Metuxtan sr 500 mg comprimés à libération prolongée


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1. Nom du médicament

Metuxtan SR 500 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à libération prolongée contient 500 mg de chlorhydrate de metformine correspondant à 390 mg de metformine base.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé blanc à blanc cassé, biconvexe, en forme de capsule, non enrobé, d’environ 19,2 mm × 9,3 mm, portant l’inscription «FN1» d’un côté et de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

• Réduction du risque ou du délai d’apparition du diabète sucré de type 2 chez les patients adultes en surpoids atteints d’IGT * et / ou d’IFG * et / ou d’une augmentation de l’HbA1C qui sont:

– à risque élevé de développer un diabète sucré de type 2 manifeste (voir rubrique 5.1)

– progresse toujours vers le diabète sucré de type 2 malgré la mise en œuvre d’un changement de style de vie intensif pendant 3 à 6 mois

Le traitement avec le comprimé à libération prolongée Metuxtan SR doit être basé sur un score de risque intégrant des mesures appropriées de contrôle glycémique et incluant des preuves d’un risque cardiovasculaire élevé (voir rubrique 5.1).

Les modifications du mode de vie doivent être poursuivies lorsque la metformine est instaurée, à moins que le patient ne soit incapable de le faire pour des raisons médicales.

* IGT: Tolérance au glucose avec facultés affaiblies; IFG: Glucose à jeun altérée

Traitement du diabète sucré de type 2 chez les adultes, en particulier chez les patients en surpoids, lorsque la prise en charge diététique et l’exercice seuls n’aboutissent pas à un contrôle glycémique adéquat.

Les comprimés à libération prolongée Metuxtan SR peuvent être utilisés en monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques oraux ou avec l’insuline.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes ayant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 mL / min)

Réduction du risque ou du retard de l’apparition du diabète de type 2

• La metformine ne doit être envisagée que lorsque des modifications intensives du mode de vie pendant 3 à 6 mois n’ont pas entraîné un contrôle glycémique adéquat.

• Le traitement doit être instauré avec un comprimé à libération prolongée Metuxtan SR une fois par jour avec le repas du soir.

• Après 10 à 15 jours, il est recommandé d’ajuster la dose en fonction des mesures de glycémie (les valeurs de l’OGTT et / ou de la glycémie à jeun et / ou de l’HbA1c se situent dans la plage normale). Une augmentation lente de la dose peut améliorer la tolérabilité gastro-intestinale. La dose maximale recommandée est de 4 comprimés (2000 mg) une fois par jour avec le repas du soir.

• Il est recommandé de surveiller régulièrement (tous les 3 à 6 mois) l’état glycémique (HGPO et / ou glycémie à jeun et / ou HbA1c) ainsi que les facteurs de risque pour évaluer si le traitement doit être poursuivi, modifié ou interrompu.

• La décision de réévaluer le traitement est également nécessaire si le patient apporte ultérieurement des améliorations au régime alimentaire et / ou à l’exercice, ou si des changements dans l’état de santé permettent d’accroître les interventions liées au mode de vie.

Monothérapie contre le diabète sucré de type 2 et association avec d’autres antidiabétiques oraux:

• La dose initiale habituelle est d’un comprimé de Metuxtan SR 500 mg une fois par jour.

• Après 10 à 15 jours, la dose doit être ajustée en fonction des mesures de glycémie. Une augmentation lente de la dose peut améliorer la tolérabilité gastro-intestinale. La dose maximale recommandée est de 4 comprimés de Metuxtan SR 500 mg par jour.

• Les augmentations posologiques doivent être faites par paliers de 500 mg tous les 10-15 jours, jusqu’à un maximum de 2000 mg une fois par jour avec le repas du soir. Si le contrôle de la glycémie n’est pas assuré avec Metuxtan SR 2000 mg une fois par jour, Metuxtan SR 1000 mg deux fois par jour doit être envisagé, les deux doses étant administrées avec de la nourriture. Si le contrôle glycémique n’est toujours pas atteint, les patients peuvent être remplacés par des comprimés standard de metformine jusqu’à une dose maximale de 3000 mg par jour.

