Méthotrexate 100 mg / ml injection


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1. Nom du médicament

Méthotrexate 100 mg / ml Injection

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution contient 100 mg de méthotrexate (sel de sodium formé in situ )

Chaque flacon de 10 ml de solution contient 1 g de méthotrexate (sel de sodium formé in situ )

Chaque flacon de 50 ml de solution contient 5 g de méthotrexate (sel de sodium formé in situ )

Pour les excipients, voir 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection

Flacons contenant une solution limpide jaune / orange

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le méthotrexate est indiqué dans le traitement de la maladie néoplasique, comme les néoplasmes trophoblastiques et la leucémie, et le traitement symptomatique du psoriasis invalidant sévère récalcitrant qui ne réagit pas adéquatement aux autres formes de traitement.

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes et enfants

Chimiothérapie antinéoplasique

Le méthotrexate est actif par voie orale et parentérale. Le méthotrexate injectable peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse ou intra-artérielle. Le dosage est lié au poids corporel ou à la surface du patient. Le méthotrexate a été utilisé avec effet bénéfique dans une grande variété de maladies néoplasiques, seul ou en combinaison avec d’autres agents cytotoxiques.

Choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires

Le méthotrexate est administré par voie orale ou intramusculaire à raison de 15 à 30 mg par jour pendant 5 jours. De tels cours peuvent être répétés 3 à 5 fois selon les besoins, avec des périodes de repos d’une ou plusieurs semaines interposées entre les cours jusqu’à ce que les symptômes toxiques se manifestent.

L’efficacité de la thérapie peut être évaluée par 24 heures d’analyse quantitative de l’hormone gonadotrophine chorionique urinaire (HCG). Une thérapie combinée avec d’autres médicaments cytotoxiques a également été rapportée comme utile.

La môle hydatidiforme peut précéder ou être suivie par un choriocarcinome, et le méthotrexate a été utilisé à des doses similaires pour le traitement de la môle hydatiforme et du chorioadénome destructeur.

Carcinome du sein

L’association cyclique prolongée avec le cyclophosphamide, le méthotrexate et le fluorouracile a donné de bons résultats lorsqu’elle est utilisée comme traitement adjuvant de la mastectomie radicale dans le cancer du sein primaire avec des ganglions lymphatiques axillaires positifs. Le dosage du méthotrexate était de 40 mg / m2 par voie intraveineuse les premier et huitième jours.

Leucémie

La leucémie aiguë granulocytaire est rare chez les enfants mais fréquente chez les adultes et cette forme de leucémie répond mal à la chimiothérapie.

Le méthotrexate n’est généralement pas un médicament de choix pour l’induction de la rémission de la leucémie lymphoblastique. Le méthotrexate par voie orale 3,3 mg / m2 par jour, et la prednisolone 40 à 60 mg / m2 par jour pendant 4-6 semaines a été utilisé. Après une rémission, le méthotrexate à une dose d’entretien de 20-30 mg / m 2 par voie orale ou par injection IM a été administré deux fois par semaine. Des doses deux fois par semaine semblent être plus efficaces que l’administration quotidienne de médicaments. Alternativement, 2,5 mg / kg ont été administrés par voie intraveineuse tous les 14 jours.

Lymphomes

Dans la tumeur de Burkitt, aux stades 1-2, le méthotrexate a des rémissions prolongées dans certains cas. La posologie recommandée est de 10-25 mg par jour par voie orale pendant 4 à 8 jours. Au stade 3, le méthotrexate est généralement administré en concomitance avec d’autres agents antitumoraux. Le traitement à tous les stades se compose généralement de plusieurs cycles du médicament interposé avec des périodes de repos de 7 à 10 jours, et au stade 3, ils répondent à un traitement combiné avec du méthotrexate administré à des doses de 0,625 mg à 2,5 mg / kg par jour. La maladie de Hodgkin répond mal au méthotrexate et à la plupart des types de chimiothérapie.

