Methotrexate 2.5mg comprimés bp


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Comprimés de méthotrexate 2.5mg

2. Composition qualitative et quantitative

Méthotrexate 2,5 mg

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Les comprimés de Methotrexate 2.5mg sont des comprimés ronds jaunes clairs avec un diamètre de 7mm; peut contenir des paillettes jaunes à rouges

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë et du lymphome de Burkitt. Le traitement des cas graves de psoriasis incontrôlé, ne répond pas à la thérapie conventionnelle.

Le traitement des adultes souffrant d’arthrite rhumatoïde sévère, active, classique ou définie qui ne répondent pas ou ne tolèrent pas la thérapie conventionnelle.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les dosages sont basés sur le poids corporel ou la surface du patient. Les doses doivent être réduites en cas de déficit hématologique et d’insuffisance hépatique ou rénale.

Ce médicament devrait être pris une fois par semaine.

Le prescripteur peut spécifier le jour de la prise sur l’ordonnance.

Leucémie lymphoblastique aiguë:

Population pédiatrique

Dans les leucémies lymphoblastiques aiguës, les rémissions sont généralement les mieux induites avec une combinaison de corticostéroïdes et d’autres agents cytotoxiques.

Le méthotrexate 15 mg / m2, administré par voie orale une fois par semaine, en association avec d’autres médicaments, semble être le traitement de choix pour le maintien des rémissions induites par les médicaments.

Le lymphome de Burkitt:

Population pédiatrique

Certains cas de lymphome de Burkitt, traités au stade précoce avec des doses quotidiennes de 15 mg / m2 par voie orale pendant cinq jours, ont montré des rémissions prolongées. La chimiothérapie combinée est également couramment utilisée à tous les stades de la maladie.

Psoriasis:

Adultes

Il est recommandé d’administrer une dose d’essai de 5 à 10 mg, une semaine avant le début du traitement, afin de détecter les réactions indésirables idiosyncratiques.

Dans la plupart des cas de psoriasis sévère non contrôlé, ne répondant pas au traitement conventionnel, 10-25 mg par voie orale une fois par semaine et ajusté par la réponse du patient est recommandée.

L’utilisation du méthotrexate dans le psoriasis peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel qui devrait être encouragé.

La polyarthrite rhumatoïde:

Adultes

Il est recommandé d’administrer une dose d’essai de 5 à 10 mg, une semaine avant le début du traitement, afin de détecter les réactions indésirables idiosyncratiques.

Chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère, aiguë, classique ou définie qui ne réagissent pas ou ne tolèrent pas le traitement conventionnel, 7,5 mg par voie orale une fois par semaine ou des doses orales divisées de 2,5 mg à intervalles de 12 heures pour trois doses (7,5 mg). Le calendrier peut être ajusté progressivement pour atteindre une réponse optimale, mais ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire totale de 20 mg. Une fois la réponse obtenue, le programme devrait être réduit à la dose efficace la plus faible possible.

Personnes âgées

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés. une réduction de la posologie doit être envisagée (voir 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies, sauf en chimiothérapie anticancéreuse.

Méthode d’administration

Pour l’administration orale.

4.3 Contre-indications

Le méthotrexate est contre-indiqué en présence d’insuffisance rénale sévère / significative ou d’insuffisance hépatique significative. Maladie du foie, y compris la fibrose, la cirrhose, l’hépatite récente ou active; maladie infectieuse active grave, aiguë ou chronique telle que la tuberculose et le VIH; la stomatite et les ulcères du tractus gastro-intestinal; l’abus d’alcool; l’utilisation concomitante avec un vaccin vivant; et évidence manifeste ou de laboratoire de syndrome (s) d’immunodéficience. Cas graves d’anémie, de leucopénie ou de thrombocytopénie. Le méthotrexate ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec des médicaments ayant des propriétés antifolates. Le méthotrexate est tératogène et ne doit pas être administré pendant la grossesse ni aux mères qui allaitent (voir rubrique 4.6).