• Chez les patients déjà traités par des comprimés de metformine, la dose initiale de comprimés à libération prolongée Metuxtan SR doit être équivalente à la dose quotidienne de comprimés de metformine à libération immédiate. Chez les patients traités par la metformine à une dose supérieure à 2000 mg par jour, il est déconseillé de passer au comprimé à libération prolongée Metuxtan SR.

• Si le transfert d’un autre agent antidiabétique oral est prévu: interrompre l’autre agent et initier le comprimé à libération prolongée Metuxtan SR à la dose indiquée ci-dessus.

Combinaison avec l’insuline:

La metformine et l’insuline peuvent être utilisées en association pour obtenir un meilleur contrôle de la glycémie. La dose de départ habituelle du comprimé à libération prolongée Metuxtan SR est un comprimé de 500 mg une fois par jour, tandis que le dosage de l’insuline est ajusté sur la base des mesures de glycémie.

Personnes âgées

En raison du risque de diminution de la fonction rénale chez les sujets âgés, la posologie de la metformine doit être ajustée en fonction de la fonction rénale. Une évaluation régulière de la fonction rénale est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Aucun bénéfice sur la réduction du risque ou du retard de survenue du diabète sucré de type 2 n’a été établi chez les patients 75 ans et plus (voir rubrique 5.1) et l’initiation de la metformine n’est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Un DFG doit être évalué avant l’instauration du traitement par des produits contenant de la metformine et au moins une fois par année par la suite. Chez les patients présentant un risque accru de progression de l’insuffisance rénale et chez les personnes âgées, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

GFR mL / min

Dose quotidienne maximale totale

Considérations supplémentaires

60-89

2000 mg

La réduction de dose peut être considérée en rapport avec la fonction rénale déclinante.

45-59

2000 mg

Les facteurs susceptibles d’augmenter le risque d’acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être examinés avant d’envisager l’instauration de la metformine.

La dose initiale est au plus de la moitié de la dose maximale.

30-44

1000 mg

<30

La metformine est contre-indiquée.

Population pédiatrique:

En l’absence de données disponibles, le comprimé à libération prolongée Metuxtan SR ne doit pas être utilisé chez les enfants.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la (aux) substance (s) active (s) ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1.

• Pré-coma diabétique.

• Tout type d’acidose métabolique aiguë (comme l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique)

• Insuffisance rénale sévère (DFG <30 mL / min).

• Affections aiguës susceptibles de modifier la fonction rénale, telles que:

– déshydratation,

– infection grave,

– choc

• Maladie pouvant provoquer une hypoxie tissulaire (en particulier une maladie aiguë ou une aggravation d’une maladie chronique), telle que:

– insuffisance cardiaque décompensée,

– arrêt respiratoire,

– infarctus du myocarde récent,

– choc

• Insuffisance hépatique, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Acidose lactique:

L’acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent à l’aggravation aiguë de la fonction rénale ou d’une maladie cardiorespiratoire ou d’une septicémie. L’accumulation de metformine se produit à l’aggravation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée ou vomissements sévères, fièvre ou diminution de la consommation de liquide), la metformine doit être temporairement arrêtée et un contact avec un professionnel de la santé est recommandé.

Les médicaments pouvant altérer de manière aiguë la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec précaution chez les patients traités par la metformine. Les autres facteurs de risque d’acidose lactique sont une consommation excessive d’alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toute pathologie associée à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et / ou les soignants doivent être informés du risque d’acidose lactique. L’acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivies d’un coma. En cas de symptômes suspectés, le patient doit arrêter la prise de metformine et consulter immédiatement un médecin. Les résultats du laboratoire de diagnostic sont une diminution du pH sanguin (<7,35), une augmentation des taux plasmatiques de lactate (> 5 mmol / L) et une augmentation du fossé anionique et du rapport lactate / pyruvate.

