Moventig 12,5 mg et 25 mg comprimés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Moventig 12,5 mg comprimés pelliculés

Moventig 25 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Moventig 12,5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient de l’oxalate de naloxégol équivalent à 12,5 mg de naloxégol.

Moventig 25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient de l’oxalate de naloxégol équivalent à 25 mg de naloxégol.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Moventig 12,5 mg comprimé pelliculé (comprimé).

Ovale, 10,5×5,5 mm, comprimé mauve.

Moventig 25 mg comprimé pelliculé (comprimé).

Ovale, 13×7 mm, comprimé mauve.

Les comprimés sont gravés «nGL» d’un côté et la force de la tablette de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Moventig est indiqué pour le traitement de la constipation induite par les opioïdes chez les patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate aux laxatifs.

Pour la définition d’une réponse inadéquate aux laxatifs, voir la section 5.1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de Moventig est de 25 mg une fois par jour.

Lorsque le traitement par le naloxégol est instauré, il est recommandé d’arrêter tout traitement par laxatif d’entretien actuellement utilisé, jusqu’à ce que l’effet clinique du naloxégol soit déterminé.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

La dose initiale pour les insuffisants rénaux modérés ou sévères est de 12,5 mg. Si des effets indésirables affectant la tolérabilité se produisent, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si 12,5 mg sont bien tolérés par le patient (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2). L’utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée.

Inhibiteurs du CYP3A4

La dose initiale pour les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple diltiazem, vérapamil) est de 12,5 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée à 25 mg si 12,5 mg sont bien tolérés par le patient (voir rubrique 4.5).

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients prenant des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (p. Ex. Alprazolam, atorvastatine (voir rubrique 4.5).

Patients atteints de douleur liée au cancer

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients souffrant de douleurs liées au cancer (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du naloxégol chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Méthode d’administration

Utilisation orale

Il est recommandé de prendre Moventig le matin, afin d’éviter les mouvements de l’intestin au milieu de la nuit.

Moventig doit être pris à jeun au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée ou 2 heures après le premier repas de la journée.

Pour les patients qui ne peuvent pas avaler le comprimé entier, le comprimé de Moventig peut être broyé en poudre et mélangé dans un demi-verre d’eau (120 ml) et bu immédiatement. Le verre doit être rincé avec un demi-verre d’eau supplémentaire (120 ml) et le contenu est bu. Le mélange peut également être administré via un tube nasogastrique (CH8 ou supérieur). Il est important de rincer le tube nasogastrique avec de l’eau après l’administration du mélange.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre antagoniste des opioïdes.

Obstruction gastro-intestinale

Patients présentant une obstruction gastro-intestinale (GI) avérée ou suspectée ou présentant un risque accru d’obstruction récidivante, en raison du risque de perforation gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

Conditions chez les patients souffrant de douleur cancéreuse

• Les patients atteints d’un cancer sous-jacent présentant un risque accru de perforation gastro-intestinale, tels que:

• malignités sous-jacentes du tractus gastro-intestinal ou du péritoine

• cancer de l’ovaire récurrent ou avancé

• traitement par inhibiteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex: clarithromycine, kétoconazole, itraconazole ou télithromycine, inhibiteurs de la protéase tels que ritonavir, indinavir ou saquinavir, jus de pamplemousse en cas de consommation importante), voir rubrique 4.5.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Conditions avec un potentiel accru de perforation gastro-intestinale

De rares cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés lors de l’utilisation post-commercialisation d’antagonistes des récepteurs mu-opioïdes à action périphérique chez des patients atteints d’une maladie médicale avancée. La prudence concernant l’utilisation du naloxégol doit être exercée chez les patients présentant une pathologie pouvant altérer l’intégrité de la paroi du tractus gastro-intestinal (par exemple ulcère gastroduodénal sévère, maladie de Crohn, diverticulite active ou récidivante, tumeurs infiltrantes du tractus gastro-intestinal ou métastases péritonéales) . Le profil bénéfice-risque global pour chaque patient doit être pris en compte. Il est conseillé aux patients d’arrêter le traitement par naloxégol et d’informer rapidement leur médecin s’ils développent une douleur abdominale inhabituellement sévère ou persistante.

