Mirapexin 0,18 mg comprimés


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1. Nom du médicament

MIRAPEXIN 0,088 mg comprimés

MIRAPEXIN 0,18 mg comprimés

MIRAPEXIN 0,35 mg comprimés

MIRAPEXIN 0,7 mg comprimés

MIRAPEXIN 1,1 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

MIRAPEXIN 0,088 mg comprimés

Chaque comprimé contient 0,125 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté équivalent à 0,088 mg de pramipexole.

MIRAPEXIN 0,18 mg comprimés

Chaque comprimé contient 0,25 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté équivalent à 0,18 mg de pramipexole.

MIRAPEXIN 0,35 mg comprimés

Chaque comprimé contient 0,5 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté équivalent à 0,35 mg de pramipexole.

MIRAPEXIN 0,7 mg comprimés

Chaque comprimé contient 1,0 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté équivalent à 0,7 mg de pramipexole.

MIRAPEXIN 1,1 mg comprimés

Chaque comprimé contient 1,5 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté équivalent à 1,1 mg de pramipexole.

Notez s’il vous plaît:

Les doses de pramipexole telles que publiées dans la littérature se réfèrent à la forme saline.

Par conséquent, les doses seront exprimées en termes de base de pramipexole et de sel de pramipexole (entre parenthèses).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

MIRAPEXIN 0,088 mg comprimés

Les comprimés sont blancs, plats, de forme ronde et ont un code en relief (un côté avec le code P6, et un côté avec le symbole de la société Boehringer Ingelheim).

MIRAPEXIN 0,18 mg comprimés

Les tablettes sont blanches, plates, de forme ovale, sécables des deux côtés et portent un code en relief (un côté portant le code P7 et un côté portant le symbole de la société Boehringer Ingelheim).

Les comprimés peuvent être divisés en moitiés égales.

MIRAPEXIN 0,35 mg comprimés

Les comprimés sont blancs, plats, de forme ovale, marqués des deux côtés, et portent un code en relief (un côté avec le code P8 et un côté avec le symbole de la société Boehringer Ingelheim).

Les comprimés peuvent être divisés en moitiés égales.

MIRAPEXIN 0,7 mg comprimés

Les tablettes sont blanches, plates, de forme ronde, sécables des deux côtés, et portent un code en relief (un côté portant le code P9 et un côté portant le symbole de la société Boehringer Ingelheim).

Les comprimés peuvent être divisés en moitiés égales.

MIRAPEXIN 1,1 mg comprimés

Les tablettes sont blanches, plates, de forme ronde, sécables des deux côtés et portent un code en relief (un côté portant le code P11 et un côté portant le symbole de la société Boehringer Ingelheim).

Les comprimés peuvent être divisés en moitiés égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

MIRAPEXIN est indiqué chez l’adulte pour le traitement des signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique, seul (sans lévodopa) ou en association avec la lévodopa, c’est-à-dire au cours de la maladie, jusqu’à un stade tardif où l’effet du lévodopa disparaît ou devient inconstant et des fluctuations de l’effet thérapeutique surviennent (fin de la dose ou fluctuations «on off»).

MIRAPEXIN est indiqué chez les adultes pour le traitement symptomatique du syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère à des doses allant jusqu’à 0,54 mg de base (0,75 mg de sel) (voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

la maladie de Parkinson

La dose quotidienne est administrée en doses également divisées 3 fois par jour.

Traitement initial

Les doses doivent être augmentées progressivement à partir d’une dose initiale de 0,264 mg de base (0,375 mg de sel) par jour, puis augmentées tous les 5 à 7 jours. Si les patients ne présentent pas d’effets indésirables intolérables, la dose doit être ajustée pour obtenir un effet thérapeutique maximal.

Calendrier des doses croissantes de MIRAPEXIN

La semaine

Dose

(mg de base)

Dose quotidienne totale

(mg de base)

Dose

(mg de sel)

Dose quotidienne totale

(mg de sel)

1

3 x 0,088

0.264

3 x 0,125

0,375

2

3 x 0,18

0,54

3 x 0,25

0,75

3

3 x 0,35

1.1

3 x 0,5

1,50

Si une nouvelle augmentation de dose est nécessaire, la dose quotidienne doit être augmentée de 0,54 mg de base (0,75 mg de sel) à des intervalles d’une semaine jusqu’à une dose maximale de 3,3 mg de base (4,5 mg de sel) par jour. Cependant, il convient de noter que l’incidence de la somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,5 mg (de sel) par jour (voir rubrique 4.8).