Après l’administration à un homme ou une femme, la conception doit être évitée en utilisant une méthode contraceptive efficace pendant au moins 3 mois après l’utilisation du Methotrexate2.5mg Comprimés BP (voir rubrique 4.4).

Les patients présentant une hypersensibilité allergique connue au méthotrexate ou à l’un des excipients ne doivent pas recevoir de méthotrexate.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le prescripteur peut spécifier le jour de la prise sur l’ordonnance.

Les patients doivent être conscients de l’importance d’adhérer aux prises hebdomadaires.

Avertissements:

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients souffrant de dépression hématologique, d’insuffisance rénale, d’ulcère gastro-duodénal, de colite ulcéreuse, de stomatite ulcéreuse, de diarrhée, de débilité et chez les jeunes enfants et les personnes âgées. (Voir 4.2).

Les patients présentant des épanchements pleuraux ou des ascites doivent être drainés si nécessaire avant le retrait du traitement ou du traitement. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant le début du traitement par le méthotrexate ou le traitement doit être interrompu.

Les conditions menant à la déshydratation telles que les vomissements, la diarrhée, la stomatite, peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate en raison des niveaux élevés d’agents. Dans ces cas, l’utilisation du méthotrexate doit être interrompue jusqu’à ce que les symptômes cessent.

Il est important d’identifier les patients avec des niveaux de méthotrexate éventuellement élevés dans les 48 heures suivant le traitement, sinon la toxicité du méthotrexate peut être irréversible.

Les symptômes de toxicité gastro-intestinale, qui se manifestent habituellement d’abord par une stomatite, indiquent que le traitement doit être interrompu, sinon une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale peuvent survenir.

Les préparations de vitamines ou d’autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

Des précautions particulières doivent être prises en présence d’infections chroniques inactives (par exemple, le zona, la tuberculose, l’hépatite B ou C), en raison d’une activation possible.

Le méthotrexate a une certaine activité immunosuppressive et, par conséquent, la réponse immunologique à la vaccination simultanée peut être diminuée. De plus, l’utilisation concomitante d’un vaccin vivant pourrait provoquer une réaction antigénique sévère.

Des infections opportunistes potentiellement fatales, y compris une pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent survenir avec le méthotrexate. Lorsqu’un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité de Pneumocystis carinii doit être envisagée.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés. Les symptômes comprennent généralement la dyspnée, la toux (en particulier une toux sèche non productive) et la fièvre pour laquelle les patients doivent être surveillés à chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumonite et doivent consulter immédiatement leur médecin s’ils développent une toux persistante ou une dyspnée.

En outre, une hémorragie alvéolaire pulmonaire a été rapportée avec le méthotrexate utilisé dans les indications rhumatologiques et apparentées. Cet événement peut également être associé à une vascularite et d’autres comorbidités. Des investigations rapides doivent être envisagées lorsqu’une hémorragie alvéolaire pulmonaire est suspectée pour confirmer le diagnostic.

Le méthotrexate doit être retiré des patients présentant des symptômes pulmonaires et une recherche approfondie doit être faite pour exclure l’infection. Si la maladie pulmonaire induite par le méthotrexate est soupçonnée, un traitement par des corticostéroïdes doit être initié et le traitement par le méthotrexate ne doit pas être repris.

Une attention particulière est requise chez les patients présentant une altération de la fonction pulmonaire.

Le méthotrexate s’est révélé tératogène. il a été rapporté pour causer la mort fœtale et / ou des anomalies congénitales. Par conséquent, il n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer, sauf si les avantages peuvent l’emporter sur les risques considérés. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse pour des indications antinéoplasiques, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient devrait être évalué du danger potentiel pour le fœtus.

Après l’administration à un homme ou à une femme, la conception doit être évitée en utilisant une méthode contraceptive efficace pendant au moins 3 mois après l’administration de Methotrexate 2,5 mg, comprimés (voir rubrique 4.3).

