Montelukast 4 mg comprimés à croquer


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1. Nom du médicament

Montelukast 4 mg Comprimés à croquer

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé à croquer contient du montélukast sodique, équivalent à 4 mg de montélukast.

Excipient (s) à effet notoire: Aspartame (E 951) 1,2 mg par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette à croquer

Comprimés rose clair à rose, tachetés, de forme ovale, biconvexe, portant l’inscription «MTS» d’un côté et «4» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le montélukast est indiqué dans le traitement de l’asthme en traitement d’appoint chez les patients âgés de 2 à 5 ans atteints d’asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlés par les corticostéroïdes inhalés et chez qui les β-agonistes à action brève «au besoin» fournissent une réponse clinique inadéquate. contrôle de l’asthme.

Le montélukast peut également constituer une option de traitement alternative aux corticostéroïdes inhalés à faible dose chez les patients de 2 à 5 ans atteints d’asthme persistant léger qui n’ont pas d’antécédents récents d’asthme grave nécessitant une corticothérapie orale et qui ont démontré qu’ils ne sont pas asthmatiques. capable d’utiliser des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.2).

Le montélukast est également indiqué dans la prophylaxie de l’asthme à partir de l’âge de 2 ans, dans lequel le composant prédominant est la bronchoconstriction induite par l’exercice.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie et méthode d’administration:

Ce médicament doit être administré à un enfant sous la surveillance d’un adulte. Pour les enfants qui ont des problèmes à consommer un comprimé à croquer, une formulation granulaire est disponible. Chez les enfants de 2 à 5 ans, la posologie est de un comprimé à croquer de 4 mg par jour à prendre le soir. Les comprimés doivent être mâchés avant d’être avalés. Si pris avec de la nourriture, les comprimés à croquer de Montelukast devraient être pris 1 heure avant ou 2 heures après la nourriture. Aucun ajustement posologique dans ce groupe d’âge n’est nécessaire. Les comprimés à croquer Montelukast 4 mg ne sont pas recommandés chez les enfants de moins de 2 ans.

Recommandations générales

L’effet thérapeutique du montelukast sur les paramètres du contrôle de l’asthme se produit en un jour. On devrait conseiller aux patients de continuer le montelukast même si leur asthme est sous contrôle, aussi bien que pendant les périodes d’asthme aggravant.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas de données sur les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Le dosage est le même pour les patients masculins et féminins.

Comprimés à croquer de Montelukast 4 mg comme alternative de traitement aux corticostéroïdes inhalés à faible dose pour l’asthme léger et persistant :

Le montélukast n’est pas recommandé en monothérapie chez les patients atteints d’asthme persistant modéré. L’utilisation du montélukast comme traitement alternatif aux corticostéroïdes inhalés à faible dose chez les enfants atteints d’asthme persistant léger ne devrait être envisagée que chez les patients qui n’ont pas d’antécédents récents d’asthme grave nécessitant une corticothérapie orale et qui ont démontré pas capable d’utiliser des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique 4.1). L’asthme persistant léger est défini comme les symptômes de l’asthme plus d’une fois par semaine mais moins d’une fois par jour, les symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d’une fois par semaine, la fonction pulmonaire normale entre les épisodes. Si un contrôle satisfaisant de l’asthme n’est pas obtenu au cours du suivi (généralement dans un délai d’un mois), la nécessité d’un traitement anti-inflammatoire supplémentaire ou différent basé sur le système par étapes pour le traitement de l’asthme doit être évaluée. Les patients doivent être périodiquement évalués pour leur contrôle de l’asthme.

Montélukast 4 mg comprimés à croquer pour la prophylaxie de l’asthme chez les patients âgés de 2 à 5 ans chez lesquels la composante prédominante est la bronchoconstriction induite par l’exercice .

Chez les patients âgés de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite par l’exercice peut être la manifestation prédominante de l’asthme persistant qui nécessite un traitement par des corticostéroïdes inhalés. Les patients doivent être évalués après 2 à 4 semaines de traitement par le montélukast. Si une réponse satisfaisante n’est pas obtenue, un traitement supplémentaire ou différent doit être envisagé.