Perturbations cliniquement importantes de la barrière hémato-encéphalique

Le naloxégol est un antagoniste des récepteurs mu-opioïdes à action périphérique ayant un accès restreint au système nerveux central (SNC). L’intégrité de la barrière hémato-encéphalique est importante pour minimiser l’absorption du naloxégol dans le SNC. Les patients présentant des perturbations cliniquement importantes de la barrière hémato-encéphalique (malignités cérébrales primaires, métastases du SNC ou autres états inflammatoires, sclérose en plaques active, maladie d’Alzheimer avancée, etc.) n’ont pas été inclus dans les études cliniques et pourraient être exposés au naloxégol. CNS. Le naloxégol doit être prescrit avec prudence chez ces patients, en tenant compte de leur rapport bénéfice / risque individuel et de l’observation des effets potentiels sur le SNC, tels que les symptômes de sevrage aux opioïdes et / ou d’interférence avec l’analgésie médiée par les opioïdes. Si des signes d’interférence médiée par les opioïdes avec l’analgésie ou le syndrome de sevrage aux opioïdes se produisent, les patients doivent être informés de l’arrêt de Moventig et de contacter leur médecin.

Utilisation simultanée de la méthadone

Les patients prenant de la méthadone comme thérapie primaire pour leur douleur ont été observés dans les essais cliniques pour avoir une fréquence plus élevée d’effets indésirables gastro-intestinaux (tels que douleurs abdominales et diarrhée) que les patients ne recevant pas de méthadone. Dans quelques cas, des symptômes évocateurs d’un sevrage aux opioïdes lors de la prise de naloxégol à 25 mg ont été observés chez des patients prenant de la méthadone pour leur problème de douleur. Cela a été observé chez une proportion plus élevée de patients prenant de la méthadone que chez ceux qui ne prenaient pas de méthadone. Les patients prenant de la méthadone pour le traitement de la dépendance aux opiacés n’ont pas été inclus dans le programme de développement clinique et l’utilisation du naloxégol chez ces patients doit être envisagée avec prudence.

Réactions indésirables gastro-intestinales

Des cas de douleurs abdominales sévères et de diarrhée ont été observés lors d’essais cliniques portant sur la dose de 25 mg, généralement survenant peu de temps après le début du traitement. Il y avait une incidence plus élevée d’arrêts chez les patients prenant la dose de 25 mg par rapport au placebo en raison de la diarrhée (0,7% pour le placebo contre 3,1% pour le naloxégol 25 mg) et la douleur abdominale (0,2% contre 2,9%, respectivement). Les patients doivent être avisés de signaler rapidement à leur médecin des symptômes graves, persistants ou aggravés. On peut envisager d’abaisser la dose à 12,5 mg chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux graves, selon la réponse et la tolérabilité de chaque patient.

Syndrome de sevrage aux opiacés

Des cas de syndrome de sevrage aux opioïdes ont été rapportés dans le programme clinique naloxegol (DSM-5). Le syndrome de sevrage des opioïdes est un groupe de trois ou plusieurs des signes ou symptômes suivants: humeur dysphorique, nausées ou vomissements, douleurs musculaires, larmoiement ou rhinorrhée, dilatation pupillaire ou piloérection ou transpiration, diarrhée, bâillements, fièvre ou insomnie. Le syndrome de sevrage des opioïdes se développe généralement quelques minutes à plusieurs jours après l’administration d’un antagoniste des opioïdes. Si le syndrome de sevrage aux opioïdes est suspecté, le patient doit interrompre Moventig et contacter son médecin.

Patients avec des conditions CV

Le naloxégol n’a pas été étudié dans le cadre du programme d’essais cliniques chez les patients ayant eu des antécédents récents d’infarctus du myocarde dans les 6 mois, d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique, de maladie cardiovasculaire manifeste ou de délai d’intervalle QT ≥ 500 msec. Moventig doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Une étude QTc réalisée avec du naloxégol chez des volontaires sains n’a pas indiqué de prolongation de l’intervalle QT.

Inducteurs du CYP3A4

Le naloxégol n’est pas recommandé chez les patients prenant des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Carbamazépine, rifampicine, millepertuis) (voir rubrique 4.5).

Pour les informations concernant l’utilisation concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A4, voir les sections 4.2, 4.3 et 4.5.

Insuffisance rénale

La dose initiale pour les insuffisants rénaux modérés ou sévères est de 12,5 mg. Si des effets indésirables affectant la tolérabilité se produisent, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si 12,5 mg sont bien tolérés par le patient (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique sévère

Le naloxégol n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L’utilisation de naloxegol n’est pas recommandée chez ces patients.

Douleur liée au cancer

L’expérience clinique concernant l’utilisation du naloxégol chez les patients atteints de douleur associée au cancer est limitée. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la prescription de naloxégol à ces patients (voir rubrique 4.3) .