Fonction rénale :

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite, voir rubrique 4.2. La metformine est contre-indiquée chez les patients présentant un DFG <30 mL / min et doit être temporairement arrêtée en présence de conditions qui altèrent la fonction rénale, voir rubrique 4.3.

Fonction cardiaque

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque sont plus à risque d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique stable, la metformine peut être utilisée avec un suivi régulier de la fonction cardiaque et rénale.

La metformine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

En raison des données limitées sur l’efficacité thérapeutique dans la réduction du risque ou du retard du diabète de type 2 chez les patients de 75 ans et plus, l’initiation de la metformine n’est pas recommandée chez ces patients.

Administration de produits de contraste iodés :

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une néphropathie induite par un produit de contraste, entraînant une accumulation de metformine et un risque accru d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de la procédure d’imagerie et ne doit pas être reprise au moins 48 heures après, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et se soit révélée stable, voir rubriques 4.2 et 4.5.

Chirurgie

La metformine doit être interrompue au moment de la chirurgie sous anesthésie générale, rachidienne ou épidurale. Le traitement peut être repris au plus tôt 48 heures après la chirurgie ou la reprise de la nutrition par voie orale et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Autres précautions :

Tous les patients doivent continuer leur régime avec une distribution régulière d’hydrates de carbone pendant la journée. Les patients en surpoids devraient continuer leur régime restreint en énergie.

Les tests de laboratoire habituels pour la surveillance du diabète doivent être effectués régulièrement.

La metformine seule ne provoque jamais d’hypoglycémie, bien que la prudence soit recommandée lorsqu’elle est utilisée en association avec l’insuline ou d’autres antidiabétiques oraux (par exemple les sulfonylurées ou les méglitinides).

Les coquilles de comprimé peuvent être présentes dans les fèces. Les patients doivent être informés que c’est normal.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Utilisation concomitante non recommandée

De l’alcool

L’intoxication alcoolique est associée à un risque accru d’acidose lactique, en particulier en cas de jeûne, de malnutrition ou d’insuffisance hépatique. .

Produits de contraste iodés

La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de la procédure d’imagerie et ne doit pas être reprise au moins 48 heures après, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et se soit révélée stable, voir rubriques 4.2 et 4.4.

Combinaisons nécessitant des précautions d’utilisation

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale et augmenter le risque d’acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l’anse. Lors du démarrage ou de l’utilisation de tels produits en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

Médicaments présentant une activité hyperglycémiante intrinsèque (par exemple glucocorticoïdes (voies systémiques et locales) et sympathomimétiques).

Une surveillance plus fréquente de la glycémie peut être nécessaire, en particulier au début du traitement. Si nécessaire, ajuster la posologie de metformine pendant le traitement avec l’autre médicament et après son arrêt.

Transporteurs de cations organiques (OCT)

La metformine est un substrat des deux transporteurs OCT1 et OCT2.

Co-administration de metformine avec

• Les inhibiteurs de l’OCT1 (tels que le vérapamil) peuvent réduire l’efficacité de la metformine.

• Les inducteurs de l’OCT1 (tels que la rifampicine) peuvent augmenter l’absorption gastro-intestinale et l’efficacité de la metformine.

• Les inhibiteurs de l’OCT2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandétanib et l’isavuconazole) peuvent diminuer l’élimination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation de la concentration plasmatique de la metformine.

• Les inhibiteurs de l’OCT1 et de l’OCT2 (tels que le crizotinib, l’olaparib) peuvent altérer l’efficacité et l’élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc recommandée, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec la metformine, car la concentration plasmatique de la metformine peut augmenter. Si nécessaire, l’ajustement posologique de la metformine peut être envisagé car les inhibiteurs / inducteurs de l’OCT peuvent altérer l’efficacité de la metformine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le diabète incontrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou permanent) est associé à un risque accru d’anomalies congénitales et de mortalité périnatale.

Une quantité limitée de données sur l’utilisation de la metformine chez la femme enceinte n’indique pas un risque accru d’anomalies congénitales. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3) .