Précautions

Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des cliniciens familiers avec les différentes caractéristiques du médicament et son mode d’action. Avant de commencer le traitement par le méthotrexate ou de rétablir le méthotrexate après une période de repos, une radiographie pulmonaire, une évaluation de la fonction rénale, de la fonction hépatique et des éléments sanguins doivent être effectuées par l’anamnèse, l’examen physique et des tests de laboratoire. Cela comprend un examen de routine des ganglions lymphatiques et les patients doivent signaler tout gonflement inhabituel au médecin.

Les patients qui suivent un traitement doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée tous les deux ou trois mois afin que les signes d’éventuels effets toxiques ou de réactions indésirables puissent être détectés et évalués avec un minimum de retard. La fonction rénale et la numération globulaire doivent être surveillées de près avant, pendant et après le traitement.

Les patients recevant du méthotrexate à faible dose doivent:

Avoir une numération globulaire complète et des tests de la fonction rénale et hépatique avant de commencer le traitement. Ceux-ci doivent être répétés chaque semaine jusqu’à stabilisation du traitement. Il est essentiel que les tests de laboratoire suivants soient inclus régulièrement (tous les 2-3 mois) dans l’évaluation clinique et le suivi des patients recevant du méthotrexate: analyse hématologique complète, analyse d’urine, tests de la fonction rénale, fonction hépatique des tests et, lorsque des doses élevées sont administrées, la détermination des taux plasmatiques de méthotrexate.

Les patients doivent signaler tous les symptômes et signes évocateurs d’une infection, en particulier les maux de gorge.

En cas de toxicité aiguë au méthotrexate, les patients peuvent nécessiter un traitement à l’acide folinique.

Une attention particulière doit être accordée à l’apparition d’une toxicité hépatique pouvant survenir sans modification corrélative des tests de la fonction hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu si une anomalie des tests de la fonction hépatique ou une biopsie du foie est présente ou se développe pendant le traitement. De telles anomalies devraient revenir à la normale dans les deux semaines, après quoi le traitement peut être recommencé à la discrétion du médecin.

Quand effectuer une biopsie du foie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n’a pas été établie en termes de dose cumulative de méthotrexate ou de durée du traitement.

En raison de l’effet potentiellement toxique sur le foie, des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par le méthotrexate, sauf si cela est clairement nécessaire et que la consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant d’autres médicaments hépatotoxiques (par exemple le léflunomide). La même chose devrait également être pris en considération si les médicaments hématotoxiques sont co-administrés.

Une prudence accrue doit généralement être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulinodépendant, car au cours du traitement par le méthotrexate, l’hépatocirrhose s’est développée dans des cas isolés sans augmentation intermittente des transaminases.

Des manifestations pleuropulmonaires de la polyarthrite rhumatoïde ont été rapportées dans la littérature. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le médecin doit être spécifiquement informé du potentiel d’effets indésirables induits par le méthotrexate dans le système pulmonaire. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin en cas de toux ou de dyspnée (voir 4.8).

La suppression hématopoïétique causée par le méthotrexate peut survenir brusquement et avec des doses apparemment sans danger. Toute baisse importante du nombre de globules blancs ou de plaquettes indique un retrait immédiat du médicament et un traitement de soutien approprié (voir 4.8). Les patients doivent être avisés de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d’une infection.

La toxicité systémique du méthotrexate peut également être augmentée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, une ascite ou d’autres épanchements en raison de la prolongation de la demi-vie sérique.

Les lésions rénales peuvent se développer si le flux urinaire est entravé et le pH urinaire est faible, surtout si de fortes doses ont été administrées.

Réduire la dose de méthotrexate chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

En présence de facteurs de risque, tels que la fonction rénale, même limitée, l’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens n’est pas recommandée. La déshydratation peut également potentialiser la toxicité du méthotrexate.

Des doses élevées peuvent entraîner la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé et une alcalinisation de l’urine à pH 6,5-7,0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5 comprimés de 625 mg toutes les trois heures) ou d’acétazolamide (500 mg par voie orale quatre fois par jour) sont recommandés à titre préventif.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez des patients recevant de faibles doses de méthotrexate, auquel cas le traitement doit être interrompu. L’échec du lymphome à montrer des signes de régression spontanée nécessite l’initiation d’une thérapie cytotoxique.

