Nom du médicament

Mozobil 20 mg / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Un ml de solution contient 20 mg de plérixafor.

Chaque flacon contient 24 mg de plerixafor dans 1,2 ml de solution.

Excipients à effet connu:

Chaque ml contient environ 5 mg (0,2 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution limpide, incolore à jaune pâle, avec un pH de 6,0 à 7,5 et une osmolalité de 260 à 320 mOsm / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Mozobil est indiqué en combinaison avec le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) pour améliorer la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique pour la collecte et la transplantation autologue ultérieure chez les patients adultes atteints de lymphome et de myélome multiple dont les cellules se mobilisent mal (voir rubrique 4.2) .

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Mozobil doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté en oncologie et / ou en hématologie. Les procédures de mobilisation et d’aphérèse doivent être réalisées en collaboration avec un centre d’oncologie-hématologie ayant une expérience acceptable dans ce domaine et où la surveillance des cellules progénitrices hématopoïétiques peut être effectuée correctement.

Un âge de plus de 60 ans et / ou une chimiothérapie myélosuppressive antérieure et / ou une chimiothérapie antérieure étendue et / ou un nombre de cellules souches en circulation de moins de 20 cellules souches / microlitre ont été identifiés comme facteurs prédictifs de mauvaise mobilisation.

Posologie

Le dailydose recommandé de plerixafor par injection sous-cutanée (SC) est:

• 20 mg de posologie fixe ou 0,24 mg / kg de poids corporel pour les patients pesant ≤83 kg (voir rubrique 5.2).

• 0,24 mg / kg de poids corporel pour les patients pesant> 83 kg.

Il doit être administré par injection sous-cutanée 6 à 11 heures avant le début de chaque aphérèse après un prétraitement de 4 jours au G-CSF. Dans les essais cliniques, Mozobil a été couramment utilisé pendant 2 à 4 jours consécutifs (et jusqu’à 7).

Le poids utilisé pour calculer la dose de plerixafor doit être obtenu dans la semaine précédant la première dose de plerixafor. Dans les études cliniques, la dose de plérixafor a été calculée sur la base du poids corporel chez les patients jusqu’à 175% du poids corporel idéal. Plerixafor dose et le traitement des patients pesant plus de 175% du poids corporel idéal n’ont pas été étudiés. Le poids corporel idéal peut être déterminé en utilisant les équations suivantes:

mâle (kg):

50 + 2,3 x ((Hauteur (cm) x 0,394) – 60);

femelle (kg):

45,5 + 2,3 x ((Hauteur (cm) x 0,394) – 60).

Basé sur l’augmentation de l’exposition avec l’augmentation du poids corporel, la dose de plerixafor ne doit pas dépasser 40 mg / jour.

Médicaments concomitants recommandés

Dans des études cliniques pivots soutenant l’utilisation de Mozobil, tous les patients ont reçu des doses quotidiennes de 10 μg / kg de G-CSF le matin pendant 4 jours consécutifs avant la première dose de plérixafor et chaque matin avant l’aphérèse.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Les patients ayant une clairance de la créatinine de 20 à 50 ml / min devraient voir leur dose de plérixafor réduite d’un tiers à 0,16 mg / kg / jour (voir rubrique 5.2). Les données cliniques avec cet ajustement de dose sont limitées. L’expérience clinique est insuffisante pour formuler des recommandations posologiques alternatives chez les patients ayant une clairance de la créatinine <20 ml / min, ainsi que pour formuler des recommandations posologiques chez les patients sous hémodialyse.

En fonction de l’augmentation de l’exposition avec l’augmentation du poids corporel, la dose ne doit pas dépasser 27 mg / jour si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml / min.

Population pédiatrique

L’expérience chez les patients pédiatriques est limitée. L’innocuité et l’efficacité de Mozobil chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Patients âgés (> 65 ans)

Aucune modification de dose n’est nécessaire chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose chez les patients âgés ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml / min est recommandé (voir Insuffisance rénale ci-dessus). En général, la sélection des doses pour les patients âgés doit être effectuée avec soin en raison de la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale avec l’âge avancé.