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interaction avec les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4

Interaction avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

Dans une étude croisée ouverte, non randomisée, à séquence fixe, portant sur trois périodes, trois traitements, visant à évaluer l’effet de doses multiples de kétoconazole sur la pharmacocinétique à dose unique de naloxégol, l’administration concomitante de kétoconazole et de naloxégol a entraîné: une augmentation de 12,9 fois (90% IC: 11,3-14,6) de l’ASC du naloxégol et une augmentation de 9,6 fois de la C max du naloxégol (IC à 90%: 8,1-11,3), comparativement à l’administration de naloxégol seul. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le jus de pamplemousse a été classé en tant qu’inhibiteur puissant du CYP3A4 lorsqu’il est consommé en grandes quantités. Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation concomitante de naloxégol avec du jus de pamplemousse. La consommation concomitante de jus de pamplemousse pendant le traitement par naloxégol doit généralement être évitée et prise en considération uniquement en consultation avec un professionnel de la santé (voir rubrique 4.3).

Interaction avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4

Dans une étude ouverte, non randomisée, à séquence fixe, sur 3 périodes, 3 traitements, visant à évaluer l’effet de doses multiples de diltiazem sur la pharmacocinétique à dose unique du naloxégol, l’administration concomitante de diltiazem et de naloxégol a entraîné -couleur (90% IC: 3,2-3,7) de l’ASC du naloxégol et de 2,9 fois la C max du naloxégol (IC de 90%: 2,6-3,1), comparativement à l’administration de naloxégol seul. Par conséquent, un ajustement posologique du naloxégol est recommandé en cas de co-administration avec le diltiazem et d’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubrique 4.2). La dose initiale pour les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4 est de 12,5 mg une fois par jour et la dose peut être augmentée à 25 mg si 12,5 mg sont bien tolérés par le patient (voir rubrique 4.2).

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients prenant des inhibiteurs faibles du CYP3A4.

Interaction avec des inducteurs puissants du CYP3A4

Dans une étude ouverte, non randomisée, à séquence fixe, sur 3 périodes, 3-doses, à dose unique, visant à évaluer l’effet de doses multiples de rifampicine sur la pharmacocinétique à dose unique de naloxégol, la co-administration de rifampicine et de naloxégol ont entraîné une diminution de 89% (IC 90%: 88% -90%) de l’ASC du naloxégol et une diminution de 76% de la C max du naloxégol (IC de 90%: 69% -80%) par rapport au naloxégol administré seul. Par conséquent, Moventig n’est pas recommandé chez les patients prenant des inducteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.4).

Interaction avec les inhibiteurs de la P-gp

Un double-aveugle, randomisé, en deux parties, crossover, monocentrique a été menée pour évaluer l’effet de la quinidine sur la pharmacocinétique du naloxégol et l’effet de l’administration concomitante de naloxégol et de quinidine sur le myosis induit par la morphine chez des volontaires sains. L’administration concomitante de l’inhibiteur de la P-gp, la quinidine, a entraîné une augmentation de 1,4 fois de l’ASC (IC à 90%: 1,3-1,5) et une augmentation de 2,4 fois la C max (IC à 90%: 2,2-2,8) du naloxégol. L’administration concomitante de naloxégol et de quinidine n’inhibe pas l’effet myasique induit par la morphine, suggérant que l’inhibition de la P-gp ne modifie pas significativement la capacité du naloxégol à traverser la barrière hémato-encéphalique à des doses thérapeutiques.

Les effets des inhibiteurs de la P-gp sur la pharmacocinétique du naloxégol étant faibles par rapport aux effets des inhibiteurs du CYP3A4, les recommandations posologiques de Moventig en cas d’administration concomitante avec des médicaments entraînant une inhibition de la P-gp et du CYP3A4 doivent être fondées sur l’inhibiteur du CYP3A4. forte, modérée ou faible (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du naloxégol chez la femme enceinte sont limitées.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité reproductive lorsque les expositions systémiques étaient plusieurs fois supérieures au niveau d’exposition thérapeutique (voir rubrique 5.3).

Il existe un potentiel théorique de provoquer un sevrage des opioïdes chez le fœtus avec l’utilisation d’un antagoniste des récepteurs opioïdes chez la mère, qui est traitée avec un opioïde concurrent. L’utilisation de naloxegol n’est donc pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le naloxégol est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez le rat ont montré que le naloxégol est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3).

Aux doses thérapeutiques, la plupart des opioïdes (par exemple la morphine, la mépéridine et la méthadone) sont excrétés dans le lait maternel en quantités minimes. Il existe une possibilité théorique que le naloxégol puisse provoquer un sevrage aux opioïdes chez un nouveau-né nourri au sein dont la mère prend un agoniste des récepteurs opioïdes. Par conséquent, l’utilisation chez les mères qui allaitent n’est pas recommandée.