Mycose fongoïde

Le traitement par le méthotrexate semble produire des rémissions cliniques dans la moitié des cas traités. La posologie recommandée est habituellement de 2,5 à 10 mg par jour par voie orale pendant des semaines ou des mois et la posologie doit être ajustée en fonction de la réponse du patient et de la surveillance hématologique. Le méthotrexate a également été administré par voie intramusculaire à raison de 50 mg une fois par semaine ou de 25 mg deux fois par semaine.

La chimiothérapie du psoriasis

Des cas de psoriasis sévère non contrôlé, ne répondant pas au traitement conventionnel, ont répondu à des doses hebdomadaires uniques, orales, intramusculaires ou intraveineuses de 10 à 25 mg par semaine, et ajustés en fonction de la réponse du patient. Une dose d’essai initiale une semaine avant l’initiation du traitement est recommandée pour détecter toute idiosyncrasie. Une gamme de doses suggérées est de 5 à 10 mg.

Un schéma posologique alternatif consiste en 2,5 à 5 mg de méthotrexate administrés par voie orale à intervalles de 12 heures pour 3 doses par semaine ou à des intervalles de 8 heures pour 4 doses par semaine; les doses hebdomadaires ne doivent pas dépasser 30 mg.

Une posologie orale quotidienne de 2 à 5 mg administrée par voie orale pendant 5 jours suivie d’une période de repos d’au moins 2 jours peut également être utilisée. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 6,25 mg.

Le patient doit être pleinement informé des risques encourus et le clinicien doit accorder une attention particulière à l’apparition de la toxicité hépatique en effectuant des tests de la fonction hépatique avant de commencer le traitement par le méthotrexate et en les répétant tous les 2 à 4 mois. Le but du traitement doit être de réduire la dose au niveau le plus bas possible avec la période de repos la plus longue possible. L’utilisation du méthotrexate peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel qui devrait être encouragé.

Utilisation chez les personnes âgées

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés. Une réduction de la posologie devrait être envisagée.

4.3 Contre-indications

Le méthotrexate est contre-indiqué chez:

Les patients ayant une fonction rénale significativement altérée.

Patients présentant une insuffisance hépatique significative

Patients présentant une dyscrasie sanguine préexistante, telle qu’une hypoplasie médullaire significative, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie.

Patients avec des infections actives.

Les patients présentant des signes manifestes ou en laboratoire de syndrome (s) d’immunodéficience.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse.

En raison du risque d’effets indésirables graves du méthotrexate chez les nourrissons allaités, l’allaitement est contre-indiqué chez les femmes prenant du méthotrexate.

Les patients présentant une hypersensibilité allergique connue au méthotrexate ou à l’un des autres composants ne doivent pas recevoir de méthotrexate.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

AVERTISSEMENTS

Le méthotrexate doit être utilisé uniquement par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie antimétabolique.

En raison de la possibilité de réactions toxiques mortelles ou graves, le patient devrait être pleinement informé par le médecin des risques encourus et être sous sa surveillance constante.

Le méthotrexate injectable à 100 mg / ml (1 g dans 10 ml et 5 g dans 50 ml) est hypertonique et ne doit pas être administré par voie intrathécale. De plus, l’utilisation de cette préparation par voie intrathécale peut entraîner un surdosage accidentel et une neurotoxicité importante.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés. Les symptômes comprennent généralement la dyspnée, la toux (en particulier une toux sèche non productive) et la fièvre pour laquelle les patients doivent être surveillés à chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumonite et conseillé de contacter leur médecin immédiatement s’ils développent une toux persistante ou une dyspnée.

Le méthotrexate doit être retiré des patients présentant des symptômes pulmonaires et une recherche approfondie doit être faite pour exclure l’infection. Si une pneumopathie induite par le méthotrexate est suspectée, un traitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris.

Lorsqu’un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d’une pneumonie à Pneumocystis carinii doit être envisagée.