Traitement par Montelukast 4 mg comprimés à croquer par rapport à d’autres traitements de l’asthme.

Lorsque le corticostéroïde inhalé est administré en association avec le montélukast, les comprimés à croquer Montelukast à 4 mg ne doivent pas être substitués de manière abrupte aux corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

10 mg comprimés pelliculés sont disponibles pour les adultes et les adolescents de 15 ans et plus.

Des comprimés à croquer à 5 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans.

Des granules de 4 mg sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients doivent être avisés de ne jamais utiliser le montelukast oral pour traiter les crises d’asthme aiguës et de garder à portée de la main leurs médicaments de secours habituels. Si une crise aiguë survient, un β-agoniste inhalé à courte durée d’action doit être utilisé. Les patients doivent demander l’avis de leur médecin le plus tôt possible s’ils ont besoin de plus d’inhalations de β-agonistes à courte durée d’action que d’habitude.

Le montélukast ne doit pas être brusquement substitué aux corticostéroïdes inhalés ou oraux.

Il n’y a pas de données démontrant que les corticostéroïdes par voie orale peuvent être réduits lorsque le montelukast est administré en concomitance.

Dans de rares cas, les patients sous traitement anti-asthmatique, y compris le montelukast, peuvent présenter une éosinophilie systémique, présentant parfois des signes cliniques de vascularite compatible avec le syndrome de Churg-Strauss, une maladie souvent traitée par corticothérapie systémique. Ces cas ont généralement été associés, mais pas toujours, à la réduction ou à l’arrêt de la corticothérapie orale. La possibilité que des antagonistes des récepteurs des leucotriènes puissent être associés à l’émergence du syndrome de Churg-Strauss ne peut être ni exclue ni établie. Les médecins doivent être attentifs à l’éosinophilie, aux éruptions cutanées vésiculaires, à l’aggravation des symptômes pulmonaires, aux complications cardiaques et / ou à la neuropathie chez leurs patients. Les patients qui développent ces symptômes devraient être réévalués et leurs régimes de traitement évalués.

Le traitement par le montélukast ne modifie pas le besoin des patients souffrant d’asthme sensible à l’aspirine d’éviter de prendre de l’aspirine et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les comprimés à croquer Montelukast contiennent de l’aspartame, une source de phénylalanine. Les patients atteints de phénylcétonurie doivent tenir compte du fait que chaque comprimé à croquer de 4 mg contient de la phénylalanine en quantité équivalente à 0,674 mg de phénylalanine par dose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le montélukast peut être administré avec d’autres thérapies couramment utilisées dans la prophylaxie et le traitement chronique de l’asthme. Dans les études sur les interactions médicamenteuses, la dose clinique recommandée de montelukast n’a pas eu d’effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol / noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine. .

L’aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) du montélukast a diminué d’environ 40% chez les sujets co-administrés avec le phénobarbital. Étant donné que le montelukast est métabolisé par les CYP 3A4, 2C8 et 2C9, en particulier chez les enfants, le montélukast est co-administré avec les inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9, tels que la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un puissant inhibiteur du CYP 2C8. Cependant, les données d’une étude clinique d’interaction médicamenteuse impliquant le montélukast et la rosiglitazone (un substrat de sonde représentatif des médicaments principalement métabolisés par le CYP 2C8) ont démontré que le montélukast n’inhibe pas le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, le montélukast ne devrait pas modifier de façon marquée le métabolisme des médicaments métabolisés par cette enzyme (p. Ex. Paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un substrat du CYP 2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse impliquant le montelukast et le gemfibrozil (un inhibiteur des deux CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a multiplié par 4,4 l’exposition systémique au montélukast. Aucun ajustement posologique régulier du montélukast n’est requis lors de l’administration concomitante de gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8, mais le médecin doit être conscient du risque d’augmentation des effets indésirables.

D’après des données in vitro , des interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec des inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (p. Ex. Triméthoprime) ne sont pas prévues. L’administration concomitante de montélukast et d’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP 3A4, n’a entraîné aucune augmentation significative de l’exposition systémique au montelukast.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs en ce qui concerne les effets sur la grossesse ou le développement embryonnaire / fœtal.