La fertilité

L’effet du naloxégol sur la fertilité chez l’humain n’a pas été étudié. Le naloxégol n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu’à 1 000 mg / kg par jour (plus de 1 000 fois l’exposition thérapeutique humaine (ASC) à la dose recommandée chez l’humain de 25 mg / jour).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Moventig n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les données regroupées issues des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le naloxégol (≥ 5%) sont: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, céphalées et flatulences. La majorité des effets indésirables gastro-intestinaux ont été classés comme légers à modérés, se sont produits tôt dans le traitement et ont été résolus avec la poursuite du traitement. Ils ont souvent été signalés comme ayant une composante d’inconfort de crampes.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables sont classifiées selon la fréquence et la classe d’organe de système. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1 / 10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables selon la classification systémique et la fréquence

Organe système

Classification

très commun

Commun

Rare

Rare

Pas connu

Infections et infestations

Nasopharyngite

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Syndrome de sevrage aux opiacés

Problèmes gastro-intestinaux

Douleurs abdominales a , diarrhée

Flatulence, nausée, vomissement

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Remarque: Sélection des ADR et de leurs fréquences en fonction de la dose de 25 mg

a Reflète les termes préférés de MedDRA: «douleur abdominale», «douleur abdominale supérieure», «douleur abdominale plus basse» et «douleur gastro-intestinale».

Description des effets indésirables sélectionnés

Syndrome de sevrage aux opiacés

Naloxegol à des doses thérapeutiques a une absorption minimale à travers la barrière hémato-encéphalique. Chez certains patients, cependant, une constellation de symptômes a été rapportée, ce qui ressemble au syndrome de sevrage des opioïdes centraux. La plupart de ces rapports ont été observés peu après l’administration initiale du médicament et étaient d’intensité légère ou modérée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Des doses de naloxégol allant jusqu’à 1 000 mg ont été administrées chez des volontaires sains lors d’études cliniques. Un effet potentiel sur le SNC (inversion du myosis induit par les opioïdes, mesuré par pupillométrie) a été observé chez 1 volontaire du groupe 250 mg et 1 volontaire dans le groupe 1 000 mg. Dans une étude clinique portant sur des patients atteints de CI, une dose quotidienne de 50 mg a été associée à une incidence accrue d’effets gastro-intestinaux intolérables (principalement des douleurs abdominales).

Aucun antidote n’est connu pour le naloxégol et la dialyse s’est révélée inefficace comme moyen d’élimination dans une étude clinique chez des patients atteints d’insuffisance rénale.

Si un patient sous traitement opioïde reçoit un surdosage de naloxégol, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter d’éventuels signes de symptômes de sevrage aux opioïdes ou une inversion de l’effet analgésique central. En cas de surdosage connu ou soupçonné de naloxegol, un traitement symptomatique ainsi qu’un contrôle des fonctions vitales doivent être effectués.

Population pédiatrique

L’utilisation du naloxégol dans la population pédiatrique n’a pas été étudiée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments contre la constipation, antagonistes périphériques des récepteurs opioïdes

Code ATC: A06AH03

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le naloxégol est un dérivé pégylé de l’antagoniste des récepteurs mu-opioïdes naloxone. PEGylation réduit la perméabilité passive du naloxegol et rend également le composé un substrat pour le transporteur P-glycoprotéine. En raison de la plus faible perméabilité et de l’efflux accru de naloxégol à travers la barrière hémato-encéphalique, liés aux propriétés du substrat de la P-gp, la pénétration du naloxégol par le SNC est minime.

Des études in vitro démontrent que le naloxégol est un antagoniste neutre complet du récepteur mu-opioïde. Le naloxégol agit en se liant aux récepteurs mu-opioïdes du tractus gastro-intestinal ciblant les causes sous-jacentes de l’OCI (c.-à-d. Motilité gastro-intestinale réduite, hypertonicité et augmentation de l’absorption liquidienne résultant d’un traitement opioïde à long terme).