Le méthotrexate peut entraîner une toxicité grave, parfois mortelle. Les effets toxiques peuvent être liés en fréquence et en sévérité à la dose ou à la fréquence d’administration, mais ont été observés à toutes les doses. Comme les réactions toxiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, les patients doivent être étroitement surveillés et informés des signes précoces et des symptômes de toxicité.

Soyez prudent lorsque vous administrez du méthotrexate à forte dose à des patients recevant un traitement par inhibiteur de la pompe à protons (IPP). Des rapports de cas et des études pharmacocinétiques de population publiées suggèrent que l’utilisation concomitante de certains IPP, tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole et le pantoprazole, avec le méthotrexate (principalement à forte dose), peut augmenter et prolonger les taux sériques de méthotrexate et / ou de son métabolite hydroxyméthotrexate, toxicités au méthotrexate. Dans deux de ces cas, une élimination retardée du méthotrexate a été observée lors de l’administration concomitante de méthotrexate à forte dose et d’IPP, mais n’a pas été observée lorsque le méthotrexate était co-administré avec la ranitidine. Cependant, aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse entre le méthotrexate et la ranitidine n’a été menée.

Des décès ont été rapportés avec l’utilisation du méthotrexate dans le traitement du psoriasis.

Dans le traitement du psoriasis, le méthotrexate doit se limiter au psoriasis sévère, récalcitrant et invalidant, qui ne répond pas adéquatement à d’autres formes de traitement, mais seulement lorsque le diagnostic a été établi par biopsie et / ou après consultation dermatologique.

1. Les numérations globulaires complètes doivent être étroitement surveillées avant, pendant et après le traitement. Si une baisse cliniquement significative du nombre de globules blancs ou de plaquettes se produit, le méthotrexate doit être retiré immédiatement. On devrait conseiller aux patients de rapporter tous les symptômes ou signes suggérant l’infection.

2. Le méthotrexate peut être hépatotoxique, en particulier à forte dose ou en cas de traitement prolongé. Une atrophie hépatique, une nécrose, une cirrhose, des changements graisseux et une fibrose périportale ont été rapportés. Puisque des changements peuvent survenir sans signes précoces de toxicité gastro-intestinale ou hématologique, il est impératif que la fonction hépatique soit déterminée avant le début du traitement et surveillée régulièrement tout au long du traitement. Si des anomalies importantes de la fonction hépatique se développent, l’administration de méthotrexate doit être interrompue pendant au moins 2 semaines. Des précautions particulières sont indiquées en présence d’atteinte hépatique préexistante ou d’altération de la fonction hépatique. L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant un potentiel hépatotoxique (y compris l’alcool) doit être évitée.

3. Le méthotrexate s’est révélé tératogène. il a causé la mort fœtale et / ou des anomalies congénitales. Par conséquent, il n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer, à moins qu’il existe des preuves médicales appropriées que les bénéfices peuvent l’emporter sur les risques considérés. Les patients psoriasiques gravides ne devraient pas recevoir de méthotrexate.

4. La fonction rénale doit être étroitement surveillée avant, pendant et après le traitement. La prudence devrait être exercée si l’affaiblissement rénal significatif est divulgué. Réduire la dose de méthotrexate chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Des doses élevées peuvent entraîner la précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l’urine à pH 6,5 – 7,0, par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5 comprimés de 625 mg toutes les trois heures) ou d’acétazolamide (500 mg par voie orale quatre fois par jour) est recommandé à titre préventif . Le méthotrexate est principalement excrété par les reins. Son utilisation en présence d’une altération de la fonction rénale peut entraîner l’accumulation de quantités toxiques ou même des dommages rénaux supplémentaires.

5. La diarrhée et la stomatite ulcérative sont des effets toxiques fréquents et nécessitent l’interruption du traitement, sinon une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale peuvent survenir.