Le méthotrexate administré en concomitance avec la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d’ostéonécrose.

Dans la population pédiatrique, la dermatite induite par les radiations et les brûlures solaires peuvent réapparaître sous traitement au méthotrexate (rappel-réaction).

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactose de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le méthotrexate est immunosuppresseur et peut donc réduire la réponse immunologique à la vaccination concomitante. Des réactions antigéniques sévères peuvent survenir si un vaccin vivant est administré simultanément.

Le méthotrexate est fortement lié aux protéines et peut se déplacer ou être déplacé par d’autres médicaments acides. L’administration concomitante d’agents tels que l’acide p-aminobenzoïque, le chloramphénicol, les pénicillines, la ciprofloxacine, les diphénylhydantoïnes, la phénytoïne, les anti-inflammatoires acides, les salicylés, les sulfamides, les tétracyclines, les diurétiques thiazidiques, le probénicide, la sulfinpyrazone ou les hypoglycémiants oraux diminuera la fonction de transport du méthotrexate des tubules rénaux, réduisant ainsi l’excrétion et augmentant presque certainement la toxicité du méthotrexate. L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant un potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique (y compris l’alcool) doit généralement être évitée, sauf si elle est cliniquement justifiée, auquel cas le patient doit être étroitement surveillé.

L’administration de médicaments hémotoxiques supplémentaires (par exemple métamizole) augmente la probabilité d’effets hémotoxiques graves du méthotrexate.

Le transport tubulaire rénal est également diminué par le probénécide et les pénicillines; L’utilisation du méthotrexate avec ces médicaments doit être surveillée attentivement.

Les AINS ne doivent pas être administrés avant ou en même temps que le méthotrexate à dose élevée, car une toxicité mortelle au méthotrexate a été signalée. La prudence est également recommandée lorsque les AINS et les salicylates sont administrés en concomitance avec des doses plus faibles de méthotrexate. Il a été rapporté que ces médicaments réduisent la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal et peuvent ainsi augmenter sa toxicité. Il est recommandé de contrôler soigneusement la posologie du méthotrexate pendant le traitement par les AINS.

L’administration concomitante d’antagonistes des folates, tels que le cotrimoxazole, le triméthoprime et l’oxyde nitreux, doit être évitée.

Les préparations de vitamines contenant de l’acide folique ou ses dérivés peuvent modifier la réponse au méthotrexate.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent réduire l’absorption du méthotrexate intestinal ou interférer avec la circulation entéro-hépatique, en raison de l’inhibition de la flore intestinale ou de la suppression du métabolisme bactérien.

Bien que l’association du méthotrexate et de la sulfasalazine puisse améliorer l’efficacité du méthotrexate par l’inhibition de la synthèse de l’acide folique liée à la sulfasalazine, et ainsi augmenter le risque d’effets secondaires, ces effets n’ont été observés que dans plusieurs essais.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole ou le pantoprazole peut entraîner des interactions: L’administration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole a entraîné un retard dans l’élimination rénale du méthotrexate. En association avec le pantoprazole, l’élimination rénale inhibée du métabolite 7-hydroxyméthotrexate, accompagnée de myalgie et de frissons, a été rapportée dans un cas.

Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. Par conséquent, les taux sanguins de théophylline doivent être surveillés en cas d’administration concomitante de méthotrexate.

Une consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons gazeuses contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement au méthotrexate car l’interaction du méthotrexate et des méthylxanthines aux récepteurs de l’adénosine pourrait être réduite.

L’utilisation combinée de méthotrexate et de léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie. Le méthotrexate entraîne une augmentation des taux plasmatiques de mercaptopurines. Par conséquent, la combinaison de ceux-ci peut nécessiter un ajustement de la dose.

Particulièrement dans le cas de la chirurgie orthopédique où la susceptibilité à l’infection est élevée, une combinaison de méthotrexate avec des agents immunomodulateurs doit être utilisée avec précaution.

