Modafinil 100mg comprimés


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1. Nom du médicament

Modafinil 100 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 100 mg de modafinil.

Excipient à effet notoire: Chaque comprimé contient 113 500 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Comprimés non enrobés blancs à blanc cassé, en forme de capsule, portant l’inscription «41» d’un côté et «J» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le modafinil est indiqué chez les adultes pour le traitement de la somnolence excessive associée à la narcolepsie avec ou sans cataplexie.

Une somnolence excessive est définie comme une difficulté à maintenir l’éveil et une probabilité accrue de s’endormir dans des situations inappropriées.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par ou sous la supervision d’un médecin ayant une connaissance appropriée des troubles indiqués (voir rubrique 4.1).

Un diagnostic de narcolepsie doit être établi conformément à la directive sur la classification internationale des troubles du sommeil (ICSD2).

La surveillance des patients et l’évaluation clinique du besoin de traitement doivent être effectuées périodiquement.

Posologie

La dose quotidienne de départ recommandée est de 200 mg. La dose quotidienne totale peut être prise en une seule dose le matin ou en deux doses, une le matin et une le midi, selon l’évaluation du médecin par le patient et la réponse du patient.

Des doses allant jusqu’à 400 mg en une ou deux doses fractionnées peuvent être utilisées chez les patients présentant une réponse insuffisante à la dose initiale de 200 mg de modafinil.

Utilisation à long terme

Les médecins qui prescrivent du modafinil pendant une période prolongée devraient périodiquement réévaluer l’utilisation à long terme pour chaque patient, car l’efficacité à long terme du modafinil n’a pas été évaluée (> 9 semaines).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les informations sont insuffisantes pour déterminer l’innocuité et l’efficacité de l’administration chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La dose de modafinil doit être réduite de moitié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Les données disponibles sur l’utilisation du modafinil chez les patients âgés sont limitées. Compte tenu de la possibilité d’une clairance plus faible et d’une exposition systémique accrue, il est recommandé que les patients de plus de 65 ans commencent un traitement à 100 mg par jour.

Population pédiatrique

Le modafinil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans pour des raisons de sécurité et d’efficacité (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Pour usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypertension modérée à sévère non contrôlée et chez les patients souffrant d’arythmie cardiaque.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Diagnostic des troubles du sommeil

Le modafinil ne doit être utilisé que chez les patients qui ont subi une évaluation complète de leur somnolence excessive et chez qui un diagnostic de narcolepsie a été posé conformément aux critères de diagnostic de l’ICSD. Une telle évaluation consiste habituellement, en plus de l’historique du patient, à effectuer des tests de sommeil dans un laboratoire et à exclure d’autres causes possibles de l’hypersomnie observée.

Éruptions graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la drogue

Éruptions cutanées avec éosinophilie et symptômes systémiques

Des éruptions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et l’arrêt du traitement ont été signalées avec l’utilisation du modafinil, survenant dans les 1 à 5 semaines suivant le début du traitement. Des cas isolés ont également été rapportés après un traitement prolongé (par exemple 3 mois). Dans les essais cliniques sur le modafinil, l’incidence des éruptions cutanées entraînant l’arrêt du traitement était d’environ 0,8% (13 patients sur 1 585) chez les enfants (âge <17 ans); Cela inclut les éruptions cutanées graves. Aucune éruption cutanée grave n’a été signalée dans les essais cliniques chez les adultes (0 pour 4 264) du modafinil. Le modafinil doit être arrêté au premier signe d’éruption cutanée et ne doit pas être remis en marche (voir rubrique 4.8).

De rares cas d’éruptions cutanées graves ou potentiellement mortelles, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (TEN) et l’éruption cutanée accompagnée d’éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés chez des adultes et des enfants .

Utilisation pédiatrique

Comme l’innocuité et l’efficacité des études contrôlées chez les enfants n’ont pas été établies et en raison du risque d’hypersensibilité cutanée grave et d’effets indésirables psychiatriques, l’utilisation du modafinil n’est pas recommandée.

Réaction d’hypersensibilité multi-organique

Les réactions d’hypersensibilité multi-organes, y compris au moins un décès dans l’expérience post-commercialisation, sont survenues en étroite association temporelle avec l’initiation du modafinil.