Méthode d’administration

Mozobil est destiné à l’injection sous-cutanée. Chaque flacon est destiné à un usage unique.

Les flacons doivent être inspectés visuellement avant l’administration et ne pas être utilisés s’il y a présence de particules ou de décoloration. Étant donné que Mozobil est fourni sous forme de formulation stérile sans agent de conservation, une technique aseptique doit être suivie lors du transfert du contenu du flacon dans une seringue appropriée pour l’administration sous-cutanée (voir rubrique 6.3).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mobilisation des cellules tumorales chez les patients atteints de lymphome et de myélome multiple

Lorsque Mozobil est utilisé conjointement avec le G-CSF pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques chez des patients atteints de lymphome ou de myélome multiple, des cellules tumorales peuvent être libérées de la moelle osseuse et ensuite collectées dans le produit de leucaphérèse. Les résultats ont montré que, dans le cas où les cellules tumorales sont mobilisées, le nombre de cellules tumorales mobilisées n’est pas augmenté sur Mozobil plus G-CSF par rapport au G-CSF seul.

Mobilisation des cellules tumorales chez les patients atteints de leucémie

Dans un programme d’utilisation compassionnelle, Mozobil et G-CSF ont été administrés à des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë et de leucémie à plasmocytes. Dans certains cas, ces patients ont connu une augmentation du nombre de cellules leucémiques circulantes. Aux fins de la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques, le plérixafor peut provoquer la mobilisation de cellules leucémiques et la contamination subséquente du produit d’aphérèse. Par conséquent, le plérixafor n’est pas recommandé pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques et la récolte chez les patients atteints de leucémie.

Effets hématologiques

Hyperleucocytose

L’administration de Mozobil en association avec le G-CSF augmente les leucocytes circulants ainsi que les populations de cellules souches hématopoïétiques. Le nombre de globules blancs doit être surveillé pendant le traitement par Mozobil. Un jugement clinique doit être exercé lors de l’administration de Mozobil à des patients dont le nombre de neutrophiles dans le sang périphérique est supérieur à 50 x 10 9 / L.

Thrombocytopénie

La thrombocytopénie est une complication connue de l’aphérèse et a été observée chez des patients recevant Mozobil. La numération plaquettaire doit être surveillée chez tous les patients recevant Mozobil et subissant une aphérèse.

Réactions allergiques

Mozobil a été exceptionnellement associé à des réactions systémiques potentielles liées à l’injection sous-cutanée telles que l’urticaire, l’enflure périorbitaire, la dyspnée ou l’hypoxie (voir rubrique 4.8). Les symptômes ont répondu aux traitements (p. Ex., Antihistaminiques, corticostéroïdes, hydratation ou supplément d’oxygène) ou ont disparu spontanément. Des cas de réactions anaphylactiques, y compris un choc anaphylactique, ont été signalés dans le monde après la commercialisation. Des précautions appropriées doivent être prises en raison du potentiel de ces réactions.

Réactions vasovagales

Des réactions vasovagales, une hypotension orthostatique et / ou une syncope peuvent survenir après des injections sous-cutanées (voir rubrique 4.8). Des précautions appropriées doivent être prises en raison du potentiel de ces réactions.

Effet sur la rate

Dans les études précliniques, des poids absolus et relatifs plus élevés de la rate associés à l’hématopoïèse extramédullaire ont été observés après une administration sous-cutanée prolongée (2 à 4 semaines) par voie sous-cutanée chez le rat à des doses environ 4 fois supérieures à la dose recommandée chez l’humain.

L’effet de plerixafor sur la taille de la rate chez les patients n’a pas été spécifiquement évalué dans les études cliniques. Des cas d’élargissement splénique et / ou de rupture ont été rapportés après l’administration de Mozobil en conjonction avec le facteur de croissance G-CSF. Les personnes recevant Mozobil en association avec le G-CSF qui signalent une douleur abdominale supérieure gauche et / ou une douleur scapulaire ou de l’épaule doivent être évaluées pour l’intégrité de la rate.