Les anesthésiques à base d’oxyde nitrique potentialisent l’effet du méthotrexate sur le métabolisme de l’acide folique et entraînent une myélosuppression et une stomatite imprévisibles sévères. Cela peut être réduit en administrant du folinate de calcium.

La colestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexate en interrompant la circulation entéro-hépatique.

La clairance tardive du méthotrexate doit être envisagée en association avec d’autres agents cytostatiques.

La radiothérapie pendant l’utilisation du méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os

En raison de son effet possible sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats du vaccin et des tests (procédures immunologiques pour enregistrer la réaction immunitaire). Pendant le traitement par le méthotrexate, une vaccination concomitante avec des vaccins vivants ne doit pas être pratiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données existantes suggèrent que l’étrétinate est formé à partir de l’acitrétine après l’ingestion de boissons alcoolisées. Cependant, la formation d’étrétinate sans prise simultanée d’alcool ne peut être exclue. Les taux sériques de méthotrexate peuvent être augmentés par l’étrétinate et une hépatite sévère a été rapportée après une utilisation concomitante.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse. Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant la période d’administration, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilité. Cet effet semble être réversible à l’arrêt du traitement. Il faut conseiller aux patients et à leurs partenaires d’éviter la grossesse jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement par méthotrexate.

Le méthotrexate s’est révélé tératogène. il a été rapporté pour causer la mort fœtale et / ou des anomalies congénitales. Par conséquent, les risques possibles d’effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patients en âge de procréer (voir la section Mises en garde spéciales). Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse pour des indications antinéoplasiques, ou si le patient devient enceinte évalué du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

En raison du risque d’effets indésirables graves du méthotrexate chez les nourrissons allaités, l’allaitement est contre-indiqué chez les femmes prenant du méthotrexate. Si l’utilisation pendant la période de lactation devient nécessaire, l’allaitement doit être arrêté avant le traitement.

La fertilité

Comme le méthotrexate peut être génotoxique, il est conseillé à toutes les femmes souhaitant devenir enceintes de consulter un centre de councelling génétique, si possible, avant le début du traitement, et les hommes doivent demander conseil sur la possibilité de conserver le sperme avant de commencer le traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les symptômes du SNC, tels que la fatigue et la confusion, peuvent survenir pendant le traitement. Le méthotrexate a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

La survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent du niveau de dose et de la fréquence d’administration de Methotrexat. Cependant, comme des effets indésirables graves peuvent survenir même à des doses plus faibles, il est indispensable que le médecin surveille régulièrement les patients à de courts intervalles.

La plupart des effets indésirables sont réversibles s’ils sont reconnus précocement. Si de tels effets indésirables se produisent, la dose doit être réduite ou le traitement doit être interrompu et des contre-mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.9). Le traitement par le méthotrexate ne doit être repris avec prudence qu’après une évaluation minutieuse de la nécessité du traitement et une vigilance accrue en cas de réapparition de la toxicité.

Les fréquences de cette table sont définies selon la convention suivante:

très commun (≥ 1/10) commun (≥ 1/100 <1/10), rare (≥ 1/1000 <1/100), rare (≥ 1/10 000 <1/1 000), très rare (<1 / 10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

D’autres détails sont donnés dans le tableau suivant. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité

Les réactions défavorables suivantes peuvent se produire:

Très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Infections et infestations

Sepsis, infections opportunistes (peuvent être fatales dans certains cas), infections causées par le virus de la cytomégalie.

De plus, des cas de nocardiose, d’histoplasme et de mycose cryptococcique et d’herpès simplex disséminé ont été rapportés.

Troubles cardiaques

Péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucocytopénie thrombocytopénie, anémie

Pancytopénie, agranulocytose, troubles hématopoïétiques

Anémie mégaloblastique

Cours sévères de la dépression de la moelle osseuse, l’anémie aplasique.

Lymphadénopathie, troubles lymphoprolifératifs (partiellement réversibles), éosinophilie et neutropénie.