Bien qu’il y ait eu un nombre limité de rapports, les réactions d’hypersensibilité multi-organes peuvent entraîner une hospitalisation ou mettre la vie en danger. Il n’y a pas de facteurs connus pour prédire le risque de survenue ou la sévérité des réactions d’hypersensibilité multi-organes associées au modafinil. Les signes et les symptômes de ce trouble étaient divers; cependant, les patients présentent généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre et des rougeurs associées à d’autres atteintes du système d’organes. Les autres manifestations associées comprenaient la myocardite, l’hépatite, les anomalies du test de la fonction hépatique, les anomalies hématologiques (p. Ex., Éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie), le prurit et l’asthénie.

Parce que l’hypersensibilité multi-organes est variable dans son expression, d’autres symptômes et signes du système de l’organe, non notés ici, peuvent survenir.

Si une réaction d’hypersensibilité multi-organe est suspectée, le modafinil doit être arrêté.

Troubles psychiatriques

Les patients doivent être surveillés pour le développement de novo ou l’exacerbation des troubles psychiatriques préexistants (voir ci-dessous et la section 4.8) à chaque ajustement de la dose, puis régulièrement pendant le traitement. Si des symptômes psychiatriques apparaissent en association avec le traitement par le modafinil, le modafinil doit être arrêté et ne doit pas être redémarré. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de modafinil à des patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques comprenant psychose, dépression, manie, anxiété majeure, agitation, insomnie ou abus de substances (voir ci-dessous).

Anxiété

Le modafinil est associé à l’apparition ou à l’aggravation de l’anxiété. Les patients présentant une anxiété majeure ne devraient recevoir un traitement par modafinil que dans une unité spécialisée.

Comportement lié au suicide

Des comportements liés au suicide (incluant des tentatives de suicide et des idées suicidaires) ont été rapportés chez des patients traités par modafinil. Les patients traités par le modafinil doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter l’apparition ou l’aggravation d’un comportement lié au suicide. Si des symptômes liés au suicide apparaissent en association avec le modafinil, le traitement doit être interrompu.

Symptômes psychotiques ou maniaques

Le modafinil est associé à l’apparition ou à l’aggravation de symptômes psychotiques ou de symptômes maniaques (y compris des hallucinations, des délires, de l’agitation ou de la manie). Les patients traités avec modafinil doivent être surveillés attentivement pour l’apparition ou l’aggravation des symptômes psychotiques ou maniaques. Si des symptômes psychotiques ou maniaques apparaissent, l’arrêt du modafinil peut être nécessaire.

Troubles bipolaires

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation du modafinil chez les patients présentant un trouble bipolaire co-morbide en raison du risque de précipitation d’un épisode mixte / maniaque chez ces patients.

Comportement agressif ou hostile

L’apparition ou l’aggravation d’un comportement agressif ou hostile peut être causée par un traitement au modafinil. Les patients traités par le modafinil doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter l’apparition ou l’aggravation d’un comportement agressif ou hostile. Si des symptômes apparaissent, l’arrêt du modafinil peut être nécessaire.

Risques cardiovasculaires

Un ECG est recommandé chez tous les patients avant le début du traitement par Modafinil. Les patients présentant des résultats anormaux doivent recevoir une évaluation et un traitement supplémentaires avant d’envisager le traitement par Modafinil.

La tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées régulièrement chez les patients recevant du modafinil. Le traitement par Modafinil doit être interrompu chez les patients présentant une arythmie ou une hypertension artérielle modérée à sévère et ne doit pas être redémarré tant que la condition n’a pas été évaluée et traitée correctement. Les comprimés de Modafinil ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents d’hypertrophie ventriculaire gauche ou de cœur pulmonaire et chez les patients atteints de prolapsus de la valvule mitrale ayant déjà présenté un syndrome de prolapsus valvulaire mitral lorsqu’ils recevaient auparavant des stimulants du SNC.

Ce syndrome peut entraîner des modifications de l’ECG ischémique, des douleurs thoraciques ou une arythmie.

Insomnie

Parce que le modafinil favorise l’éveil, il faut faire attention aux signes d’insomnie.

Maintien de l’hygiène du sommeil

Les patients doivent être informés que le modafinil ne remplace pas le sommeil et que l’hygiène du sommeil doit être maintenue. Les mesures pour assurer une bonne hygiène de sommeil peuvent inclure une révision de l’apport en caféine.