Sodium

Mozobil contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Des tests in vitro ont montré que le plérixafor n’était pas métabolisé par les enzymes CYP P450, qu’il n’inhibait pas ou n’induisait pas les enzymes CYP P450. Plerixafor n’a pas agi comme un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro .

Dans les études cliniques portant sur des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien, l’ajout de rituximab à un schéma de mobilisation de plérixafor et de G-CSF n’a eu aucune incidence sur la sécurité des patients ni sur le rendement des cellules CD34 +.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de plerixafor chez les femmes enceintes.

Basé sur le mécanisme d’action pharmacodynamique, il est suggéré que le plérixafor provoque des malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Des études chez l’animal ont montré une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Mozobil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par plerixafor.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le plérixafor est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Mozobil.

La fertilité

Les effets de plerixafor sur la fertilité masculine et féminine ne sont pas connus (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Mozobil peut influencer la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Certains patients ont éprouvé des étourdissements, de la fatigue ou des réactions vasovagales; par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données de tolérance de Mozobil en association avec le G-CSF chez les patients oncologiques atteints de lymphome et de myélome multiple ont été obtenues à partir de 2 études de phase III contrôlées par placebo (301 patients) et 10 études de phase II non contrôlées (242 patients). Les patients ont été principalement traités avec des doses quotidiennes de 0,24 mg / kg de plérixafor par injection sous-cutanée. L’exposition à plerixafor dans ces études variait de 1 à 7 jours consécutifs (médiane = 2 jours).

Dans les deux études de phase III chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien et de myélome multiple (respectivement AMD3100-3101 et AMD3100-3102), 301 patients ont été traités dans le groupe Mozobil et le groupe G-CSF et 292 patients dans le groupe placebo. et le groupe G-CSF. Les patients ont reçu quotidiennement des doses matinales de G-CSF 10 μg / kg pendant 4 jours avant la première dose de plerixafor ou un placebo et chaque matin avant l’aphérèse. Les effets indésirables survenus plus fréquemment avec Mozobil et G-CSF qu’avec le placebo et le G-CSF ont été rapportés chez ≥1% des patients ayant reçu Mozobil, lors de la mobilisation et de l’aphérèse des cellules souches hématopoïétiques et avant chimiothérapie / traitement ablatif en cours de préparation. pour la transplantation sont présentés dans le tableau 1.

De la chimiothérapie / traitement ablatif en préparation de la transplantation jusqu’à 12 mois après la transplantation, aucune différence significative dans l’incidence des effets indésirables n’a été observée entre les groupes de traitement.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables sont énumérées par classe d’organe de système et fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables survenant plus fréquemment avec Mozobil qu’avec le placebo et considérés comme liés à Mozobil lors de la mobilisation et de l’aphérèse dans les études de phase III

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Splénomégalie, rupture splénique (voir rubrique 4.4) **

Troubles du système immunitaire

Rare

Réaction allergique*

Réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique (voir rubrique 4.4) **

Troubles psychiatriques

Commun

Insomnie

Rare

Rêves anormaux, cauchemars

Troubles du système nerveux

Commun

Vertiges, maux de tête

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Diarrhée, nausée

Commun

Vomissements, douleurs abdominales, gêne gastrique, dyspepsie, distension abdominale, constipation, flatulence, hypoesthésie orale, bouche sèche

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Hyperhidrose, érythème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Arthralgie, douleur musculo-squelettique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Réactions au site d’injection et de perfusion

Commun

Fatigue, malaise

* La fréquence des réactions allergiques présentées est basée sur les effets indésirables survenus dans les études oncologiques (679 patients). Les événements comprenaient un ou plusieurs des éléments suivants: urticaire (n = 2), gonflement périorbitaire (n = 2), dyspnée (n = 1) ou hypoxie (n = 1). Ces événements étaient généralement légers ou modérés et se sont produits environ 30 minutes après l’administration de Mozobil.