Traitement d’entretien

La dose individuelle de pramipexole doit être comprise entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sel) et un maximum de 3,3 mg de base (4,5 mg de sel) par jour. Au cours de l’escalade de la dose dans les études pivots, l’efficacité a été observée à partir d’une dose quotidienne de 1,1 mg de base (1,5 mg de sel). D’autres ajustements posologiques doivent être effectués en fonction de la réponse clinique et de l’apparition de réactions indésirables. Dans les essais cliniques, environ 5% des patients ont été traités à des doses inférieures à 1,1 mg de base (1,5 mg de sel). Dans la maladie de Parkinson à un stade avancé, les doses de pramipexole supérieures à 1,1 mg de base (1,5 mg de sel) par jour peuvent être utiles chez les patients chez lesquels une réduction du traitement par lévodopa est envisagée. Il est recommandé de réduire la dose de lévodopa pendant l’augmentation de la dose et le traitement d’entretien par MIRAPEXIN, en fonction des réactions chez chaque patient (voir rubrique 4.5).

Arrêt du traitement

L’interruption brutale du traitement dopaminergique peut entraîner le développement d’un syndrome malin des neuroleptiques. Le pramipexole doit être réduit progressivement à raison de 0,54 mg de base (0,75 mg de sel) par jour jusqu’à ce que la dose quotidienne ait été réduite à 0,54 mg de base (0,75 mg de sel). Par la suite, la dose doit être réduite de 0,264 mg de base (0,375 mg de sel) par jour (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L’élimination du pramipexole dépend de la fonction rénale. Le schéma posologique suivant est suggéré pour l’initiation du traitement:

Les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml / min ne nécessitent aucune réduction de la dose quotidienne ou de la fréquence d’administration.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml / min, la dose quotidienne initiale de MIRAPEXIN doit être administrée en deux prises, à partir de 0,088 mg de base (0,125 mg de sel) deux fois par jour (0,176 mg de base / 0,25 mg de sel par jour). Une dose quotidienne maximale de 1,57 mg de pramipexole base (2,25 mg de sel) ne doit pas être dépassée.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml / min, la dose quotidienne de MIRAPEXIN doit être administrée en une seule dose, en commençant à 0,088 mg de base (0,125 mg de sel) par jour. Une dose quotidienne maximale de 1,1 mg de pramipexole base (1,5 mg de sel) ne doit pas être dépassée.

Si la fonction rénale diminue pendant le traitement d’entretien, la dose quotidienne de MIRAPEXIN doit être réduite du même pourcentage que la clairance de la créatinine, c’est-à-dire si la clairance de la créatinine diminue de 30%. La dose journalière peut être administrée en deux prises si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml / min et en dose quotidienne unique si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml / min.

Insuffisance hépatique

Ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’est probablement pas nécessaire, car env. 90% de la substance active absorbée est excrétée par les reins. Cependant, l’influence potentielle de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de MIRAPEXIN n’a pas été étudiée.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de MIRAPEXIN chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’y a pas d’utilisation pertinente de MIRAPEXIN dans la population pédiatrique pour l’indication de la maladie de Parkinson.

Syndrome des jambes sans repos

La dose initiale recommandée de MIRAPEXIN est de 0,088 mg de base (0,125 mg de sel) une fois par jour, deux ou trois heures avant le coucher. Pour les patients nécessitant un soulagement symptomatique supplémentaire, la dose peut être augmentée tous les 4-7 jours jusqu’à un maximum de 0,54 mg de base (0,75 mg de sel) par jour (comme indiqué dans le tableau ci-dessous).

Schéma posologique de MIRAPEXIN

Étape de titrage

Une fois par jour, la dose du soir

(mg de base)

Une fois par jour, la dose du soir

(mg de sel)

1

0,088

0,125

2 *

0,18

0,25

3 *

0,35

0,50

4 *

0,54

0,75

* si besoin

La réponse du patient doit être évaluée après 3 mois de traitement et la nécessité de poursuivre le traitement doit être reconsidérée. Si le traitement est interrompu pendant plus de quelques jours, il doit être ré-initié par un titrage de dose effectué comme ci-dessus.