Les données limitées provenant des bases de données sur les grossesses disponibles ne suggèrent pas de lien de causalité entre le montélukast et les malformations (c.-à-d. Les anomalies des membres) qui ont été rarement rapportées dans le monde après la commercialisation.

Le montélukast peut être utilisé pendant la grossesse seulement s’il est considéré comme essentiel.

Allaitement maternel

Des études chez le rat ont montré que le montelukast est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montelukast est excrété dans le lait maternel.

Le montélukast peut être utilisé chez les femmes qui allaitent uniquement s’il est considéré comme essentiel.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Montelukast ne devrait pas affecter la capacité d’un patient à conduire une voiture ou à utiliser des machines. Cependant, dans de très rares cas, des individus ont signalé une somnolence ou des étourdissements.

4.8 Effets indésirables

Le montélukast a été évalué dans des études cliniques chez des patients souffrant d’asthme persistant, comme suit:

• 10 mg comprimés pelliculés chez environ 4 000 patients adultes et adolescents de 15 ans et plus

• 5 mg de comprimés à croquer chez environ 1 750 patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, et

• 4 mg de comprimés à croquer chez 851 patients pédiatriques de 2 à 5 ans.

Le montélukast a été évalué dans le cadre d’une étude clinique chez des patients atteints d’asthme intermittent:

• granules de 4 mg et comprimés à croquer chez 1 038 patients pédiatriques de 6 mois à 5 ans

Dans les études cliniques, les effets indésirables suivants liés au médicament ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à <1/10) chez les patients traités par le montélukast et à une fréquence plus élevée que chez les patients traités par le placebo:

Classe de système de corps

Patients adultes et adolescents

15 ans et plus

(deux études de 12 semaines, n = 795)

Patients pédiatriques

6 à 14 ans

(une étude de 8 semaines, n = 201)

(deux études de 56 semaines, n = 615)

Patients pédiatriques

2 à 5 ans

(une étude de 12 semaines, n = 461)

(une étude de 48 semaines, n = 278)

Troubles du système nerveux

mal de tête

mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

douleur abdominale

douleur abdominale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

la soif

Avec un traitement prolongé dans des essais cliniques avec un nombre limité de patients jusqu’à 2 ans pour les adultes et jusqu’à 12 mois pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, le profil de sécurité n’a pas changé.

Cumulativement, 502 patients pédiatriques de 2 à 5 ans ont été traités avec du montélukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus, et 534 patients pendant 12 mois ou plus. Avec un traitement prolongé, le profil de sécurité n’a pas changé non plus chez ces patients.

Expérience post-marketing

Les effets indésirables rapportés après la commercialisation: sont listés, par classe d’organe systémique et Terme spécifique d’expérience indésirable, dans le tableau ci-dessous. Les catégories de fréquence ont été estimées sur la base d’essais cliniques pertinents.

System Organ Class

Terme d’expérience indésirable

Catégorie de fréquence *

Infections et infestations

infection des voies respiratoires supérieures

très commun

Troubles du système sanguin et lymphatique

tendance hémorragique accrue

Rare

Trouble du système immunitaire

réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie

Rare

infiltration éosinophile hépatique

Très rare

Troubles psychiatriques

anomalies du rêve, y compris les cauchemars, l’insomnie, le somnambulisme, l’anxiété, l’agitation, y compris le comportement agressif ou l’hostilité, la dépression, l’hyperactivité psychomotrice (y compris l’irritabilité, l’agitation, le tremblement § )

Rare

perturbation de l’attention, troubles de la mémoire

Rare

hallucinations, désorientation, pensée suicidaire et comportement (suicidalité)

Très rare

Trouble du système nerveux

vertiges, somnolence paresthésies / hypoesthésie, saisie

Rare

Troubles cardiaques

palpitations

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

épistaxis

Rare

Syndrome de Churg-Strauss (CSS) (voir rubrique 4.4)

Très rare

Éosinophilie pulmonaire

Très rare

Problèmes gastro-intestinaux

diarrhée , nausée , vomissement

Commun

bouche sèche, dyspepsie

Rare

Troubles hépatobiliaires

taux élevés de transaminases sériques (ALT, AST)

Commun

hépatite (y compris cholestatique, hépatocellulaire et lésion hépatique mixte).