** De l’expérience post-marketing

Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints de lymphome et de myélome multiple ayant reçu Mozobil dans les études de phase III contrôlées et les études non contrôlées, y compris une étude de phase II de Mozobil en monothérapie pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques, sont similaires. Aucune différence significative dans l’incidence des réactions défavorables n’a été observée pour les patients d’oncologie par la maladie, l’âge, ou le genre.

Description des effets indésirables sélectionnés

Infarctus du myocarde

Dans les études cliniques, 7 des 679 patients en oncologie ont présenté des infarctus du myocarde après la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques avec le plérixafor et le G-CSF. Tous les événements se sont produits au moins 14 jours après la dernière administration Mozobil. De plus, deux patientes en oncologie du programme d’utilisation compatissante ont subi un infarctus du myocarde suite à la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques avec le plérixafor et le G-CSF. Un de ces événements s’est produit 4 jours après la dernière administration de Mozobil. Le manque de relation temporelle chez 8 des 9 patients, associé au profil de risque des patients avec un infarctus du myocarde, ne suggère pas que Mozobil confère un risque indépendant d’infarctus du myocarde chez les patients qui reçoivent également le G-CSF.

Hyperleucocytose

Des numérations de globules blancs de 100 x 10 9 / L ou plus ont été observées, le jour précédant ou n’importe quel jour d’aphérèse, chez 7% des patients recevant Mozobil et chez 1% des patients recevant un placebo dans les études de phase III. Aucune complication ou symptôme clinique de leucostase n’a été observée.

Réactions vasovagales

Dans l’oncologie de Mozobil et dans des études cliniques volontaires en bonne santé, moins de 1% des sujets ont présenté des réactions vasovagales (hypotension orthostatique et / ou syncope) après l’administration sous-cutanée de plerixa à des doses ≤ 0,24 mg / kg. La majorité de ces événements sont survenus dans l’heure suivant l’administration de Mozobil.

Problèmes gastro-intestinaux

Dans les études cliniques de Mozobil sur des patients en oncologie, de rares cas d’événements gastro-intestinaux sévères ont été rapportés, notamment des diarrhées, des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales.

Paresthésie

La paresthésie est couramment observée chez les patients en oncologie subissant une greffe autologue après de multiples interventions contre la maladie. Dans les études de phase III contrôlées par placebo, l’incidence des paresthésies était respectivement de 20,6% et de 21,2% dans les groupes plérixafor et placebo.

Patients âgés

Dans les deux études cliniques contrôlées contre placebo sur le plérixafor, 24% des patients avaient ≥ 65 ans. Aucune différence notable dans l’incidence des effets indésirables n’a été observée chez ces patients âgés par rapport aux patients plus jeunes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ci-dessous:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé. Sur la base de données limitées à des doses supérieures à la dose recommandée et jusqu’à 0,48 mg / kg, la fréquence des troubles gastro-intestinaux, des réactions vaso-vagales, de l’hypotension orthostatique et / ou de la syncope peut être plus élevée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: autres immunostimulants; Code ATC: L03AX16

Mécanisme d’action

Plerixafor est un dérivé de bicyclam, un antagoniste sélectif réversible du récepteur de chimiokine CXCR4 et bloque la liaison de son ligand apparenté, le facteur-1α dérivé de cellules stromales (SDF-1α), également connu sous le nom de CXCL12. On pense que la leucocytose induite par le plérixafor et les élévations des taux de cellules progénitrices hématopoïétiques circulantes résultent d’une perturbation de la liaison de CXCR4 à son ligand apparenté, aboutissant à l’apparition de cellules matures et pluripotentes dans la circulation systémique. Les cellules CD34 + mobilisées par plerixafor sont fonctionnelles et capables de greffe avec une capacité de repeuplement à long terme.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études pharmacodynamiques chez des volontaires sains du plérixafor seul, la mobilisation maximale des cellules CD34 + a été observée de 6 à 9 heures après l’administration. Dans des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains de Plerixafor en association avec G-CSF administré à dose identique à celle d’études chez des patients, une élévation prolongée du taux de CD34 + dans le sang périphérique a été observée entre 4 et 18 heures après l’administration de plerixafor. et 14 heures.