Les premiers signes de ces complications potentiellement mortelles peuvent être: fièvre, mal de gorge, ulcérations de la muqueuse buccale, plaintes de type grippal, fort épuisement, dermatorrhagie.

L’utilisation du méthotrexate doit être interrompue immédiatement si le nombre de cellules sanguines diminue significativement

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques, choc anaphylactique

Immunosuppression

Hypogamma-globulinémie

Vascularite allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète sucré

Troubles psychiatriques

Dépression

Les fluctuations d’humeur

Insomnie

Troubles du système nerveux

Maux de tête, fatigue, somnolence

Vertige, confusion, crises d’épilepsie

Douleur, asthénie musculaire ou paresthésies des extrémités, altérations du goût (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissement),

Leucoencéphalopathie, Aphasie, parésie, hémiparésie

Troubles oculaires

Perturbations visuelles de Servere

Conjonctivite, rétinopathie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Des cas individuels de lymphome, qui ont diminué dans un certain nombre de cas après le traitement par le méthotrexate, ont été interrompus. Dans une étude récente, il n’a pas été possible d’établir que le traitement par le méthotrexate augmente l’incidence des lymphomes

Troubles vasculaires

Vascularite (en tant que symptôme toxique sévère)

Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombose artérielle et cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, embolie pulmonaire).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Complications pulmonaires dues à l’alvéolite interstitielle / pneumonite et décès associés (indépendamment de la dose et de la durée du traitement par méthotrexate). Les symptômes typiques peuvent être: une maladie générale; toux sèche et irritante; essoufflement progressant pour se reposer dyspnée, douleur thoracique, fièvre. Si de telles complications sont suspectées, le traitement par le méthotrexate doit être arrêté immédiatement et les infections (y compris la pneumonie) doivent être exclues.

Fibrose pulmonaire

Pharyngite, apnée, réactions ressemblant à l’asthme bronchique avec toux, dyspnée et signes pathologiques dans le test de la fonction pulmonaire

Pneumonie à Pneumocystis carinii et autres infections pulmonaires, maladie pulmonaire obstructive chronique.

Épanchement pleural

Epistaxis Hémorragie alvéolaire pulmonaire *

* (a été rapporté pour le méthotrexate utilisé dans les indications rhumatologiques et apparentées)

Problèmes gastro-intestinaux

Perte d’appétit, nausées, vomissements, douleurs abdominales, inflammation et ulcérations de la membrane muqueuse de la bouche et de la gorge (particulièrement pendant les 24 à 48 heures suivant l’administration du méthotrexate).

Stomatite, dyspepsie

Diarrhée (en particulier pendant les premières 24 à 48 heures après l’administration de méthotrexate).

Ulcères gastro-intestinaux et saignements.

Entérite, melaena

Gingivite, malabsorption

Hématémèse, mégacôlon toxique

Troubles hépato-biliaires

Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase alcaline et bilirubine).

Développement de l’engraissement du foie, de la fibrose et de la cirrhose (survient fréquemment malgré des valeurs normales d’enzymes hépatiques régulièrement contrôlées); goutte d’albumine sérique.

Hépatite aiguë et hépatotoxicité

Réactivation de l’hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë, insuffisance hépatique

En outre, une hépatite herpétique et une insuffisance hépatique ont été observées (voir également les notes concernant la biopsie hépatique à la rubrique 4.4).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Exanthème, érythème, démangeaisons

Urticaire, photosensibilité, pigmentation accrue de la peau, perte de cheveux, cicatrisation des plaies, augmentation des nodules rhumatismaux, herpès zoster, ulcération cutanée chez les patients psoriasiques, lésions douloureuses de la plaque psoriasique (Les lésions psoriasiques peuvent exacerber les radiations UV lors d’un traitement concomitant par méthotrexate (voir également rubrique 4.4), réactions toxiques sévères: vascularite, éruption herpétiforme de la peau, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell),.

Augmentation des changements pigmentaires des ongles, onycholyse, acné, pétéchies, ecchymoses, érythème polymorphe, éruptions cutanées érythémateuses.

Paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie hidrosadénite

Système musculo-squelettique, tissu conjonctif et troubles osseux

Arthralgie, myalgie, ostéoporose

Fracture de stress

Troubles rénaux et urinaires

Inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec hématurie), dysurie.

Insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie

Protéinurie

Néphropathie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Après l’administration intramusculaire de méthotrexate, des réactions indésirables locales (sensation de brûlure) ou des lésions (formation stérile d’abcès, destruction des tissus adipeux) peuvent survenir au site d’injection.

Fièvre, L’administration sous-cutanée de méthotrexate montre une bonne tolérance locale. Seules des réactions cutanées locales bénignes, dont le nombre a diminué au cours du traitement, ont été observées jusqu’à présent.

Enquêtes

Système reproducteur et troubles mammaires

Inflammation et ulcération du vagin

Oligospermie, troubles de la menstruation

Perte de libido, impuissance, pertes vaginales, infertilité gynécomastie

L’aspect et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent du dosage et de la fréquence d’administration. Cependant, comme des effets indésirables graves peuvent survenir même à des doses plus faibles, il est indispensable que les patients soient régulièrement surveillés par le médecin à de courts intervalles.

Lorsque le méthotrexate est administré par voie intramusculaire, des effets indésirables locaux (sensation de brûlure) ou des lésions (formation d’abcès stériles, destruction des tissus adipeux) au point d’injection peuvent survenir fréquemment. L’application sous-cutanée de méthotrexate est localement bien tolérée. Seules des réactions cutanées locales légères ont été observées, diminuant pendant le traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le système de carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard) ou à rechercher une carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Le folinate de calcium est l’antidote de la neutralisation des effets toxiques immédiats du méthotrexate sur le système hématopoïétique. Il peut être administré par voie orale, intramusculaire ou par injection ou perfusion en bolus intraveineux. En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose incriminée de méthotrexate doit être administrée dans l’heure et la posologie doit être maintenue jusqu’à ce que les concentrations sériques de méthotrexate soient inférieures à 10 -7 M. une transfusion et une dialyse rénale peuvent être nécessaires.

En cas de surdosage massif, l’hydratation et l’alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Il n’a pas été démontré que l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale améliorent l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse aiguë intermittente utilisant un dialyseur à haut flux.

Des cas de surdosage, parfois fatals, dus à un apport quotidien erroné au lieu d’une prise hebdomadaire de méthotrexate par voie orale ont été rapportés. Dans ces cas, les symptômes généralement rapportés sont des réactions hématologiques et gastro-intestinales. Par exemple: leucocytopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, dépression de la moelle osseuse, mucite, stomatite, ulcération buccale, nausée, vomissement, ulcération gastro-intestinale et saignement gastro-intestinal.

Certains patients n’ont montré aucun signe de surdosage.

Des cas de septicémie, de choc septique, d’insuffisance rénale et d’anémie aplasique ont été signalés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de l’acide folique, code ATC: L01BA01

Le méthotrexate, un dérivé de l’acide folique, appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d’antimétabolites. Il agit principalement lors de la phase «S» de la division cellulaire, par l’inhibition compétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase, empêchant ainsi la réduction du dihydrofolate en tétrahydrofolate, étape nécessaire dans le processus de synthèse de l’ADN et de réplication cellulaire. Les tissus à prolifération active tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, la muqueuse buccale et intestinale et les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles aux effets du méthotrexate. Lorsque la prolifération cellulaire dans les tissus malins est plus importante que dans la plupart des tissus normaux, le méthotrexate peut altérer la croissance maligne sans endommager irréversiblement les tissus normaux.

Le mécanisme d’action dans la polyarthrite rhumatoïde est inconnu; cela peut affecter la fonction immunitaire. Clarification de l’effet du méthotrexate sur l’activité immunitaire et sa relation avec l’immunopathogenèse rhumatoïde attendent une enquête plus approfondie.