Patients utilisant des contraceptifs stéroïdiens

Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent être établies sur un programme de contraception avant de prendre le modafinil. Puisque l’efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être réduite lorsqu’ils sont utilisés avec le modafinil, des méthodes alternatives ou concomitantes de contraception sont recommandées et pendant deux mois après l’arrêt du modafinil (voir également 4.5 en ce qui concerne l’interaction potentielle avec les contraceptifs stéroïdiens).

Abus, abus, détournement

Alors que les études sur le modafinil ont montré un faible potentiel de dépendance, la possibilité de dépendance à long terme ne peut être totalement exclue.

Le modafinil doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents d’abus d’alcool, de drogues ou de substances illicites.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le modafinil peut augmenter son propre métabolisme par l’induction de l’activité du CYP3A4 / 5, mais l’effet est modeste et peu susceptible d’avoir des conséquences cliniques significatives.

Anticonvulsivants: L’ administration concomitante d’inducteurs puissants de l’activité du CYP, tels que la carbamazépine et le phénobarbital, pourrait réduire les concentrations plasmatiques du modafinil. En raison d’une possible inhibition du CYP2C19 par le modafinil et de la suppression du CYP2C9, la clairance de la phénytoïne peut être diminuée lorsque le modafinil est administré en concomitance. Les patients doivent être surveillés afin de déceler les signes de toxicité de la phénytoïne, et des mesures répétées des concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent être appropriées au début ou à l’arrêt du traitement par le modafinil.

Contraceptifs stéroïdiens: L’efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être altérée en raison de l’induction du CYP3A4 / 5 par le modafinil. Des méthodes alternatives ou concomitantes de contraception sont recommandées chez les patients traités par modafinil. Une contraception adéquate nécessitera la poursuite de ces méthodes pendant deux mois après l’arrêt du modafinil.

Antidépresseurs: Un certain nombre d’antidépresseurs tricycliques et d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont largement métabolisés par le CYP2D6. Chez les patients déficients en CYP2D6 (environ 10% d’une population caucasienne), une voie métabolique normalement auxiliaire impliquant le CYP2C19 devient plus importante. Comme le modafinil peut inhiber le CYP2C19, des doses plus faibles d’antidépresseurs peuvent être nécessaires chez ces patients.

Anticoagulants: En raison de la suppression possible du CYP2C9 par le modafinil, la clairance de la warfarine peut être diminuée lorsque le modafinil est administré de façon concomitante. Les temps de prothrombine doivent être surveillés régulièrement pendant les 2 premiers mois d’utilisation du modafinil et après les changements de dosage du modafinil.

Autres médicaments: Les substances qui sont largement éliminées par le métabolisme du CYP2C19, comme le diazépam, le propranolol et l’oméprazole, peuvent présenter une clairance réduite lors de l’administration concomitante de modafinil et peuvent donc nécessiter une réduction de la posologie. De plus, une induction in vitro des activités CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 / 5 a été observée dans les hépatocytes humains, qui se produirait in vivo, pourrait diminuer les taux sanguins de médicaments métabolisés par ces enzymes, diminuant ainsi leur efficacité thérapeutique.

Les résultats des études d’interaction clinique suggèrent que les effets les plus importants peuvent être sur les substrats du CYP3A4 / 5 qui subissent une élimination présystémique significative, en particulier via les enzymes CYP3A dans le tractus gastro-intestinal. Des exemples comprennent la ciclosporine, les inhibiteurs de la protéase du VIH, la buspirone, le triazolam, le midazolam et la plupart des inhibiteurs des canaux calciques et des statines. Dans un rapport de cas, une réduction de 50% de la concentration de ciclosporine a été observée chez un patient recevant de la ciclosporine chez qui un traitement concomitant par le modafinil a été initié

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du modafinil chez les femmes enceintes sont limitées.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Modafinil n’est pas recommandé pour une utilisation pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, sauf si elles utilisent une contraception efficace. Comme le modafinil peut réduire l’efficacité de la contraception orale, d’autres méthodes de contraception supplémentaires sont nécessaires (voir rubrique 4.5).

Allaitement maternel

Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion du Modafinil / métabolites dans le lait (pour plus de détails voir 5.3).