Arrêt du traitement

Étant donné que la dose quotidienne pour le traitement du syndrome des jambes sans repos ne dépassera pas 0,54 mg de base (0,75 mg de sel), MIRAPEXIN peut être arrêté sans se rétrécir. Dans un essai contrôlé par placebo de 26 semaines, un rebond des symptômes du SJSR (aggravation de la sévérité des symptômes par rapport aux valeurs initiales) a été observé chez 10% des patients (14 sur 135) après un arrêt brusque du traitement. Cet effet a été trouvé être similaire pour toutes les doses.

Insuffisance rénale

L’élimination du pramipexole dépend de la fonction rénale. Les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 20 ml / min ne nécessitent aucune réduction de la dose quotidienne.

L’utilisation de MIRAPEXIN n’a pas été étudiée chez les patients hémodialysés ou chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’est pas nécessaire, comme env. 90% de la substance active absorbée est excrétée par les reins.

Population pédiatrique

MIRAPEXIN n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison d’un manque de données sur l’innocuité et l’efficacité.

Trouble de la Tourette

Population pédiatrique

MIRAPEXIN n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car l’efficacité et l’innocuité n’ont pas été établies dans cette population. MIRAPEXIN ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents présentant un trouble de la Tourette en raison d’un rapport bénéfice / risque négatif pour ce trouble (voir rubrique 5.1).

Méthode d’administration

Les comprimés doivent être pris par voie orale, avalés avec de l’eau, et peuvent être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lors de la prescription de MIRAPEXIN chez un patient atteint de la maladie de Parkinson avec insuffisance rénale, une dose réduite est suggérée conformément à la rubrique 4.2.

Hallucinations

Les hallucinations sont connues comme un effet secondaire du traitement avec les agonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informés que des hallucinations (surtout visuelles) peuvent survenir.

Dyskinésie

Dans la maladie de Parkinson avancée, en association avec la lévodopa, une dyskinésie peut survenir au cours de la titration initiale de MIRAPEXIN. Si elles se produisent, la dose de lévodopa devrait être diminuée.

Dystonie

Une dystonie axiale comprenant des antécédents, une camptocormie et un pleurothotonus (syndrome de Pise) a été signalée occasionnellement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson après l’initiation ou l’augmentation graduelle de la dose de pramipexole. Bien que la dystonie puisse être un symptôme de la maladie de Parkinson, les symptômes chez ces patients se sont améliorés après la réduction ou l’arrêt du pramipexole. Si une dystonie survient, le traitement médicamenteux dopaminergique doit être revu et un ajustement de la dose de pramipexole doit être envisagé.

L’apparition soudaine du sommeil et de la somnolence

Le pramipexole a été associé à une somnolence et à des épisodes d’apparition soudaine du sommeil, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. L’apparition soudaine de sommeil pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans signes de sensibilisation ou d’avertissement, a été rarement rapportée. Les patients doivent en être informés et doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines pendant le traitement par MIRAPEXIN. Les patients qui ont souffert de somnolence et / ou d’un épisode de sommeil soudain doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines. En outre, une réduction de la dose ou la fin du traitement peuvent être envisagées. En raison d’éventuels effets additifs, il faut être prudent lorsque les patients prennent d’autres médicaments sédatifs ou de l’alcool en association avec le pramipexole (voir rubriques 4.5, 4.7 et 4.8).

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être conscients que les symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions, y compris le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses compulsives ou l’achat, la frénésie alimentaire et l’alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par agonistes dopaminergiques. La réduction de la dose / l’arrêt progressif doivent être envisagés si de tels symptômes apparaissent.

Manie et délire

Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développement de la manie et du délire. Les patients et les soignants doivent être informés que la manie et le delirium peuvent survenir chez les patients traités par le pramipexole. La réduction de la dose / l’arrêt progressif doivent être envisagés si de tels symptômes apparaissent.

Patients avec des troubles psychotiques

Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traités avec des agonistes de la dopamine que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques. L’administration concomitante de médicaments antipsychotiques et de pramipexole doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Surveillance ophtalmologique

Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliers ou en cas d’anomalies de la vision.

Maladie cardiovasculaire sévère

En cas de maladie cardiovasculaire grave, des précautions doivent être prises. Il est recommandé de surveiller la pression artérielle, en particulier au début du traitement, en raison du risque général d’hypotension orthostatique associé au traitement dopaminergique.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés avec un arrêt brusque du traitement dopaminergique (voir rubrique 4.2).