Le naloxégol agit comme un antagoniste des récepteurs mu-opioïdes à action périphérique dans le tractus gastro-intestinal, ce qui réduit les effets constipants des opioïdes sans affecter les effets analgésiques induits par les opioïdes sur le système nerveux central.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et la tolérance du naloxégol ont été établies dans deux études répétées en double aveugle contrôlées par placebo chez des patients souffrant de douleur associée à l’OCI et non liée au cancer (Kodiac 4 et Kodiac 5). Les patients prenant au moins 30 unités d’équivalent morphine (meu) d’opioïdes par jour pendant au moins 4 semaines avant l’inscription et déclarant être déclarés OIC étaient éligibles. La CI a été confirmée pendant une période de deux semaines et a été définie comme <3 selles spontanées (SBM) par semaine en moyenne avec des symptômes de constipation associés à au moins 25% des selles. Il a été interdit aux patients d’utiliser des laxatifs autres que le laxatif de sauvetage bisacodyl s’ils n’avaient pas eu de selles pendant 72 heures. SBM a été défini comme une selle sans laxatif de sauvetage pris au cours des dernières 24 heures. Les patients présentant des scores de douleur d’échelle numérique moyenne (NRS) égaux ou supérieurs à 7 n’ont pas été étudiés en raison du risque de confondre le résultat d’efficacité suite à une douleur incontrôlée. Les patients qui avaient un QTcF> 500 ms au moment du dépistage, avaient des antécédents récents d’infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation, avaient une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou avaient une autre maladie cardiovasculaire manifeste ont été exclus des études cliniques. Dans une étude approfondie QT / QTc, telle que définie par la ligne directrice E14 de l’ICH, il n’y avait pas de changements cliniquement importants dans les intervalles HR, RR, QT, PR ou QRS ou la morphologie des ondes T observée. De plus, aucun problème d’innocuité et de tolérabilité n’a été identifié dans cette étude jusqu’à la dose la plus élevée administrée (150 mg). Selon la ligne directrice de l’ICH E14, il s’agit d’une étude QT / QTc complète et définitivement négative. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child’s-Pugh) ont été exclus des études de phase III (Kodiac 4 et 5). Par conséquent, le naloxégol n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave. Les deux études ont été alimentées et stratifiées de telle sorte qu’au moins 50% des patients randomisés pour chaque groupe de traitement répondaient aux critères de base pour être catégorisés comme un répondeur inadéquat laxatif (LIR).

Définition de répondeur inadéquat laxatif

Pour se qualifier de LIR, les patients devaient avoir signalé des symptômes concomitants concomitants de gravité au moins modérée au cours des deux semaines précédant la première visite, tout en prenant au moins un laxatif pendant au moins quatre jours pendant la période précédant l’étude.

Efficacité dans la population de patients ciblée dans ce RCP

Réponse sur 12 semaines dans le groupe LIR

L’efficacité et la durabilité de l’effet ont été mesurées dans le critère principal pour la réponse au naloxégol pendant la période de traitement de 12 semaines définie par ≥ 3 SBM par semaine et une variation par rapport à la valeur initiale de ≥ 1 SBM par semaine pendant au moins 9 des 12 semaines d’étude et 3 sur les 4 dernières semaines. Le premier des trois critères d’évaluation secondaires à multiplicité protégée était le taux de réponse de 12 semaines dans le sous-groupe LIR.

Il y avait une différence statistiquement significative pour la dose de 25 mg par rapport au placebo pour le taux de réponse au sous-groupe LIR dans Kodiac 4 (p = 0,002) et Kodiac 5 (p = 0,014). Selon la procédure de test de multiplicité, la signification statistique pour le groupe de traitement de 12,5 mg versus placebo dans le sous-groupe LIR a été observée dans Kodiac 4 (p = 0,028) mais pas dans Kodiac 5 (p = 0,074). Dans Kodiac 4, les taux de réponse dans le groupe placebo, 12,5 mg et 25 mg dans le sous-groupe LIR étaient 28,8%, 42,6% et 48,7%, tandis que dans Kodiac 5, les taux de réponse correspondants étaient 31,4, 42,4% et 46,8%. Dans les données regroupées de Kodiac 4 et Kodiac 5, les taux de répondeurs dans le sous-groupe LIR étaient de 30,1% pour le placebo, 42,5% pour la dose de 12,5 mg et 47,7% pour la dose de 25 mg, avec un risque relatif (IC 95%) effet du traitement par rapport au placebo de 1,410 (1,106, 1,797) et 1,584 (1,253, 2.001) pour les groupes de 12,5 mg et 25 mg, respectivement.

Réponse sur 12 semaines chez des patients présentant une réponse inadéquate à au moins deux classes de laxatifs

La réponse au naloxégol pendant 12 semaines a été testée dans le sous-groupe de patients présentant une réponse inadéquate à au moins deux classes laxatives, soit environ 20% des patients randomisés. Dans une analyse groupée de Kodiac 4 et Kodiac 5 (90, 88 et 99 patients dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg respectivement), des taux de réponse plus élevés dans cette population ont été observés pour le groupe dose de 25 mg par rapport au placebo (p = 0,040). Les taux de répondeurs dans cette population étaient le placebo 30,0%, 12,5 mg 44,3% et 25 mg 44,4%.

Temps pour le premier mouvement de l’intestin spontanée

Le temps avant la première SBM dans le sous-groupe LIR après la première dose était plus court pour la dose de 25 mg que pour le placebo dans Kodiac 4 (p <0,001) et Kodiac 5 (p = 0,002). La dose de 12,5 mg dans le sous-groupe LIR a également démontré un délai plus court pour la première SBM post-dose par rapport au placebo dans Kodiac 4 (p = 0,002) et Kodiac 5 (p <0,001). Dans Kodiac 4, le placebo, la dose de 12,5 mg et de 25 mg a eu un temps médian pour le premier post-dosage de 43,4, 20,6 et 5,4 heures, respectivement. Dans Kodiac 5, les temps correspondants à la première dose post-dose étaient respectivement de 38,2, 12,8 et 18,1 heures.