Efficacité clinique et sécurité

Dans deux études contrôlées randomisées de phase III, des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien ou d’un myélome multiple ont reçu Mozobil 0,24 mg / kg ou un placebo chaque soir avant l’aphérèse. Les patients ont reçu quotidiennement des doses matinales de G-CSF 10 μg / kg pendant 4 jours avant la première dose de plerixafor ou un placebo et chaque matin avant l’aphérèse. Des nombres optimaux (5 ou 6 x 10 6 cellules / kg) et minimes (2 x 10 6 cellules / kg) de cellules CD34 + / kg dans un nombre donné de jours, ainsi que les principaux critères d’évaluation composites qui incorporent une greffe réussie sont présentés dans Les tableaux 2 et 4; la proportion de patients atteignant un nombre optimal de cellules CD34 + / kg par jour d’aphérèse est présentée dans les tableaux 3 et 5.

Tableau 2. Résultats de l’étude AMD3100-3101 sur l’efficacité – mobilisation de cellules CD34 + chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien

Critère d’efficacité b

Mozobil et G-CSF

(n = 150)

Placebo et G-CSF

(n = 148)

valeur p

Patients atteignant ≥ 5 x 10 6 cellules / kg en ≤ 4 jours d’aphérèse et une prise de greffe réussie

86 (57,3%)

28 (18,9%)

<0,001

Patients atteignant ≥ 2 x 10 6 cellules / kg en ≤ 4 jours d’aphérèse et une prise de greffe réussie

126 (84,0%)

64 (43,2%)

<0,001

une p-valeur calculée en utilisant le test de Chi-Squared de Pearson

b Statistiquement, plus de patients ont atteint ≥ 5 x 10 6 cellules / kg en ≤ 4 jours d’aphérèse avec Mozobil et G-CSF (n = 89, 59,3%) qu’avec le placebo et le G-CSF (n = 29; 19,6%), p <0,001; statistiquement plus de patients ont atteint ≥ 2 x 10 6 cellules / kg en ≤ 4 jours d’aphérèse avec Mozobil et G-CSF (n = 130; 86,7%) qu’avec le placebo et le G-CSF (n = 70; 47,3%), p < 0,001.

Tableau 3. Étude AMD3100-3101 – Proportion de patients ayant atteint ≥ 5 x 10 6 cellules CD34 + / kg par jour d’aphérèse chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien

Journées

Proportion a dans Mozobil et G-CSF

(n = 147 b )

Proportion a dans le placebo et le G-CSF

(n = 142 b )

1

27,9%

4,2%

2

49,1%

14,2%

3

57,7%

21,6%

4

65,6%

24,2%

a Pourcentages déterminés par la méthode de Kaplan Meier

b n comprend tous les patients ayant reçu au moins un jour d’aphérèse

Tableau 4. Résultats de l’étude AMD3100-3102 sur l’efficacité – mobilisation de cellules CD34 + chez des patients atteints de myélome multiple

Critère d’efficacité b

Mozobil et G-CSF

(n = 1 48 )

Placebo et G-CSF

(n = 1 54 )

valeur p

Patients atteignant ≥ 6 x 10 6 cellules / kg en ≤ 2 jours d’aphérèse et une prise de greffe réussie

104 (70,3%)

53 (34,4%)

<0,001

une valeur de p calculée en utilisant la statistique de Cochran-Mantel-Haenszel bloquée par le nombre de plaquettes initial

b De manière statistiquement significative, plus de patients ont ≥ 6 x 10 6 cellules / kg en ≤ 2 jours d’aphérèse avec Mozobil et G-CSF (n = 106; 71,6%) qu’avec le placebo et le G-CSF (n = 53; 34,4%), p <0,001; statistiquement significativement plus de patients ont atteint ≥ 6 x 10 6 cellules / kg en ≤ 4 jours d’aphérèse avec Mozobil et G-CSF (n = 112; 75,7%) qu’avec le placebo et le G-CSF (n = 79; 51,3%), p < 0,001; statistiquement significativement plus de patients ont atteint ≥ 2 x 10 6 cellules / kg en ≤ 4 jours d’aphérèse avec Mozobil et G-CSF (n = 141, 95,3%) qu’avec le placebo et le G-CSF (n = 136, 88,3%), p = 0,031.