Syndrome de sevrage de l’agoniste de la dopamine

Pour arrêter le traitement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, le pramipexole doit être éliminé progressivement (voir rubrique 4.2). Des effets indésirables non moteurs peuvent survenir lors du rétrécissement ou de l’arrêt des agonistes de la dopamine, y compris le pramipexole. Les symptômes comprennent l’apathie, l’anxiété, la dépression, la fatigue, la transpiration et la douleur qui peuvent être graves. Les patients doivent être informés à ce sujet avant de réduire l’agoniste de la dopamine, et surveillés régulièrement par la suite. En cas de symptômes persistants, il peut être nécessaire d’augmenter temporairement la dose de pramipexole (voir rubrique 4.8).

Augmentation

Des rapports dans la littérature indiquent que le traitement du syndrome des jambes sans repos avec des médicaments dopaminergiques peut entraîner une augmentation. Augmentation se réfère à l’apparition plus tôt des symptômes le soir (ou même l’après-midi), l’augmentation des symptômes, et la propagation des symptômes d’impliquer d’autres extrémités. L’augmentation a été spécifiquement étudiée dans un essai clinique contrôlé sur 26 semaines. Une augmentation a été observée chez 11,8% des patients du groupe pramipexole (N = 152) et chez 9,4% des patients du groupe placebo (N = 149). L’analyse de Kaplan-Meier du temps d’augmentation n’a montré aucune différence significative entre les groupes pramipexole et placebo.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Liaison aux protéines plasmatiques

Le pramipexole est lié aux protéines plasmatiques dans une très faible proportion (<20%), et la biotransformation est faible chez l’homme. Par conséquent, des interactions avec d’autres médicaments affectant la liaison ou l’élimination des protéines plasmatiques par biotransformation sont peu probables. Comme les anticholinergiques sont principalement éliminés par biotransformation, le potentiel d’interaction est limité, bien qu’une interaction avec des anticholinergiques n’ait pas été étudiée. Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et la lévodopa.

Inhibiteurs / concurrents de la voie d’élimination rénale active

La cimétidine a réduit la clairance rénale du pramipexole d’environ 34%, vraisemblablement en inhibant le système de transport sécrétoire cationique des tubules rénaux. Par conséquent, les médicaments inhibiteurs de cette voie d’élimination rénale active ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine, l’amantadine, la mexilétine, la zidovudine, le cisplatine, la quinine et le procaïnamide, peuvent interagir avec le pramipexole entraînant une clairance réduite du pramipexole. Une réduction de la dose de pramipexole doit être envisagée lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec MIRAPEXIN.

Combinaison avec la lévodopa

Lorsque MIRAPEXIN est administré en association avec la lévodopa, il est recommandé de réduire la dose de lévodopa et d’augmenter la dose d’autres médicaments antiparkinsoniens tout en augmentant la dose de MIRAPEXIN.

En raison d’éventuels effets additifs, il convient d’être prudent lorsque les patients prennent d’autres médicaments sédatifs ou de l’alcool en association avec le pramipexole (voir rubriques 4.4, 4.7 et 4.8).

Médicaments antipsychotiques

L’administration concomitante de médicaments antipsychotiques et de pramipexole doit être évitée (voir rubrique 4.4), par exemple si des effets antagonistes peuvent être attendus.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’effet sur la grossesse et l’allaitement n’a pas été étudié chez l’homme. Le pramipexole n’était pas tératogène chez le rat et le lapin, mais était embryotoxique chez le rat à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). MIRAPEXIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, c’est-à-dire si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

Comme le traitement par le pramipexole inhibe la sécrétion de prolactine chez l’homme, on s’attend à une inhibition de la lactation. L’excrétion du pramipexole dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez les femmes. Chez les rats, la concentration de la radioactivité liée à la substance active était plus élevée dans le lait maternel que dans le plasma.

En l’absence de données chez l’humain, MIRAPEXIN ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Cependant, si son utilisation est inévitable, l’allaitement doit être interrompu.

La fertilité

Aucune étude sur l’effet sur la fertilité humaine n’a été menée. Dans des études chez l’animal, le pramipexole a affecté les cycles œstraux et réduit la fertilité féminine comme prévu pour un agoniste de la dopamine. Cependant, ces études n’ont pas indiqué d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité masculine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

MIRAPEXIN peut avoir une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des hallucinations ou de la somnolence peuvent survenir.

Les patients traités par MIRAPEXIN et présentant une somnolence et / ou des épisodes soudains de sommeil doivent être informés de s’abstenir de conduire ou de s’engager dans des activités où la vigilance diminuée pourrait mettre eux-mêmes ou d’autres personnes en danger de mort ou blessures graves (p. Ex. et la somnolence ont disparu (voir également les rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

4.8 Effets indésirables

Sur la base de l’analyse des essais contrôlés contre placebo, regroupant un total de 1923 patients sous pramipexole et de 1354 patients sous placebo, des effets indésirables ont été fréquemment rapportés pour les deux groupes. 63% des patients sous pramipexole et 52% des patients sous placebo ont rapporté au moins un effet indésirable.