Nombre moyen de jours par semaine avec au moins un SBM

Il y avait une augmentation du nombre moyen de jours par semaine avec au moins un SBM dans le sous-groupe LIR pour la dose de 25 mg chez Kodiak 4 et Kodiac 5 (p <0,001 dans les deux études) et aussi pour la dose de 12,5 mg (p = 0,006 dans les deux études).

Amélioration des symptômes de l’OCI

La dose de 25 mg dans le sous-groupe LIR a amélioré la pression rectale (Kodiac 4 p = 0,043, Kodiac 5 p <0,001). La consistance des selles dans le sous-groupe LIR mesurée par l’échelle de selles de Bristol s’est améliorée dans Kodiac 5 par rapport au placebo (p <0,001) mais pas dans Kodiac 4 (p = 0,156). La dose de 25 mg dans le sous-groupe LIR a augmenté les jours moyens par semaine par rapport au placebo avec au moins 1 mouvement complet de l’intestin spontané (CSBM) dans les deux études (Kodiac 4 p = 0,002, Kodiac 5 p <0,001).

Symptôme point final du répondeur

Un «répondeur de symptômes» a été défini comme répondant à la fois aux critères des répondeurs de 12 semaines et démontrant une amélioration des symptômes pré-spécifiés de l’OIC et aucune détérioration des symptômes. Dans le sous-groupe LIR, la dose de 25 mg a augmenté les taux de réponse aux symptômes dans les deux études par rapport au placebo (Kodiac 4 p = 0,001, Kodiac 5 p = 0,005). Les taux de réponse symptomatique du sous-groupe LIR en Kodiac 4 pour le placebo, 12,5 mg et 25 mg étaient de 24,6%, 36,5% et 45,3% et les taux de réponse symptomatique chez Kodiac 5 étaient de 25,6%, 33,6% et 42,7%.

Évaluation par le patient du questionnaire sur les symptômes de la constipation (PAC-SYM)

La dose de 25 mg de naloxégol dans le sous-groupe LIR a entraîné une amélioration plus importante des scores totaux des symptômes de constipation (PAC-SYM) par rapport au placebo dans les deux études à 12 semaines (Kodiac 4 p = 0,023, Kodiac 5 p = 0,002). La dose de 12,5 mg dans le sous-groupe LIR a également entraîné une amélioration plus importante de la SYM totale de la PAC à la semaine 12 par rapport au placebo dans les deux études (p = 0,020 et p = 0,001 respectivement). La dose de 25 mg de naloxégol, comparativement au placebo, a également entraîné une amélioration plus importante (changement par rapport aux valeurs initiales) des scores du domaine rectal PAC-SYM de la semaine 12 dans les deux études (p = 0,004 et p <0,001, Kodiac 4 et 5 respectivement). les scores de domaine de selles dans Kodiac 4 (p = 0,031) et Kodiac 5 (p <0,001). Il n’y avait aucun impact significatif sur les symptômes abdominaux dans les deux études (p = 0,256 et p = 0,916, Kodiac 4 et 5, respectivement).

Potentiel d’interférence avec l’analgésie médiée par les opioïdes

Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes entre le naloxégol 12,5 mg, 25 mg et le placebo dans l’intensité de la douleur moyenne, la dose quotidienne d’opioïdes ou dans les scores de retrait des opioïdes au cours de l’étude de 12 semaines.

Dans les études de 12 semaines (Kodiac 4 et 5), la fréquence des effets indésirables était de 4,3% pour le naloxégol 25 mg versus 2,0% pour le placebo et de 0,2% pour le naloxégol 25 mg contre 0,7% pour le placebo. Dans une étude d’innocuité à long terme (Kodiac 8), la fréquence des cas de lombalgie rapportés par l’AE était de 8,9% pour le naloxégol à 25 mg par rapport à 8,8% pour les soins habituels. Pour la douleur des extrémités, le taux de 25 mg de naloxégol était de 3,5% contre 3,3% pour les soins habituels.

Sécurité et tolérance sur une période prolongée de 12 semaines

Kodiac 7 était une extension de sécurité de 12 semaines qui permettait aux patients de Kodiac 4 de continuer le même traitement à l’aveugle de Kodiac 4 pendant 12 semaines supplémentaires (placebo, naloxégol 12,5 mg ou 25 mg par jour). L’objectif principal était de comparer l’innocuité et la tolérabilité entre les trois groupes de traitement pendant 12 semaines supplémentaires (au-delà de celles observées dans Kodiac 4) en utilisant des statistiques descriptives. Dans cette étude, le naloxégol à des doses de 12,5 mg et de 25 mg était généralement sans danger et bien toléré comparativement au placebo dans le traitement des patients souffrant de douleur non liée au cancer.