Tableau 5. Étude AMD3100-3102 – Proportion de patients ayant atteint ≥ 6 x 10 6 cellules CD34 + / kg par jour d’aphérèse chez des patients atteints de myélome multiple

Journées

Proportion adans Mozobil et G-CSF

(n = 144 b )

Proportion adans le placebo et le G-CSF

(n = 150 b )

1

54,2%

17,3%

2

77,9%

35,3%

3

86,8%

48,9%

4

86,8%

55,9%

a Pourcentages déterminés par la méthode de Kaplan Meier

b n comprend tous les patients ayant reçu au moins un jour d’aphérèse

Patients rescapés

Dans l’étude AMD3100-3101, 62 patients (10 dans le groupe Mozobil + G-CSF et 52 dans le groupe placebo + G-CSF), qui n’ont pas pu mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34 + et n’ont donc pas pu être transplantés, sont entrés dans procédure de sauvetage en open-label avec Mozobil et G-CSF. Parmi ces patients, 55% (34 sur 62) ont mobilisé ≥ 2 x 106 / kg de cellules CD34 + et ont eu une greffe réussie. Dans l’étude AMD3100-3102, 7 patients (tous du groupe placebo + G-CSF) sont entrés dans la procédure de Rescue. Parmi ces patients, 100% (7 sur 7) ont mobilisé ≥ 2 x 106 / kg de cellules CD34 + et ont eu une greffe réussie.

La dose de cellules souches hématopoïétiques utilisée pour chaque greffe a été déterminée par l’investigateur et toutes les cellules souches hématopoïétiques collectées n’ont pas été transplantées. Pour les patients transplantés dans les études de phase III, le délai médian avant la greffe de neutrophiles (10-11 jours), le temps médian avant la prise de plaquettes (18-20 jours) et la durabilité du greffon jusqu’à 12 mois après la greffe étaient similaires chez les groupes Mozobil et placebo. .

Les données de mobilisation et de prise de greffe provenant d’études de phase II de soutien (plerixafor 0,24 mg / kg administré le soir ou le matin avant l’aphérèse) chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien, de maladie de Hodgkin ou de myélome multiple étaient similaires aux données des études de phase III.

Dans les études contrôlées par placebo, multiplier par une augmentation du nombre de cellules CD34 + du sang périphérique (cellules / ul) sur la période de 24 heures entre le jour précédant la première aphérèse et juste avant l’évaluation de la première aphérèse (Tableau 6). Au cours de cette période de 24 heures, la première dose de plerixa à 0,24 mg / kg ou un placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l’aphérèse.

Tableau 6. Augmentation du nombre de cellules CD34 + du sang périphérique suite à l’administration de Mozobil

Étude

Mozobil et G-CSF

Placebo et G-CSF

Médian

Moyenne (SD)

Médian

Moyenne (SD)

AMD3100-3101

5.0

6,1 (5,4)

1,4

1,9 (1,5)

AMD3100-3102

4,8

6,4 (6,8)

1.7

2,4 (7,3)

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études menées chez des enfants âgés de 0 à 1 an à une myélosuppression causée par une chimiothérapie pour traiter des troubles malins nécessitant une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique). ).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées chez des enfants âgés de 1 à 18 ans atteints de myélosuppression par chimiothérapie pour traiter des troubles malins nécessitant une greffe de cellules souches autologues hématopoïétiques (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique). ).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du plérixafor a été évaluée chez des patients atteints de lymphome et de myélome multiple à la dose clinique de 0,24 mg / kg après un traitement préalable par le G-CSF (10 μg / kg une fois par jour pendant 4 jours consécutifs).