Modafinil ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients présentant des niveaux anormaux de somnolence qui prennent du modafinil doivent être informés que leur niveau d’éveil peut ne pas revenir à la normale. Les patients souffrant de somnolence excessive, y compris ceux qui prennent modafinil doivent être fréquemment réévalués pour leur somnolence et, le cas échéant, conseillé d’éviter la conduite ou toute autre activité potentiellement dangereuse. Des effets indésirables tels qu’une vision floue ou des vertiges peuvent affecter la capacité de conduire (voir section 4.8).

4.8 Effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées dans les essais cliniques et / ou l’expérience post-marketing.

La fréquence des effets indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement, dans les essais cliniques impliquant 1561 patients sous modafinil, était la suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à ≤ 1/10), rare (≥ 1/1000 à ≤1 / 100), inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

La réaction indésirable la plus fréquemment rapportée est la céphalée, affectant environ 21% des patients. Ceci est généralement léger ou modéré, dose-dépendante et disparaît en quelques jours.

Infections et infestations

Rare:

pharyngite, sinusite

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

éosinophilie, leucopénie

Troubles du système immunitaire

Rare:

réaction allergique mineure (p. ex. symptômes du rhume des foins)

Inconnu:

Angioedème, urticaire (urticaire). Les réactions d’hypersensibilité (caractérisées par des symptômes tels que fièvre, éruption cutanée, lymphadénopathie et signes d’autres atteintes concomitantes), l’anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun:

diminution de l’appétit

Rare:

hypercholestérolémie, hyperglycémie, diabète sucré, augmentation de l’appétit,

Troubles psychiatriques

Commun:

nervosité, insomnie, anxiété, dépression, pensée anormale, confusion, irritabilité.

Rare:

trouble du sommeil, labilité émotionnelle, diminution de la libido, hostilité, dépersonnalisation, trouble de la personnalité, rêves anormaux, agitation, agressivité, idéation suicidaire, hyperactivité psychomotrice.

Rare:

hallucinations, manie, psychose

Inconnu:

délires.

Troubles du système nerveux

Très commun:

mal de tête

Commun:

vertiges, somnolence, paresthésie

Rare:

dyskinésie, hypertonie, hyperkinésie, amnésie, migraine, tremblement, vertiges, stimulation du SNC, hypoesthésie, incoordination, trouble du mouvement, trouble de la parole, perversion du goût

Troubles oculaires

Commun:

Vision floue

Rare:

vision anormale, oeil sec

Troubles cardiaques

Commun:

tachycardie, palpitation

Rare:

extrasystoles, arythmie, bradycardie

Troubles vasculaires

Commun:

vaso-dilatation

Rare:

hypertension, hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

dyspnée, toux accrue, asthme, épistaxis, rhinite

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

douleur abdominale, nausée, bouche sèche, diarrhée, dyspepsie, constipation

Rare:

flatulence, reflux, vomissements, dysphagie, glossite, ulcères buccaux

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

transpiration, éruption cutanée, acné, prurit

Inconnu:

réactions cutanées graves, y compris l’érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et l’éruption cutanée associée à l’éosinophilie et aux symptômes systémiques (DRESS).

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare:

mal de dos, douleur au cou, myalgie, myasthénie, crampes aux jambes, arthralgie, contraction

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

urine anormale, fréquence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

trouble menstruel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

asthénie, douleur thoracique

Rare:

oedème périphérique, soif

Enquêtes

Commun:

Des tests anormaux de la fonction hépatique, des augmentations de la phosphatase alcaline et de la gamma glutamyl transférase liées à la dose ont été observés.

Rare:

ECG anormal, augmentation de poids, diminution de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les symptômes qui accompagnent le plus souvent un surdosage en modafinil, seuls ou en association avec d’autres médicaments, comprennent: l’insomnie; des symptômes du système nerveux central tels que l’agitation, la désorientation, la confusion, l’agitation, l’anxiété, l’excitation et l’hallucination; les changements digestifs tels que la nausée et la diarrhée; et les changements cardiovasculaires tels que la tachycardie, la bradycardie, l’hypertension et les douleurs thoraciques.