Dans tous les groupes de traitement, y compris le placebo, des améliorations dans les domaines PAC-SYM observés dans Kodiac 4 ont été maintenues pour les patients continuant en Kodiac 7.

Sécurité à long terme et tolérance

Kodiac 8 était une étude de phase III, 52 semaines, multicentrique, ouverte, randomisée, en groupes parallèles, d’innocuité et de tolérabilité du naloxégol par rapport aux soins habituels dans le traitement de la CI chez des patients souffrant de douleurs non cancéreuses. L’objectif principal était d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité à long terme du naloxégol à 25 mg et de comparer le traitement de soin habituel à l’aide de statistiques descriptives.

Les patients éligibles ont été randomisés dans un rapport 2: 1 pour recevoir soit 25 mg de naloxegol par jour (qd) soit un traitement de soin habituel pour la CI pendant 52 semaines. Les patients assignés aux soins habituels ont suivi un régime de traitement laxatif pour l’OIC déterminé par l’investigateur selon le meilleur jugement clinique, en excluant les antagonistes périphériques du récepteur mu-opioïde.

Parmi les 844 patients qui ont été randomisés, 61,1% ont terminé l’étude (définie comme l’achèvement de la visite de suivi de 2 semaines après la période de traitement de 52 semaines). Dans l’ensemble, 393 et 317 patients avaient une exposition d’au moins 6 et 12 mois au naloxégol 25 mg, respectivement, dans cette étude, qui répondait aux exigences d’exposition spécifiées.

L’exposition à long terme au naloxégol à 25 mg, jusqu’à 52 semaines, était généralement sans danger et bien tolérée dans le traitement des patients atteints de la CI avec une douleur non liée au cancer. Au cours de la période de traitement de 52 semaines, il n’y avait pas de différences inattendues importantes dans les résultats d’innocuité et de tolérabilité entre le groupe traité par naloxégol à 25 mg et le groupe de traitement de soins habituel.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de présenter les résultats des études sur la constipation induite par les opioïdes chez les enfants et adolescents âgés de 6 mois à 18 ans selon la décision PIP (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le naloxégol est rapidement absorbé, les concentrations maximales (C max ) étant atteintes en moins de deux heures. Chez une majorité de sujets, un pic de concentration plasmatique secondaire de naloxégol a été observé environ 0,4 à 3 heures après le premier pic. La recirculation entéro-hépatique peut être une explication, car une excrétion biliaire étendue a été observée chez le rat.

Effets alimentaires: Un repas riche en graisses a augmenté l’ampleur et le taux d’absorption du naloxégol. La C max et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) ont augmenté respectivement d’environ 30% et 45%.

Le naloxégol sous forme de comprimé broyé mélangé à de l’eau, administré par voie orale ou par sonde nasogastrique dans l’estomac, est bioéquivalent au comprimé entier, avec un t max médian de 0,75 et 1,50 heure (de 0,23 à 5,02 heures) pour le comprimé broyé administré. par voie orale et le comprimé écrasé donné par tube NG, respectivement.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen pendant la phase terminale (Vz / F) chez les volontaires sains variait de 968 à 2 140 L dans les groupes de dosages et les études. Les résultats d’une étude QWBA (quantitative autoradiography corps entier) chez le rat et l’absence d’antagonisme des effets opiacés du SNC chez l’homme à des doses de naloxégol inférieures à 250 mg, indiquent une distribution minimale du naloxégol dans le SNC. La liaison aux protéines plasmatiques du naloxégol chez les humains était faible et la fraction non liée variait de 80% à 100%.

Biotransformation

Dans une étude de bilan de masse chez l’homme, un total de 6 métabolites ont été identifiés dans le plasma, l’urine et les fèces. Ces métabolites représentaient plus de 32% de la dose administrée et ont été formés par N -dealkylation, O-déméthylation, oxydation et perte partielle de la chaîne PEG. Aucun des métabolites n’était présent dans plus de 10% des concentrations plasmatiques du parent ou du matériel apparenté aux parents et aux métabolites totaux.

Élimination

Après l’administration orale de naloxégol radiomarqué, 68% et 16% de la dose totale administrée ont été récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement. Le naloxégol des parents excrété dans l’urine représentait moins de 6% de la dose totale administrée. L’excrétion rénale est donc une voie de clairance mineure pour le naloxégol. Dans les études de pharmacologie clinique, la demi-vie du naloxégol à la dose thérapeutique variait de 6 à 11 heures.

Linéarité / non-linéarité

Dans l’ensemble des doses évaluées, la concentration plasmatique maximale et l’ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose ou approximativement proportionnelle à la dose.