Très rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

éruption

Commun

ecchymoses, urticaire, prurit

Rare

angiooedème

Rare

érythème noueux, érythème polymorphe

Très rare

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

arthralgie, myalgie, y compris les crampes musculaires

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

pyrexie

Commun

asthénie / fatigue, malaise, œdème

Rare

* Catégorie de fréquence: Définie pour chaque terme d’expérience indésirable selon l’incidence rapportée dans la base de données des essais cliniques: Très fréquent (≥ 1/10), Commun (≥ 1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), Très rare (<1/10 000).

Cette expérience indésirable, signalée comme très fréquente chez les patients ayant reçu du montélukast, a également été signalée comme étant très fréquente chez les patients ayant reçu un placebo dans les essais cliniques.

Cette expérience indésirable, signalée comme fréquente chez les patients ayant reçu du montélukast, a également été signalée comme étant courante chez les patients ayant reçu un placebo dans les essais cliniques.

§ Catégorie de fréquence: Rare

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par le montélukast. Dans les études sur l’asthme chronique, le montélukast a été administré à des doses allant jusqu’à 200 mg / jour aux patients adultes pendant 22 semaines et à des études à court terme, jusqu’à 900 mg / jour pendant environ une semaine sans effets indésirables cliniquement importants.

Des cas de surdosage aigu ont été signalés après la commercialisation et des études cliniques sur le montélukast ont été signalées. Ceux-ci incluent des rapports chez les adultes et les enfants avec une dose aussi élevée que 1000 mg (environ 61 mg / kg chez un enfant de 42 mois). Les résultats cliniques et de laboratoire observés étaient en accord avec le profil de sécurité chez les adultes et les patients pédiatriques. Il n’y avait aucune expérience défavorable dans la majorité des rapports de surdosage. Les effets indésirables les plus fréquents étaient compatibles avec le profil de tolérance du montélukast et comprenaient des douleurs abdominales, de la somnolence, de la soif, des maux de tête, des vomissements et une hyperactivité psychomotrice.

On ne sait pas si le montelukast est dialysable par dialyse péritonéale ou hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antagoniste des récepteurs des leucotriènes

Code ATC: R03D C03

Les cystéinyl-leucotriènes (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) sont des eicosanoïdes inflammatoires puissants libérés par diverses cellules, y compris les mastocytes et les éosinophiles. Ces médiateurs pro-asthmatiques importants se lient aux récepteurs cystéinyl leucotriènes (CysLT) trouvés dans les voies respiratoires humaines et provoquent des actions des voies aériennes, y compris la bronchoconstriction, la sécrétion muqueuse, la perméabilité vasculaire et le recrutement des éosinophiles.

Le montélukast est un composé actif par voie orale qui se lie avec une haute affinité et sélectivité au récepteur CysLT 1 . Dans les études cliniques, le montelukast inhibe la bronchoconstriction due à l’inhalation de LTD 4 à des doses aussi faibles que 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les deux heures suivant l’administration orale. L’effet bronchodilatateur causé par un β-agoniste était additif à celui causé par le montélukast. Le traitement par le montélukast a inhibé la bronchoconstriction à la fois précoce et tardive en raison de la provocation par l’antigène. Le montélukast, comparé au placebo, a diminué les éosinophiles du sang périphérique chez les patients adultes et pédiatriques. Dans une étude distincte, le traitement par le montélukast a significativement diminué les éosinophiles dans les voies respiratoires (mesurés dans les expectorations). Chez les adultes et les enfants âgés de 2 à 14 ans, le montélukast, comparativement au placebo, a réduit les éosinophiles du sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l’asthme.

Dans les études chez l’adulte, le montélukast, 10 mg une fois par jour, comparé au placebo, a montré des améliorations significatives dans le VEMS matin (10,4% vs 2,7% par rapport au départ), débit expiratoire maximal (PEFR) AM (24,5 L / min vs 3,3 L) / min par rapport au départ), et une diminution significative de l’utilisation totale des β-agonistes (-26,1% contre -4,6% par rapport aux valeurs initiales). L’amélioration des scores des symptômes d’asthme diurnes et nocturnes rapportés par les patients était significativement meilleure que celle du placebo.