La majorité des réactions indésirables débutent généralement tôt dans le traitement et la plupart tendent à disparaître même si le traitement est poursuivi.

Dans les classes d’organes du système, les effets indésirables sont listés sous des rubriques de fréquence (nombre de patients susceptibles de connaître la réaction), en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

La maladie de Parkinson, les effets indésirables les plus fréquents

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson étaient plus fréquents avec le pramipexole qu’avec le placebo: nausées, dyskinésies, hypotension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation, hallucinations, céphalées et fatigue. L’incidence de la somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,5 mg de pramipexole par jour (voir rubrique 4.2). Une réaction indésirable plus fréquente associée à la lévodopa était une dyskinésie. Une hypotension peut survenir au début du traitement, surtout si le pramipexole est titré trop rapidement.

Tableau 1: Maladie de Parkinson

Système de corps

Très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Pas connu

Infections et infestations

pneumonie

Troubles endocriniens

antidiurétique inapproprié

sécrétion d’hormone 1

Troubles psychiatriques

Insomnie

hallucinations

rêves anormaux

confusion

symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des compulsions

achats compulsifs

jeu pathologique

agitation

hypersexualité

illusion

trouble de la libido

paranoïa

délire

frénésie manger 1

hyperphagie 1

la manie

Troubles du système nerveux

somnolence

vertiges

dyskinésie

mal de tête

début soudain de sommeil

amnésie

hyperkinésie

syncope

Troubles oculaires

déficience visuelle, y compris diplopie

vision floue

acuité visuelle réduite

Troubles cardiaques

insuffisance cardiaque 1

Troubles vasculaires

hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

hoquet

Problèmes gastro-intestinaux

la nausée

constipation

vomissement

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

hypersensibilité

prurit

téméraire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fatigue

oedème périphérique

Le syndrome de sevrage de l’agoniste de la dopamine, y compris l’apathie, l’anxiété, la dépression, la fatigue, la transpiration et la douleur.

Enquêtes

diminution du poids, y compris diminution de l’appétit

augmentation de poids

1 Cet effet secondaire a été observé après la commercialisation. Avec 95% de certitude, la catégorie de fréquence n’est pas plus grande que rare, mais pourrait être plus faible. Une estimation précise de la fréquence n’est pas possible car l’effet indésirable n’a pas été observé dans une base de données d’essais cliniques portant sur 2 762 patients atteints de la maladie de Parkinson traités par le pramipexole.

Syndrome des jambes sans repos, effets indésirables les plus fréquents

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos et traités par le pramipexole ont été: nausées, céphalées, vertiges et fatigue. Les nausées et la fatigue étaient plus fréquentes chez les femmes traitées par MIRAPEXIN (20,8% et 10,5%, respectivement) que chez les hommes (6,7% et 7,3%, respectivement).

Tableau 2: Syndrome des jambes sans repos

Système de corps

Très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Pas connu

Infections et infestations

pneumonie 1

Troubles endocriniens

sécrétion d’hormone antidiurétique inappropriée 1

Troubles psychiatriques

insomnie

rêves anormaux

agitation

confusion

hallucinations

trouble de la libido

illusion 1

hyperphagie 1

paranoïa 1

manie 1

délire 1

symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des compulsions 1 (tels que: shopping compulsif, jeu pathologique, hypersexualité, frénésie alimentaire)

Troubles du système nerveux

mal de tête

vertiges

somnolence

début soudain de sommeil

syncope

dyskinésie

amnésie 1

hyperkinésie 1

Troubles oculaires

déficience visuelle, y compris l’acuité visuelle réduite

diplopie

vision floue

Troubles cardiaques

insuffisance cardiaque 1

Troubles vasculaires

hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

dyspnée

hoquet

Problèmes gastro-intestinaux

la nausée

constipation

vomissement

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

hypersensibilité

prurit

téméraire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fatigue

oedème périphérique

Syndrome de sevrage de l’agoniste de la dopamine, y compris l’apathie, l’anxiété, la dépression, la fatigue, la transpiration et la douleur

Enquêtes

diminution du poids, y compris diminution de l’appétit

augmentation de poids

1 Cet effet secondaire a été observé après la commercialisation. Avec 95% de certitude, la catégorie de fréquence n’est pas plus grande que rare, mais pourrait être plus faible. Une estimation précise de la fréquence n’est pas possible car l’effet indésirable n’a pas eu lieu dans une base de données d’essais cliniques de 1 395 patients atteints du syndrome des jambes sans repos traités au pramipexole.