Populations spéciales

Âge et genre

Il y a un petit effet de l’âge sur la pharmacocinétique du naloxégol (augmentation d’environ 0,7% de l’ASC pour chaque augmentation d’âge). Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés. Les patients de plus de 65 ans ont été représentés dans les études de phase III. Les études cliniques sur le naloxégol n’incluaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 75 ans ou plus pour déterminer s’ils répondaient différemment aux patients plus jeunes. Cependant, selon le mode d’action de la substance active, aucune raison ce groupe d’âge. Pour les recommandations posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, voir rubrique 4.2. Il n’y a pas d’effet de genre sur la pharmacocinétique du naloxégol.

Course

L’effet de la race sur la pharmacocinétique du naloxégol est faible (diminution d’environ 20% de l’ASC du naloxégol lorsque d’autres groupes sont comparés au caucasien) et, par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

Poids

L’exposition au naloxégol a augmenté avec l’augmentation du poids, mais les différences d’exposition n’ont pas été jugées cliniquement pertinentes.

Insuffisance rénale

Comme la clairance rénale est une voie mineure d’élimination du naloxégol, peu importe sa gravité (c.-à-d. Insuffisance rénale modérée, grave et terminale), l’impact de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du naloxégol était minime chez la plupart des sujets. Cependant, chez 2 des 8 patients (dans les deux groupes d’insuffisance rénale modérée et sévère, mais pas dans le groupe d’insuffisance rénale terminale), des augmentations de 10 fois l’exposition au naloxégol ont été observées. Chez ces patients, l’insuffisance rénale peut affecter négativement les autres voies de clairance (métabolisme hépatique / médicamenteux des intestins, etc.) entraînant une exposition plus élevée. La dose initiale pour les insuffisants rénaux modérés ou sévères est de 12,5 mg. Si des effets indésirables affectant la tolérabilité se produisent, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si 12,5 mg sont bien tolérés par le patient (voir rubrique 4.2). L’exposition au naloxégol chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse était semblable à celle de volontaires en bonne santé ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Une diminution de l’AUC de moins de 20% et une diminution de 10% de la Cmax ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (classe A et B de Child-Pugh). L’effet d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du naloxégol n’a pas été évalué. L’utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du naloxégol dans la population pédiatrique n’a pas été étudiée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de fertilité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des études de développement embryo-fœtal ont été menées chez le rat et le lapin. Une incidence accrue potentiellement liée au traitement de la variante squelettique bipartite centre vertébral et un seul fœtus avec anorchisme a été observée à la plus forte dose testée dans l’étude de développement embryon-fœtus de rat. Une possible malformation squelettique fœtale liée au traitement des arcs fusionnés a été observée à la plus forte dose testée dans l’étude de développement embryo-fœtal du lapin, en l’absence de toxicité maternelle. Dans une étude distincte sur le développement avant et après la naissance chez le rat, le poids corporel était plus bas chez les ratons mâles après l’administration de la dose élevée à la mère. Tous ces effets ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

Des études de cancérogénicité du naloxégol ont été menées chez le rat et la souris. Chez les rats mâles, une augmentation liée à la dose des adénomes des cellules de Leydig et de l’hyperplasie des cellules interstitielles a été observée à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale. Les changements néoplasiques observés sont des effets hormonaux et à médiation centrale bien connus chez le rat qui ne sont pas pertinents pour l’homme.

Des études chez des rats allaitants ont montré que le naloxégol est excrété dans le lait.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

mannitol (E421)

cellulose microcristalline (E460)

croscarmellose sodique (E468)

stéarate de magnésium (E470b)

gallate de propyle (E310)

Tablette

hypromellose (E464)

dioxyde de titane (E171)

macrogol (E1521)

oxyde de fer rouge (E172)

oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Alu / alu blister.

12,5 mg comprimés pelliculés

Conditionnements de 30 et 90 comprimés pelliculés dans des blisters non perforés.

Conditionnement de 30 x 1 et 90 x 1 comprimés pelliculés dans des blisters unitaires perforés.

25 mg comprimés pelliculés

Conditionnements de 10, 30 et 90 comprimés pelliculés dans des blisters non perforés.

Conditionnements de 10 x 1, 30 x 1 et 90 x 1 comprimés pelliculés dans des blisters unitaires perforés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Kyowa Kirin Limitée

Galabank Business Park

Galashiels, TD1 1QH

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/14/962/001

EU / 1/14/962/002

EU / 1/14/962/003

EU / 1/14/962/004

EU / 1/14/962/005

EU / 1/14/962/006

EU / 1/14/962/007

EU / 1/14/962/008

EU / 1/14/962/009

EU / 1/14/962/010

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 8 décembre 2014

10. Date de révision du texte

01/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.