Afin de comparer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du plérixa après des doses de 0,24 mg / kg et des doses fixes (20 mg), un essai a été mené chez des patients adultes atteints de LNH (N = 61) traités avec 0,24 mg / kg ou 20 mg de plerixafor. L’essai a été mené chez des patients pesant 70 kg ou moins (médiane: 63,7 kg, min: 34,2 kg, max: 70 kg). La dose fixe de 20 mg a montré une exposition 1,43 fois plus élevée ( ASC0-10h ) que la dose 0,24 mg / kg (Tableau 7). La dose fixe de 20 mg a également montré un taux de réponse numériquement plus élevé (5,2% [60,0% vs 54,8%] selon les données de laboratoire locales et 11,7% [63,3% vs 51,6%] selon les données du laboratoire central) 5 × 10 6 cellules CD34 + / kg par rapport à la dose en mg / kg. Le temps médian pour atteindre ≥ 5 × 10 6 cellules CD34 + / kg était de 3 jours pour les deux groupes de traitement, et le profil de tolérance entre les groupes était similaire. Le poids corporel de 83 kg a été choisi comme seuil pour la transition des patients de la dose fixe à la dose pondérale (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg / kg).

Tableau 7. Comparaisons de l’exposition systémique (AUC 0-10h ) des régimes à base de poids fixe et de poids

Régime

Moyenne géométrique AUC

Fixé 20 mg (n = 30)

3991.2

0,24 mg / kg (n = 31)

2792.7

Ratio (90% CI)

1,43 (1,32,1,54)

Absorption

Le plérixafor est rapidement absorbé après injection sous-cutanée, atteignant des concentrations maximales en environ 30-60 minutes (t max ). Après l’administration sous-cutanée d’une dose de 0,24 mg / kg à des patients après 4 jours de traitement préalable par le G-CSF, la concentration plasmatique maximale (C max ) et l’exposition systémique (ASC 0-24 ) du plérixafor étaient de 887 ± 217 ng / ml et 4337 ± 922 ng · h / ml, respectivement.

Distribution

Le plérixafor est modérément lié aux protéines plasmatiques humaines jusqu’à 58%. Le volume apparent de distribution de plerixafor chez les humains est de 0,3 l / kg, ce qui démontre que le plérixafor est en grande partie confiné à, mais non limité à, l’espace du liquide extravasculaire.

Biotransformation

Le plérixafor n’est pas métabolisé in vitro en utilisant des microsomes hépatiques humains ou des hépatocytes primaires humains et ne présente pas d’activité inhibitrice in vitro vis-à-vis des principales enzymes CYP450 métabolisantes (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 / 5). Dans des études in vitro sur des hépatocytes humains, le plérixafor n’induit pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Ces résultats suggèrent que le plerixafor a un faible potentiel d’implication dans les interactions médicamenteuses dépendantes du P450.

Élimination

La principale voie d’élimination de plerixafor est urinaire. Après une dose de 0,24 mg / kg chez des volontaires en bonne santé ayant une fonction rénale normale, environ 70% de la dose ont été excrétés sous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivant l’administration. La demi-vie d’élimination (t 1/2 ) dans le plasma est de 3-5 heures. Plerixafor n’a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la P-glycoprotéine dans une étude in vitro avec des modèles cellulaires MDCKII et MDCKII-MDR1.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Après une dose unique de 0,24 mg / kg de plérixafor, la clairance a été réduite chez les sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale et était positivement corrélée avec la clairance de la créatinine (CrCl). Les valeurs moyennes de l’ASC 0-24 du plérixafor chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère (CrCl 51-80 ml / min), modérée (CrCl 31-50 ml / min) et sévère (CrCl ≤ 30 ml / min) étaient 5410, 6780, et 6990 ng.hr / ml, respectivement, qui étaient plus élevés que l’exposition observée chez les sujets sains ayant une fonction rénale normale (5070 ng.h / ml). L’insuffisance rénale n’a eu aucun effet sur C max. .

Le genre

Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet du sexe sur la pharmacocinétique du plérixafor.