Description des effets indésirables sélectionnés

Somnolence

Le pramipexole est fréquemment associé à la somnolence et a été associé de façon inhabituelle à une somnolence excessive pendant la journée et à des épisodes d’apparition soudaine de l’endormissement (voir également rubrique 4.4).

Troubles de la libido

Le pramipexole peut exceptionnellement être associé à des troubles de la libido (augmentation ou diminution).

Troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses compulsives ou l’achat, la frénésie alimentaire et l’alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes de la dopamine, y compris MIRAPEXIN (voir rubrique 4.4).

Dans une étude transversale, rétrospective et cas-témoin incluant 3 090 patients atteints de la maladie de Parkinson, 13,6% de tous les patients recevant un traitement dopaminergique ou non dopaminergique présentaient des symptômes d’un trouble du contrôle des impulsions au cours des six derniers mois. Les manifestations observées comprennent le jeu pathologique, le shopping compulsif, l’hyperphagie boulimique et le comportement sexuel compulsif (hypersexualité). Les facteurs de risque indépendants possibles pour les troubles du contrôle des impulsions incluaient des traitements dopaminergiques et des doses plus élevées de traitement dopaminergique, un âge plus jeune (≤ 65 ans), ne pas être marié et des antécédents familiaux de comportements de jeu autodéclarés.

Syndrome de sevrage de l’agoniste de la dopamine

Des effets indésirables non moteurs peuvent survenir lors du rétrécissement ou de l’arrêt des agonistes de la dopamine, y compris le pramipexole. Les symptômes comprennent l’apathie, l’anxiété, la dépression, la fatigue, la transpiration et la douleur (voir rubrique 4.4).

Insuffisance cardiaque

Dans les études cliniques et post-commercialisation, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez des patients sous pramipexole. Dans une étude pharmacoépidémiologique, l’utilisation du pramipexole était associée à un risque accru d’insuffisance cardiaque par rapport à la non-utilisation du pramipexole (rapport de risque observé: 1,86, IC à 95%, 1,21-2,85).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’expérience clinique avec un surdosage massif. Les effets indésirables attendus seraient ceux liés au profil pharmacodynamique d’un agoniste dopaminergique, notamment les nausées, les vomissements, l’hyperkinésie, les hallucinations, l’agitation et l’hypotension. Il n’y a aucun antidote établi pour le surdosage d’un agoniste de dopamine. Si des signes de stimulation du système nerveux central sont présents, un agent neuroleptique peut être indiqué. La prise en charge du surdosage peut nécessiter des mesures de soutien générales, ainsi qu’un lavage gastrique, des liquides intraveineux, l’administration de charbon actif et la surveillance de l’électrocardiogramme.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments anti-parkinsoniens, agonistes dopaminergiques, code ATC: N04BC05.

Mécanisme d’action

Le pramipexole est un agoniste de la dopamine qui se lie avec une grande sélectivité et spécificité à la sous-famille D2 des récepteurs de la dopamine, dont il a une affinité préférentielle avec les récepteurs D3, et possède une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole soulage les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant les récepteurs dopaminergiques dans le striatum. Des études chez l’animal ont montré que le pramipexole inhibe la synthèse, la libération et le renouvellement de la dopamine.

Le mécanisme d’action du pramipexole comme traitement pour le syndrome des jambes sans repos est inconnu. Les preuves neuropharmacologiques suggèrent une implication primaire du système dopaminergique.

Effets pharmacodynamiques

Chez les volontaires humains, une diminution dose-dépendante de la prolactine a été observée. Dans un essai clinique avec des volontaires sains, où les comprimés à libération prolongée MIRAPEXIN ont été titrés plus rapidement (tous les 3 jours) que recommandé jusqu’à 3,15 mg de pramipexole base (4,5 mg de sel) par jour, une augmentation de la pression artérielle et du rythme cardiaque a été observée. Cet effet n’a pas été observé dans les études de patients.