Dans le psoriasis, le taux de production de cellules épithéliales dans la peau est considérablement augmenté par rapport à la peau normale. Cette différence dans les taux de prolifération est la base de l’utilisation du méthotrexate pour contrôler le processus psoriasique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

À la dose de 0,1 mg (de méthotrexate) par kg, le méthotrexate est complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal; des doses orales plus grandes peuvent être incomplètement absorbées. Les concentrations sériques après l’administration orale de méthotrexate peuvent être légèrement inférieures à celles qui suivent l’injection intraveineuse.

Le méthotrexate est activement transporté à travers les membranes cellulaires. Le médicament est largement distribué dans les tissus du corps avec les plus fortes concentrations dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau. Le méthotrexate est conservé pendant plusieurs semaines dans les reins et pendant des mois dans le foie. Des concentrations sériques soutenues et l’accumulation tissulaire peuvent résulter de doses quotidiennes répétées. Le méthotrexate traverse la barrière placentaire et est distribué dans le lait maternel. Environ 50% du médicament dans le sang est lié aux protéines sériques.

Après des doses orales de 0,06 mg / kg ou plus, la demi-vie sérique du médicament était de 2 à 4 heures, mais la demi-vie sérique était augmentée à 8-10 heures lorsque des doses orales de 0,037 mg / kg étaient administrées. donné.

Le méthotrexate ne semble pas être métabolisé de manière appréciable. Le médicament est principalement excrété par les reins par filtration glomérulaire et transport actif. De petites quantités sont excrétées dans les fèces, probablement par la bile. Le méthotrexate a un profil d’excrétion biphasique. Si l’excrétion du méthotrexate est altérée, l’accumulation se produira plus rapidement, par exemple chez les patients présentant une insuffisance rénale. De plus, l’administration simultanée d’autres acides organiques faibles tels que les salicylates peut supprimer la clairance du méthotrexate.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique chez la souris, le rat et le chien ont montré des effets toxiques sous forme de lésions gastro-intestinales, de myélosuppression et d’hépatotoxicité.

Potentiel mutagène et cancérogène

Des études à long terme chez le rat, la souris et le hamster n’ont montré aucune preuve d’un potentiel tumorigène du méthotrexate. Le méthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques à la fois in vitro et in vivo. Un effet mutagène est suspecté chez l’homme.

Toxicologie de la reproduction

Des effets tératogènes ont été identifiés chez quatre espèces (rats, souris, lapins, chats). Chez les singes rhésus, aucune malformation comparable à l’homme ne s’est produite.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Amidon de maïs

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Lactose monohydraté

La cellulose microcristalline

Purée de pomme de terre

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

Trois ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de stockage

Tenir hors de portée et de vue des enfants.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

4, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 50 et 100 comprimés dans des récipients blancs en polypropylène scellés avec un couvercle en polyéthylène blanc ou des blisters PVC / PVDC scellés avec une feuille d’aluminium.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les médicaments cytotoxiques ne doivent être manipulés que par du personnel qualifié dans une zone désignée. La surface de travail doit être recouverte de papier absorbant à endos plastique jetable. Des gants protecteurs et des lunettes de protection doivent être portés pour éviter que le médicament entre accidentellement en contact avec la peau ou les yeux. Le méthotrexate n’est pas un vésicant et ne devrait pas causer de dommage s’il entre en contact avec la peau. Il devrait bien sûr être lavé avec de l’eau immédiatement. Toute piqûre transitoire peut être traitée avec de la crème douce. En cas de risque d’absorption systémique de quantités importantes de méthotrexate, quelle qu’en soit la voie, il convient d’administrer une couverture de folinate de calcium.

Les préparations cytotoxiques ne doivent pas être manipulées par du personnel enceinte.

Des précautions adéquates doivent être prises lors de l’élimination de tout produit et contenant indésirable. Tout déchet peut être éliminé par incinération. Nous ne faisons aucune recommandation spécifique en ce qui concerne la température de l’incinérateur.

7. Titulaire de l’autorisation

EBEWE Pharma

Ges.mbH Nfg. KG, A-4866

Unterach

L’Autriche

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 14510/0032

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

5 mai 2005

10. Date de révision du texte

23/03/2018