La gestion

Des vomissements induits ou un lavage gastrique doivent être envisagés. Hospitalisation et surveillance de l’état psychomoteur surveillance cardiovasculaire ou la surveillance jusqu’à ce que les symptômes du patient ont résolu sont recommandés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: psychoanaleptique, sympathomimétique à action centrale,

Code ATC: N06BA07

Le modafinil favorise l’éveil chez une variété d’espèces, y compris l’homme. Le mécanisme précis par lequel le modafinil favorise l’éveil est inconnu.

Dans les modèles non cliniques, le modafinil a des interactions faibles à négligeables avec les récepteurs impliqués dans la régulation des états de veille / sommeil (p. Ex. Adénosine, benzodiazépine, dopamine, GABA, histamine, mélatonine, norépinéphrine, orexine et sérotonine). Le modafinil n’inhibe pas non plus les activités de l’adénylyl cyclase, de la catéchol-O-méthyltransférase, de l’acide glutamique décarboxylase MAO-A ou B, de l’oxyde nitrique synthétase, des phosphodiestérases II-VI ou de la tyrosine hydroxylase.

Bien que le modafinil ne soit pas un agoniste direct des récepteurs de la dopamine, des données in vitro et in vivo indiquent que le modafinil se lie au transporteur de la dopamine et inhibe la recapture de la dopamine. Les effets promoteurs du sillage du modafinil sont antagonisés par les antagonistes des récepteurs D1 / D2, ce qui suggère qu’il a une activité agoniste indirecte.

Le modafinil ne semble pas être un agoniste α1-adrénergique direct. Cependant, le modafinil se lie au transporteur de norépinéphrine et inhibe l’absorption de norépinéphrine, mais ces interactions sont plus faibles que celles observées avec le transporteur de dopamine. Bien que l’éveil induit par le modafinil puisse être atténué par l’antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, la prazosine, dans d’autres systèmes de dosage (par ex. Vas déférent) sensibles aux agonistes α-adrénergiques, le modafinil est inactif.

Dans les modèles non cliniques, des doses égales de méthylphénidate et d’amphétamine stimulent l’activation neuronale dans le cerveau, tandis que le modafinil, contrairement aux stimulants psychomoteurs classiques, affecte principalement les régions cérébrales impliquées dans la régulation de l’éveil, du sommeil, du réveil et de la vigilance.

Chez l’homme, le modafinil restaure et / ou améliore le niveau et la durée de l’éveil et la vigilance diurne d’une manière liée à la dose. L’administration de modafinil entraîne des changements électrophysiologiques indiquant une vigilance accrue et des améliorations dans les mesures objectives de la capacité à maintenir l’éveil.

L’efficacité du modafinil chez les patients souffrant d’apnée obstructive du sommeil (AOS) présentant une somnolence diurne excessive malgré un traitement par pression positive continue (CPAP) a été étudiée dans des essais cliniques randomisés contrôlés à court terme. Bien que des améliorations statistiquement significatives de la somnolence aient été notées, l’ampleur de l’effet et du taux de réponse au modafinil était faible lorsqu’elle était évaluée par des mesures objectives et limitée à une petite sous-population des patients traités. À la lumière de cela, et en raison de son profil de sécurité connu, les avantages démontrés sont compensés par les risques.

Trois études épidémiologiques utilisant toutes un modèle de cohorte d’observation à long terme ont été menées dans des bases de données administratives évaluant le risque cardiovasculaire du modafinil. L’une des trois études a suggéré une augmentation du taux d’incidence de l’AVC chez les patients traités par le modafinil par rapport aux patients non traités par le modafinil, mais les résultats des trois études n’étaient pas cohérents.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le modafinil est un composé racémique, et les énantiomères ont des pharmacocinétiques différentes où l’élimination t1 / 2 de l’isomère R est trois fois celle de l’isomère S chez l’homme adulte.

Linéarité / non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques du modafinil sont linéaires et indépendantes du temps. L’exposition systémique augmente proportionnellement à la dose sur une plage de 200 à 600 mg.

Absorption

Le modafinil est bien absorbé, la concentration plasmatique maximale atteignant environ deux à quatre heures après l’administration.

La nourriture n’a aucun effet sur la biodisponibilité globale du modafinil; cependant, l’absorption (t max ) peut être retardée d’environ une heure si elle est prise avec de la nourriture.