Efficacité clinique et innocuité dans la maladie de Parkinson

Chez les patients, le pramipexole atténue les signes et les symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique. Les essais cliniques contrôlés contre placebo ont inclus environ 1800 patients des stades I et V de Hoehn et Yahr traités au pramipexole. Parmi ceux-ci, environ 1 000 étaient à un stade plus avancé, ont reçu un traitement concomitant par lévodopa et souffraient de complications motrices.

Dans la maladie de Parkinson précoce et avancée, l’efficacité du pramipexole dans les essais cliniques contrôlés a été maintenue pendant environ six mois. Dans les essais de continuation ouverts pendant plus de trois ans, il n’y avait aucun signe de diminution de l’efficacité.

Dans un essai clinique contrôlé à double insu d’une durée de deux ans, le traitement initial par le pramipexole a significativement retardé l’apparition des complications motrices et réduit leur fréquence par rapport au traitement initial par la lévodopa. Ce retard dans les complications motrices avec le pramipexole doit être mis en balance avec une amélioration plus importante de la fonction motrice avec la lévodopa (telle que mesurée par la variation moyenne du score UPDRS). L’incidence globale des hallucinations et de la somnolence était généralement plus élevée dans la phase d’escalade avec le groupe pramipexole. Cependant, il n’y avait pas de différence significative au cours de la phase de maintenance. Ces points doivent être pris en compte lors de l’initiation du traitement par le pramipexole chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec MIRAPEXIN dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Efficacité clinique et sécurité dans le syndrome des jambes sans repos

L’efficacité du pramipexole a été évaluée dans quatre essais cliniques contrôlés contre placebo chez environ 1 000 patients atteints du syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à très sévère.

Le changement moyen par rapport à la ligne de base de l’échelle d’évaluation du syndrome des jambes sans repos (IRLS) et de l’amélioration clinique globale de l’empreinte (CGI-I) ont été les principaux critères d’évaluation de l’efficacité. Pour les deux paramètres primaires, des différences statistiquement significatives ont été observées pour les groupes de doses de pramipexole de 0,25 mg, 0,5 mg et 0,75 mg de pramipexole par rapport au placebo. Après 12 semaines de traitement, le score IRLS initial est passé de 23,5 à 14,1 points pour le placebo et de 23,4 à 9,4 points pour le pramipexole (doses combinées). La différence moyenne ajustée était de -4,3 points (IC 95% -6,4; -2,1 points, p-value <0,0001). Les taux de répondeurs CGI-I (améliorés, très améliorés) étaient respectivement de 51,2% et 72,0% pour le placebo et le pramipexole (différence 20% IC 95%: 8,1%, 31,8%, p <0,0005). L’efficacité a été observée avec 0,088 mg de base (0,125 mg de sel) par jour après la première semaine de traitement.

Dans une étude de polysomnographie contrôlée par placebo pendant 3 semaines, MIRAPEXIN a significativement réduit le nombre de mouvements périodiques des membres pendant le temps passé au lit.

L’efficacité à long terme a été évaluée dans un essai clinique contrôlé contre placebo. Après 26 semaines de traitement, il y avait une réduction moyenne ajustée du score total d’IRLS de 13,7 et 11,1 points dans le groupe pramipexole et placebo, respectivement, avec une différence de traitement moyenne statistiquement significative (p = 0,008) de -2,6. Les taux de répondeurs CGI-I (beaucoup améliorés, très améliorés) étaient de 50,3% (80/159) et de 68,5% (111/162) pour le placebo et le pramipexole, respectivement (p = 0,001), ce qui correspond à un nombre de sujets à traiter (NNT ) de 6 patients (IC à 95%: 3,5, 13,4).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec MIRAPEXIN sur un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le syndrome des jambes sans repos (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Efficacité clinique et innocuité dans le trouble de la tourette