Des études chez l’adulte ont démontré la capacité du montélukast à ajouter à l’effet clinique du corticostéroïde inhalé (% de variation par rapport aux valeurs initiales pour la béclométasone inhalée plus montélukast vs béclométhasone, respectivement pour le VEMS: 5,43% vs 1,04%; utilisation des β-agonistes: -8,70% vs 2,64%). Par rapport au béclométhasone inhalé (200 μg deux fois par jour avec un dispositif d’espacement), le montélukast a montré une réponse initiale plus rapide, bien que l’effet du traitement ait été plus important sur l’étude de 12 semaines que sur le bémlométasone. VEM 1 : 7,49% vs 13,3%, utilisation de ß-agoniste: -28,28% contre -43,89%). Cependant, comparativement à la béclométasone, un pourcentage élevé de patients traités par le montelukast ont obtenu des réponses cliniques similaires (p. Ex. 50% des patients traités par béclométasone ont obtenu une amélioration du VEMS d’environ 11% ou plus par rapport aux valeurs initiales). montelukast a obtenu la même réponse).

Dans une étude contrôlée par placebo de 12 semaines chez des enfants âgés de 2 à 5 ans, le montélukast 4 mg une fois par jour a amélioré les paramètres du contrôle de l’asthme par rapport au placebo sans tenir compte du traitement concomitant (corticostéroïdes inhalés / nébulisés ou cromoglycate nébulisé). . Soixante pour cent des patients ne suivaient aucune autre thérapie de contrôle. Le montélukast a amélioré les symptômes diurnes (y compris la toux, la respiration sifflante, la difficulté à respirer et la limitation des activités) et les symptômes nocturnes comparativement au placebo. Le montélukast a également diminué l’utilisation des β-agonistes «au besoin» et le sauvetage des corticostéroïdes pour aggraver l’asthme comparativement au placebo. Les patients recevant du montelukast ont eu plus de jours sans asthme que ceux recevant le placebo. Un effet du traitement a été obtenu après la première dose.

Dans une étude contrôlée par placebo de 12 mois chez des enfants de 2 à 5 ans présentant un léger asthme et des exacerbations épisodiques, le montélukast 4 mg une fois par jour significativement (p≤0,001) a réduit le taux annuel d’épisodes d’exacerbation de l’asthme (EE) placebo (1,60 EE vs 2,34 EE, respectivement), [EE défini comme ≥ 3 jours consécutifs avec des symptômes diurnes nécessitant l’utilisation de β-agonistes, ou des corticostéroïdes (par voie orale ou par inhalation), ou une hospitalisation pour asthme]. La réduction en pourcentage du taux d’EE annuel était de 31,9%, avec un IC à 95% de 16,9, 44,1.

Dans une étude contrôlée contre placebo menée chez des enfants âgés de 6 mois à 5 ans atteints d’asthme intermittent sans asthme persistant, un traitement par le montélukast a été administré sur une période de 12 mois, soit sous forme de une série de cours de 12 jours qui ont débuté en même temps qu’un épisode de symptômes intermittents. Aucune différence significative n’a été observée entre les patients traités par montélukast 4 mg ou placebo dans le nombre d’épisodes d’asthme aboutissant à une crise d’asthme, définie comme un épisode d’asthme nécessitant l’utilisation de ressources de soins de santé comme une visite imprévue au cabinet médical. ou un traitement par un corticostéroïde oral, intraveineux ou intramusculaire.

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montélukast à 5 mg une fois par jour, comparativement au placebo, a significativement amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71% vs 4,16% par rapport aux valeurs initiales). / min changement par rapport au départ) et diminution de l’utilisation des bêta-agonistes «en cas de besoin» (-11,7% vs + 8,2% de changement par rapport aux valeurs initiales).