Lorsque la patiente envisage de devenir enceinte et pendant la grossesse, il est recommandé de ne pas traiter la glycémie ou le diabète avec la metformine. Pour le diabète, il est recommandé que l’insuline soit utilisée pour maintenir des niveaux de glycémie aussi proches que possible de la normale afin de réduire le risque de malformations du fœtus.

Allaitement maternel

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les nouveau-nés / nourrissons allaités. Cependant, comme seules des données limitées sont disponibles, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision d’interrompre l’allaitement doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement et du risque potentiel d’effets indésirables sur l’enfant.

La fertilité

La fertilité des rats mâles ou femelles n’a pas été affectée par la metformine lorsqu’elle était administrée à des doses aussi élevées que 600 mg / kg / jour, ce qui correspond à environ trois fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La monothérapie à la metformine ne provoque pas d’hypoglycémie et n’a donc aucun effet sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Cependant, les patients doivent être informés du risque d’hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en association avec d’autres antidiabétiques (par ex. Les sulfonylurées, l’insuline ou les méginitides).

4.8 Effets indésirables

Dans les données postcommercialisation et dans les études cliniques contrôlées, les effets indésirables rapportés chez les patients traités par Metuxtan SR à libération prolongée ont été de nature et de gravité similaires à ceux rapportés chez les patients traités par chlorhydrate de metformine à libération immédiate.

Au cours du traitement, les effets indésirables les plus fréquents sont des nausées, des vomissements, de la diarrhée, des douleurs abdominales et une perte d’appétit, qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec le comprimé à libération prolongée Metuxtan SR.

Les fréquences sont définies comme suit: très commun:> 1/10; commune ≥1 / 100, <1/10; peu fréquent ≥1 / 1000, <1/100; rare ≥ 1/10 000, <1/1 000; très rare <1/10 000.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare:

• Acidose lactique (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

• Diminution de l’absorption de la vitamine B12 avec diminution des taux sériques pendant l’utilisation à long terme de la metformine. La considération d’une telle étiologie est recommandée si un patient présente une anémie mégaloblastique.

Troubles du système nerveux

Commun:

• Perturbation du goût

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

• Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d’appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus fréquemment au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Une augmentation lente de la dose peut également améliorer la tolérabilité gastro-intestinale.

Troubles hépatobiliaires

Très rare

• Rapports isolés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou d’hépatite se résolvant après l’arrêt de la metformine.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare:

• Les réactions cutanées telles que l’érythème, le prurit, l’urticaire

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une carte jaune MHRA dans l’App Store de Google ou Apple.

4.9 Surdosage

Aucune hypoglycémie n’a été observée avec des doses de metformine allant jusqu’à 85 g, bien qu’une acidose lactique soit survenue dans de telles circonstances. Un surdosage élevé ou des risques concomitants de metformine peuvent entraîner une acidose lactique. L’acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée à l’hôpital. La méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et la metformine est l’hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antidiabétiques oraux

(A10BA02: Tractus gastro-intestinal et métabolisme)

La metformine est un biguanide avec des effets antihyperglycémiants, abaissant à la fois le taux de glucose plasmatique basal et postprandial. Il ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne produit donc pas d’hypoglycémie.

Mécanisme d’action

La metformine peut agir via 3 mécanismes:

• réduction de la production hépatique de glucose en inhibant la gluconéogenèse et la glycogénolyse

• dans le muscle, en augmentant la sensibilité à l’insuline, en améliorant l’absorption et l’utilisation du glucose périphérique

• et le retard de l’absorption du glucose intestinal.

La metformine stimule la synthèse du glycogène intracellulaire en agissant sur la glycogène synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT).

Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques, l’effet non glycémique majeur de la metformine est la stabilité du poids ou une perte de poids modeste.

Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine à libération immédiate a des effets favorables sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré à des doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées, à moyen terme ou à long terme: la metformine à libération immédiate réduit les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL et de triglycérides. Une action similaire n’a pas été démontrée avec la formulation à libération prolongée, probablement en raison de l’administration le soir, et une augmentation des triglycérides peut survenir.