L’efficacité du pramipexole (0,0625-0,5 mg / jour) chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints d’un trouble de la tourette a été évaluée dans le cadre d’une étude à dose variable, à double insu, randomisée et contrôlée par placebo de 6 semaines. Un total de 63 patients ont été randomisés (43 sur le pramipexole, 20 sur le placebo). Le critère d’évaluation principal était le changement par rapport aux valeurs initiales du score Tic total de l’échelle Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Aucune différence n’a été observée pour le pramipexole par rapport au placebo pour le critère principal ou pour l’un des critères d’évaluation secondaires, y compris le score total YGTSS, l’impression globale d’amélioration du patient (IGP-I), l’impression globale clinique d’amélioration (CGI-I), ou Impressions cliniques mondiales de gravité de la maladie (CGI-S). Les effets indésirables survenant chez au moins 5% des patients du groupe pramipexole et plus fréquents chez les patients traités par pramipexole que chez les patients sous placebo ont été: céphalées (27,9%, placebo 25,0%), somnolence (7,0%, placebo 5,0%), nausées (18,6%, placebo 10,0%), vomissements (11,6%, placebo 0,0%), douleurs abdominales hautes (7,0%, placebo 5,0%), hypotension orthostatique (9,3%, placebo 5,0%), myalgie (9,3%, placebo 5,0 %), troubles du sommeil (7,0%, placebo 0,0%), dyspnée (7,0%, placebo 0,0%) et infection des voies respiratoires supérieures (7,0%, placebo 5,0%). Les autres effets indésirables significatifs entraînant l’arrêt du traitement à l’étude chez les patients recevant du pramipexole étaient l’état confusionnel, les troubles de la parole et les états aggravés (voir rubrique 4.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le pramipexole est rapidement et complètement absorbé après l’administration orale. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90% et les concentrations plasmatiques maximales se situent entre 1 et 3 heures. L’administration concomitante avec de la nourriture n’a pas réduit l’étendue de l’absorption du pramipexole, mais le taux d’absorption a été réduit. Le pramipexole présente une cinétique linéaire et une petite variation inter-patiente des taux plasmatiques.

Distribution

Chez l’homme, la liaison protéique du pramipexole est très faible (<20%) et le volume de distribution est important (400 l). Des concentrations élevées de tissu cérébral ont été observées chez le rat (environ 8 fois par rapport au plasma).

Biotransformation

Le pramipexole n’est métabolisé chez l’homme que dans une faible mesure.

Élimination

L’excrétion rénale du pramipexole inchangé est la principale voie d’élimination. Environ 90% de la dose marquée au 14 C est excrétée par les reins alors que moins de 2% sont retrouvés dans les fèces. La clairance totale du pramipexole est d’environ 500 ml / min et la clairance rénale est d’environ 400 ml / min. La demi-vie d’élimination (t½) varie de 8 heures chez les jeunes à 12 heures chez les personnes âgées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité à doses répétées ont montré que le pramipexole exerce des effets fonctionnels, principalement sur le SNC et le système reproducteur féminin, et résulte probablement d’un effet pharmacodynamique exagéré du pramipexole.

Des diminutions de la pression diastolique et systolique et de la fréquence cardiaque ont été notées chez le minipig, et une tendance à un effet hypotenseur a été discernée chez le singe.

Les effets potentiels du pramipexole sur la fonction de reproduction ont été étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n’était pas tératogène chez le rat et le lapin, mais était embryotoxique chez le rat à des doses toxiques pour la mère. En raison du choix des espèces animales et des paramètres limités étudiés, les effets indésirables du pramipexole sur la grossesse et la fertilité masculine n’ont pas été entièrement élucidés.

Un retard du développement sexuel (c.-à-d., Séparation préputiale et ouverture vaginale) a été observé chez les rats. La pertinence pour les humains est inconnue.

Le pramipexole n’était pas génotoxique. Dans une étude de cancérogénicité, des rats mâles ont développé une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes, expliqués par l’effet inhibiteur de la prolactine du pramipexole. Cette découverte n’est pas cliniquement pertinente pour l’homme. La même étude a également montré qu’à des doses de 2 mg / kg (de sel) et plus, le pramipexole était associé à une dégénérescence rétinienne chez les rats albinos. Cette dernière observation n’a pas été observée chez les rats pigmentés, ni dans une étude de 2 ans sur la cancérogénicité des souris albinos ou dans toute autre espèce étudiée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol

Amidon de maïs

Silice colloïdale anhydre

Povidone K 25

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées OPA / aluminium / PVC-aluminium.

Chaque bande de blister contient 10 comprimés.

Cartons contenant 3 ou 10 plaquettes thermoformées (30 ou 100 comprimés).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

MIRAPEXIN 0,088 mg comprimés

EU / 1/97/051 / 001-002

MIRAPEXIN 0,18 mg comprimés

EU / 1/97/051 / 003-004

MIRAPEXIN 0,35 mg comprimés

EU / 1/97/051 / 011-012

MIRAPEXIN 0,7 mg comprimés

EU / 1/97/051 / 005-006

MIRAPEXIN 1,1 mg comprimés

EU / 1/97/051 / 009-010

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 23 février 1998

Date du dernier renouvellement: 23 février 2008

10. Date de révision du texte

02/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.