Dans une étude de 12 mois comparant l’efficacité du montélukast à la fluticasone inhalée sur le contrôle de l’asthme chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans atteints d’asthme persistant léger, le montelukast était non inférieur à la fluticasone pour augmenter le pourcentage de jours sans secours. ), le critère d’évaluation principal. En moyenne sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de RFD de l’asthme est passé de 61,6 à 84,0 dans le groupe montelukast et de 60,9 à 86,7 dans le groupe fluticasone. La différence entre les groupes de LS augmentation moyenne du pourcentage de RFD asthmatiques était statistiquement significative (-2,8 avec un IC à 95% de -4,7, -0,9), mais dans la limite prédéfinie pour être cliniquement non inférieure. Le montélukast et le fluticasone ont également amélioré le contrôle de l’asthme sur les variables secondaires évaluées au cours de la période de traitement de 12 mois:

• Le VEMS est passé de 1,83 L à 2,09 L dans le groupe montelukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différence inter-groupe dans l’augmentation moyenne de LS dans le VEMS était de -0,02 L avec un IC à 95% de -0,06, 0,02. L’augmentation moyenne du FEV1 prédite en% par rapport aux valeurs initiales était de 0,6% dans le groupe traité par le montelukast et de 2,7% dans le groupe traité par la fluticasone. La différence de moyennes LS pour le changement par rapport au niveau de référence du VEMS% prévu était significative: -2,2% avec un IC à 95% de -3,6, -0,7.

• Le pourcentage de jours d’utilisation de β-agonistes est passé de 38,0 à 15,4 dans le groupe montélukast et de 38,5 à 12,8 dans le groupe fluticasone. La différence entre les groupes de moyennes LS pour le pourcentage de jours avec l’utilisation β-agoniste était significative: 2,7 avec un IC à 95% de 0,9, 4,5.

• Le pourcentage de patients ayant une crise d’asthme (une crise d’asthme étant définie comme une période d’aggravation de l’asthme nécessitant un traitement par stéroïdes oraux, une visite imprévue au cabinet du médecin, une visite à l’urgence ou une hospitalisation) était de 32,2 dans le groupe montelukast et 25,6 dans le groupe fluticasone; l’odds ratio (IC 95%) étant significatif: égal à 1,38 (1,04, 1,84).

• Le pourcentage de patients sous corticothérapie systémique (principalement par voie orale) au cours de la période d’étude était de 17,8% dans le groupe montélukast et de 10,5% dans le groupe fluticasone. La différence intergroupe des moyennes LS était significative: 7,3% avec un IC à 95% de 2,9; 11.7.

Une réduction significative de la bronchoconstriction induite par l’exercice a été démontrée dans une étude de 12 semaines chez les adultes (chute maximale du VEMS de 22,33% pour le montelukast contre 32,40% pour le placebo) et de 5,6% pour le VEMS 44,22 min vs 60,64 min. ). Cet effet était constant tout au long de la période d’étude de 12 semaines. Une réduction de la BEI a également été démontrée dans une étude à court terme chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans (chute maximale du VEMS de 18,27% vs 26,11%, temps de récupération jusqu’à 5% du VEMS initial de 17,76 min vs 27,98 min). L’effet dans les deux études a été démontré à la fin de l’intervalle posologique uniquotidien.

Chez les patients asthmatiques sensibles à l’aspirine recevant des corticostéroïdes inhalés et / ou oraux concomitants, le traitement par montelukast, comparé au placebo, a entraîné une amélioration significative du contrôle de l’asthme (VEMS 8,55% versus -1,74% par rapport aux valeurs initiales et diminution de l’utilisation totale des β-agonistes – 27,78% vs 2,09% de changement par rapport à la ligne de base).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption.

Le montélukast est rapidement absorbé après l’administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (C max ) est atteinte trois heures (T max ) après administration chez l’adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64%. La biodisponibilité orale et la C max ne sont pas influencées par un repas standard. L’innocuité et l’efficacité ont été démontrées dans des essais cliniques où le comprimé pelliculé de 10 mg a été administré sans tenir compte du moment de l’ingestion de nourriture.

Pour le comprimé à croquer à 5 mg, la Cmax est atteinte deux heures après l’administration chez l’adulte à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73% et est réduite à 63% par un repas standard.

Après l’administration du comprimé à croquer de 4 mg à des patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans à jeun, la C max est atteinte 2 heures après l’administration. La C max moyenne est supérieure de 66% alors que la C min moyenne est plus faible que chez les adultes recevant un comprimé de 10 mg.