Efficacité clinique

Réduction du risque ou du retard du diabète sucré de type 2

Le programme de prévention du diabète (DPP) était un essai clinique multicentrique randomisé contrôlé chez des adultes évaluant l’efficacité d’une intervention intensive sur le mode de vie ou la metformine pour prévenir ou retarder le développement du diabète sucré de type 2. Les critères d’inclusion étaient l’âge ≥25 ans, l’IMC ≥ 24 kg / m2 (≥22 kg / m2 pour les Américains d’origine asiatique) et la tolérance au glucose altérée plus une glycémie à jeun de 95 – 125 mg / dl (ou ≤125 mg / dl pour Indiens d’Amérique). Les patients ont été traités avec une intervention de style de vie intensive, 2×850 mg de metformine plus un changement de style de vie standard, ou un placebo et un changement de style de vie standard.

Les valeurs initiales moyennes des participants à la DPP (n = 3 234 pendant 2,8 ans) étaient de 50,6 ± 10,7 ans, 106,5 ± 8,3 mg / dl de glucose plasmatique à jeun, 164,6 ± 17,0 mg / dl de glucose plasmatique deux heures après une charge orale de glucose, et 34,0 ± 6,7 kg / m2 IMC. L’intervention de style de vie intensif ainsi que la metformine ont significativement réduit le risque de développer un diabète manifeste par rapport au placebo, 58% (IC 95% 48-66%) et 31% (IC95% 17-43%), respectivement.

L’avantage de l’intervention de style de vie sur la metformine était plus grande chez les personnes âgées.

Les patients ayant bénéficié le plus du traitement par la metformine étaient âgés de moins de 45 ans, avec un IMC égal ou supérieur à 35 kg / m2, une glycémie initiale de 2 heures de 9,6 à 11,0 mmol / l, une HbA1C de référence égale ou supérieure à 6,0% ou histoire du diabète gestationnel.

Pour prévenir un cas de diabète manifeste au cours des trois années dans l’ensemble de la population de la DPP, 6,9 patients ont dû participer au groupe de style de vie intensif et 13,9 dans le groupe metformine. Le point d’atteindre une incidence cumulative de diabète égale à 50% a été retardé d’environ trois ans dans le groupe metformine par rapport au placebo.

L’étude sur les résultats du programme de prévention du diabète (DPPOS) est l’étude de suivi à long terme du DPP, y compris plus de 87% de la population initiale du DPP pour le suivi à long terme.

Parmi les participants au DPPO (n = 2776), l’incidence cumulée du diabète à l’année 15 est de 62% dans le groupe placebo, de 56% dans le groupe metformine et de 55% dans le groupe interventionnisme intensif. Les taux bruts de diabète sont de 7,0, 5,7 et 5,2 cas par 100 années-personnes parmi les participants au placebo, à la metformine et au mode de vie intensif, respectivement. Les réductions du risque de diabète étaient de 18% (hazard ratio (HR) 0,82, IC 95% 0,72-0,93, p = 0,001) pour le groupe metformine et 27% (HR 0,73, IC 95% 0,65-0,83;

p <0,0001) pour le groupe d’intervention de style de vie intensif, en comparaison avec le groupe placebo. Pour un paramètre microvasculaire global de néphropathie, rétinopathie et neuropathie, le résultat n’était pas significativement différent entre les groupes de traitement, mais parmi les participants qui n’avaient pas développé de diabète pendant DPP / DPPOS, la prévalence du résultat microvasculaire agrégé était inférieure de 28% par rapport à ceux qui avaient développé le diabète (rapport de risque 0.72, IC de 95% 0.63-0.83, p <0.0001). Aucune donnée comparative prospective pour la metformine sur les résultats macrovasculaires chez les patients avec IGT et / ou IFG et / ou augmentation de l’HbA1C sont disponibles.

Les facteurs de risque publiés pour le diabète de type 2 comprennent: origine ethnique asiatique ou noire, âge supérieur à 40 ans, dyslipidémie, hypertension, obésité ou surcharge pondérale, âge, antécédents familiaux de diabète, antécédents de diabète sucré gestationnel et syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) .