Distribution

Le modafinil est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ 60%), principalement à l’albumine, ce qui indique qu’il existe un faible risque d’interaction avec les médicaments fortement liés.

Biotransformation

Le modafinil est métabolisé par le foie. Le principal métabolite (40 – 50% de la dose), l’acide modafinil, n’a aucune activité pharmacologique.

Élimination

L’excrétion du modafinil et de ses métabolites est principalement rénale, une petite proportion étant éliminée inchangée (<10% de la dose).

La demi-vie d’élimination effective du modafinil après plusieurs doses est d’environ 15 heures.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale chronique sévère (clairance de la créatinine jusqu’à 20 mL / min) n’a pas affecté de manière significative la pharmacocinétique du modafinil administré à 200 mg, mais l’exposition à l’acide modafinil a été multipliée par 9. L’information est insuffisante pour déterminer l’innocuité et l’efficacité de l’administration chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de cirrhose, la clairance orale du modafinil a diminué d’environ 60% et la concentration à l’état d’équilibre a doublé par rapport aux valeurs observées chez les sujets sains. La posologie du modafinil doit être réduite de moitié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Population âgée

Les données disponibles sur l’utilisation du modafinil chez les patients âgés sont limitées. Compte tenu de la possibilité d’une clairance plus faible et d’une exposition systémique accrue, il est recommandé que les patients de plus de 65 ans commencent un traitement à 100 mg par jour.

Population pédiatrique

Chez les patients de 6 à 7 ans, la demi-vie estimée est d’environ 7 heures et augmente avec l’âge jusqu’à ce que les valeurs de la demi-vie approchent celles de l’adulte (environ 15 heures).

Cette différence de clairance est partiellement compensée par la plus petite taille et le poids plus faible des patients plus jeunes, ce qui entraîne une exposition comparable après l’administration de doses comparables.

Des concentrations plus élevées de l’un des métabolites circulants, modafinil sulfone, sont présentes chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.

En outre, après l’administration répétée de modafinil aux enfants et aux adolescents, une réduction de l’exposition systémique dépendante du temps, dont les plateaux vers la semaine 6 est observée. Une fois l’état d’équilibre atteint, les propriétés pharmacocinétiques du modafinil ne semblent pas changer avec l’administration continue jusqu’à un an.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études toxicologiques par administration unique et répétée n’ont révélé aucune action toxique particulière chez les animaux.

Le modafinil n’est pas considéré comme mutagène ou cancérigène.

Des études de toxicité pour la reproduction menées chez le rat et le lapin ont montré une incidence accrue des variations squelettiques (modification du nombre de côtes et retard de l’ossification), une létalité embryo-fœtale (perte et résorptions périimplantatoires) et une augmentation des mortinaissances. en l’absence de toxicité maternelle, à des expositions cliniquement pertinentes. Il n’y avait aucun effet sur la fertilité et aucun signe de potentiel tératogène à des expositions systémiques équivalentes à la dose humaine maximale recommandée.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont révélé aucun effet sur la fertilité, ni aucun effet tératogène, ni aucun effet sur la viabilité, la croissance ou le développement de la progéniture.

L’exposition des animaux au modafinil, basée sur les niveaux plasmatiques réels dans les études générales de toxicologie, de reproduction et de cancérogénicité, était inférieure ou similaire à celle attendue chez l’homme. Cette circonstance est le résultat de l’auto-induction métabolique notée dans les études précliniques.

Cependant, l’exposition des animaux en mg / kg au modafinil dans les études générales de toxicologie, de reproduction et de cancérogénicité était supérieure à l’exposition prévue, calculée sur une base similaire, chez les humains.

Dans l’étude péri-natale chez le rat, la concentration de modafinil dans le lait était environ 11,5 fois plus élevée que dans le plasma.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Monohydrate de lactose

Croscarmellose sodique

Povidone (K-30)

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

4 années

En cours d’utilisation durée de conservation: 4 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Ce médicament est disponible en:

PVC / PVdC – Plaquette thermoformée en aluminium: emballage de 1, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 et 500 comprimés.

Bouteille en PEHD avec fermeture en polypropylène contenant du dessicant pour gel de silice: conditionnements de 30 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

Ares, Odyssey Business Park

West End Road

South Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0301

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

25/05/2012

10. Date de révision du texte

06/03/2017