Personnes âgées

Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet de l’âge sur la pharmacocinétique du plérixafor.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques sont limitées chez les patients pédiatriques.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les résultats d’études sous-cutanées à dose unique chez le rat et la souris ont montré que le plerixafor peut induire des effets neuromusculaires transitoires mais sévères (mouvements non coordonnés), sédatifs (hypoactivité), dyspnée, décubitus ventral ou latéral et / ou spasmes musculaires. Les effets supplémentaires de plerixafor régulièrement observés dans les études à doses répétées comprenaient une augmentation des globules blancs circulants et une augmentation de l’excrétion urinaire de calcium et de magnésium chez le rat et le chien, une légère augmentation du poids de la rate chez le rat et une diarrhée et une tachycardie chez le chien. Des observations histopathologiques de l’hématopoïèse extramédullaire ont été observées dans le foie et la rate de rats et / ou de chiens. Un ou plusieurs de ces résultats ont généralement été observés à des expositions systémiques du même ordre de grandeur ou légèrement supérieurs à l’exposition clinique humaine.

Un test d’activité réceptrice général in vitro a montré que le plérixafor, à une concentration (5 μg / ml) plusieurs fois supérieure au niveau systémique humain maximum, possède une affinité de liaison modérée ou forte pour un certain nombre de récepteurs situés principalement sur les terminaisons nerveuses pré-synaptiques dans le système nerveux central (SNC) et / ou le système nerveux périphérique (SNP) (canal calcique de type N, canal potassique SK CA , histamine H 3 , acétylcholine muscarinique M 1 et M 2 , adrénergique α1 B et α 2 C , neuropeptide Récepteurs Y / Y 1 et glutamate NMDA polyamine). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

Les études de pharmacologie de sécurité avec le plérixafor administré par voie intraveineuse chez le rat ont montré des effets respiratoires et dépresseurs cardiaques à une exposition systémique légèrement supérieure à l’exposition clinique humaine, alors que l’administration sous-cutanée a provoqué des effets respiratoires et cardiovasculaires uniquement à des niveaux systémiques plus élevés.

SDF-1α et CXCR4 jouent un rôle majeur dans le développement embryo-fœtal. Il a été démontré que le plérixafor entraîne une augmentation des résorptions, une diminution du poids des fœtus, un retard de développement du squelette et une augmentation des anomalies fœtales chez les rats et les lapins. Les données provenant de modèles animaux suggèrent également une modulation de l’hématopoïèse fœtale, de la vascularisation et du développement cérébelleux par SDF-1α et CXCR4. L’exposition systémique au niveau sans effet nocif observé pour les effets tératogènes chez les rats et les lapins était de la même magnitude ou inférieure à celle observée aux doses thérapeutiques chez les patients. Ce potentiel tératogène est probablement dû à son mécanisme d’action pharmacodynamique.

Dans les études de distribution chez le rat, des concentrations de plérixafor radiomarquées ont été détectées dans les organes reproducteurs (testicules, ovaires, utérus) deux semaines après l’administration de doses uniques ou répétées par jour chez 7 mâles et après 7 doses répétées quotidiennes chez les femelles. Le taux d’élimination des tissus était lent.

Les effets potentiels du plérixafor sur la fertilité masculine et féminine et le développement post-natal n’ont pas été évalués dans des études non cliniques.

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec le plérixafor. Le plérixafor n’était pas génotoxique dans une batterie adéquate de tests de génotoxicité.

Le plérixafor inhibe la croissance tumorale dans des modèles in vivo de lymphome non hodgkinien, de glioblastome, de médulloblastome et de leucémie lymphoblastique aiguë lorsqu’il est administré par intermittence. Une augmentation de la croissance du lymphome non hodgkinien a été observée après une administration continue de plérixafor pendant 28 jours. Le risque potentiel associé à cet effet devrait être faible pour la durée prévue à court terme du traitement par plerixafor chez l’humain.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide chlorhydrique concentré (ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

3 années.

Après l’ouverture

D’un point de vue microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de 2 ml en verre transparent de type I avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyl / butyl et un joint en aluminium avec un bouchon en plastique. Chaque flacon contient 1,2 ml de solution.

Conditionnement de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Genzyme Europe BV, Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Pays-Bas.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/09/537/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 31 juillet 2009

Date du dernier renouvellement: 11 avril 2014

10. Date de révision du texte

19 octobre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.