Il faut prendre en compte les orientations nationales actuelles sur la définition du prédiabète. Les patients à haut risque doivent être identifiés par un outil d’évaluation des risques validé.

Traitement du diabète sucré de type 2

L’étude prospective randomisée (UKPDS) a établi le bénéfice à long terme d’un contrôle intensif de la glycémie chez les patients diabétiques de type 2 en surpoids traités par la metformine à libération immédiate en traitement de première intention après un échec du régime. L’analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec de l’alimentation seule a montré:

• une réduction significative du risque absolu de complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements / 1000 patients-années) versus régime seul (43,3 événements / 1000 patients-années), p = 0,0023, et par rapport au sulfamide combiné et groupes d’insuline en monothérapie (40,1 événements / 1000 patients-années), p = 0,0034.

• une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements / 1000 patients-années, alimentation seule 12,7 événements / 1000 patients-années, p = 0,017;

• une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements / 1000 patients-années par rapport au régime seul 20,6 événements / 1000 patients-années (p = 0,011), et versus les groupes combinés sulfamide hypoglycémiant et insuline en monothérapie 18,9 événements / 1000 patients -années (p = 0,021);

• une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde: événements de la metformine 11/1000 patients-années, régime alimentaire seul 18 événements / 1000 patients-années (p = 0,01)

Pour la metformine utilisée en deuxième intention, en association avec un sulfamide hypoglycémiant, aucun bénéfice clinique n’a été démontré.

Dans le diabète de type 1, la combinaison de metformine et d’insuline a été utilisée chez des patients sélectionnés, mais le bénéfice clinique de cette association n’a pas été formellement établi.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une dose orale du comprimé à libération prolongée, l’absorption de la metformine est significativement retardée par rapport au comprimé à libération immédiate avec un Tmax à 7 heures (Tmax pour le comprimé à libération immédiate est de 2,5 heures).

À l’état d’équilibre, semblable à la formulation à libération immédiate, la Cmax et l’ASC ne sont pas proportionnellement augmentées à la dose administrée. L’ASC après une administration orale unique de 2000 mg de metformine comprimés à libération prolongée est similaire à celle observée après l’administration de 1000 mg de metformine comprimés à libération immédiate

La variabilité intrasubjective de la Cmax et de l’ASC de la libération prolongée de metformine est comparable à celle observée avec les comprimés à libération immédiate de metformine.

Lorsque le comprimé à libération prolongée est administré à jeun, l’ASC est diminuée de 30% (la Cmax et le Tmax ne sont pas affectés).

L’absorption moyenne de la metformine par la formulation à libération prolongée n’est presque pas modifiée par la composition du repas.

Aucune accumulation n’est observée après l’administration répétée de jusqu’à 2000 mg de metformine en tant que comprimés à libération prolongée.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Metformin partitions dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les globules rouges représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le Vd moyen variait entre 63 et 276 L.

Biotransformation

La metformine est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Aucun métabolite n’a été identifié chez l’homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est> 400 ml / min, ce qui indique que la metformine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après une dose orale, la demi-vie d’élimination terminale apparente est d’environ 6,5 heures.

Lorsque la fonction rénale est altérée, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine et, par conséquent, la demi-vie d’élimination est prolongée, entraînant une élévation des taux de metformine dans le plasma.

Caractéristiques dans des groupes spécifiques de patients

Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée sont rares et aucune estimation fiable de l’exposition systémique à la metformine dans ce sous-groupe par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale n’a pu être faite. Par conséquent, l’adaptation de la dose doit être faite sur la base des considérations cliniques d’efficacité / tolérabilité (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de reproduction de toxicité.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline,

Hypromellose K 100M,

Silice colloïdale anhydre,

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Aucun

6.3 Durée de conservation

30 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes alu-PVC / PVdC ou OPA / Alu / PVC-Alu contenant 28, 30, 50, 56, 60, 90 et 100 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Maison Sage, 319 chemin Pinner,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0498

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

25/04/2017

10. Date de révision du texte

12/01/2018