Distribution.

Le montélukast est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du montélukast à l’état d’équilibre est en moyenne de 8-11 litres. Des études chez le rat avec du montelukast radiomarqué indiquent une distribution minimale à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations de matériel radiomarqué 24 heures après la dose étaient minimes dans tous les autres tissus.

Biotransformation

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études portant sur des doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes et les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est l’enzyme majeure du métabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent avoir une contribution mineure, bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du montelukast chez des sujets sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour. D’après des résultats in vitro obtenus sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques de montelukast n’inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l’effet thérapeutique du montelukast est minime.

Élimination

La clairance plasmatique du montelukast est en moyenne de 45 ml / min chez les adultes en bonne santé. Après une dose orale de montelukast radiomarqué, 86% de la radioactivité a été récupérée dans des collectes fécales de 5 jours et <0,2% dans l’urine. Couplé aux estimations de la biodisponibilité orale du montélukast, cela indique que le montélukast et ses métabolites sont excrétés presque exclusivement par la bile.

Caractéristiques chez les patients

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les personnes âgées ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Des études chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’ont pas été entreprises. Comme le montélukast et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire, aucun ajustement de la dose ne devrait être nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Il n’y a pas de données sur la pharmacocinétique du montélukast chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh> 9).

Avec des doses élevées de montélukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l’adulte), une diminution de la concentration plasmatique de théophylline a été observée. Cet effet n’a pas été observé à la dose recommandée de 10 mg une fois par jour.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études de toxicité chez l’animal, des altérations biochimiques sériques mineures de l’ALT, du glucose, du phosphore et des triglycérides ont été observées, lesquelles étaient de nature transitoire. Les signes de toxicité chez les animaux étaient une augmentation de l’excrétion de la salive, des symptômes gastro-intestinaux, des selles molles et un déséquilibre ionique. Celles-ci se sont produites à des doses qui ont fourni> 17 fois l’exposition systémique observée à la dose clinique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus à des doses de 150 mg / kg / jour (> 232 fois l’exposition systémique observée à la dose clinique). Lors d’études chez l’animal, le montélukast n’a pas affecté la fertilité ou les performances de reproduction à une exposition systémique dépassant de plus de 24 fois l’exposition systémique clinique. Une légère diminution du poids corporel des petits a été notée dans l’étude de fertilité chez les rats à la dose de 200 mg / kg / jour (> 69 fois l’exposition systémique clinique). Dans les études chez le lapin, une incidence plus élevée d’ossification incomplète, comparativement aux animaux témoins, a été observée à une exposition systémique> 24 fois supérieure à l’exposition systémique clinique observée à la dose clinique. Aucune anomalie n’a été observée chez les rats. Il a été démontré que le montélukast traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel des animaux.

Aucun décès n’est survenu après une administration orale unique de montélukast sodique à des doses allant jusqu’à 5 000 mg / kg chez la souris et le rat (15 000 mg / m 2 et 30 000 mg / m 2 respectivement chez la souris et le rat). Cette dose équivaut à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée chez l’homme adulte (sur la base d’un poids adulte de 50 kg).

Il a été déterminé que le montélukast n’était pas phototoxique chez les souris pour les spectres de rayons UVA, UVB ou de la lumière visible à des doses allant jusqu’à 500 mg / kg / jour (environ 200 fois plus élevées selon l’exposition systémique).

Le montélukast n’était ni mutagène dans les tests in vitro et in vivo , ni tumorigène dans les espèces de rongeurs.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol (E 421)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Croscarmellose sodique (E 468)

Oxyde de fer, rouge (E 172)

Saveur de cerise (contient de l’amidon alimentaire modifié)

Aspartame (E 951)

Cellulose microcristalline (E 460)

Stéarate de magnésium (E 572)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Aluminium / PE – PEHD / PE et blister déshydratant / aluminium / OPA. Conditionnements de 14, 20, 28, 50, 100 comprimés à croquer.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Dr. Reddy’s Laboratories (Royaume-Uni) Ltd, 6 Riverview Road, Beverley, HU17 0LD, Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 08553/0427

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

29/07/2010

10. Date de révision du texte

04/08/2017