6. Le méthotrexate affecte la gamétogenèse au cours de la période d’administration et peut entraîner une diminution de la fertilité, que l’on pense réversible à l’arrêt du traitement. La conception doit être évitée pendant la période d’administration de méthotrexate et pendant au moins 6 mois par la suite. Les patients et leurs partenaires doivent être informés à cet effet.

7. Le méthotrexate a une activité immunosuppressive et les réponses immunologiques à la vaccination concomitante peuvent être diminuées. L’effet immunosuppresseur du méthotrexate doit être pris en compte lorsque les réponses immunitaires des patients sont importantes ou essentielles. L’immunisation avec des vaccins à virus vivants n’est généralement pas recommandée.

8. Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant le début du traitement par méthotrexate.

9. Des décès ont été signalés avec l’utilisation du méthotrexate. Des effets indésirables graves, y compris des décès, ont été rapportés avec l’administration concomitante de méthotrexate (généralement à fortes doses) et de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

10. L’administration concomitante d’antagonistes des folates tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole a été rapportée comme provoquant une pancytopénie mégaloblastique aiguë dans de rares cas.

11. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l’instauration du traitement par méthotrexate.

12. Si une toxicité aiguë au méthotrexate survient, les patients peuvent avoir besoin d’acide folinique.

13. Des réactions sévères, parfois fatales, cutanées ou de sensibilité (p. Ex., Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrose cutanée, érythème polymorphe, vascularite et éruptions cutanées herpétiformes étendues) peuvent survenir après l’administration de méthotrexate et le rétablissement. après l’arrêt de la thérapie.

PRÉCAUTIONS

Le méthotrexate présente une toxicité potentielle élevée, généralement liée à la dose, et ne devrait être utilisé que par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie antimétabolique, chez les patients sous surveillance constante. Le médecin doit connaître les diverses caractéristiques du médicament et son utilisation clinique établie.

Avant de commencer le traitement par le méthotrexate ou de rétablir le méthotrexate après une période de repos, l’évaluation de la fonction rénale, de la fonction hépatique et des éléments sanguins doit être faite par l’anamnèse, l’examen physique et les tests de laboratoire.

La toxicité systémique du méthotrexate peut également être augmentée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, une ascite ou d’autres épanchements en raison de la prolongation de la demi-vie sérique.

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité: Des études de cancérogénicité chez l’animal ont démontré que le méthotrexate ne présente aucun potentiel cancérogène. Bien que l’on ait signalé que le méthotrexate cause des dommages chromosomiques aux cellules somatiques animales et aux cellules de la moelle osseuse chez l’humain, ces effets sont transitoires et réversibles. Chez les patients traités par méthotrexate, les preuves sont insuffisantes pour permettre une évaluation concluante de tout risque accru de néoplasie.

Il a été signalé que le méthotrexate cause une altération de la fertilité, de l’oligospermie, de la dysfonction menstruelle et de l’aménorrhée chez les humains, pendant et peu de temps après l’arrêt du traitement. En outre, le méthotrexate provoque une embryotoxicité, un avortement et des anomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d’effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer (voir «Avertissements»).

Les patients qui suivent un traitement doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée afin que les signes ou les symptômes d’éventuels effets toxiques ou de réactions indésirables puissent être détectés et évalués avec un délai minimal. Le prétraitement et les études hématologiques périodiques sont essentiels à l’utilisation du méthotrexate en chimiothérapie en raison de son effet commun de suppression hématopoïétique. Cela peut se produire brusquement et selon un dosage sûr apparent, et toute baisse profonde du nombre de cellules sanguines indique un arrêt immédiat du médicament et un traitement approprié. Chez les patients atteints d’une affection maligne qui présentent une aplasie médullaire préexistante, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie, le méthotrexate doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout.

En général, les tests de laboratoire suivants sont recommandés dans le cadre de l’évaluation clinique essentielle et de la surveillance appropriée des patients choisis pour ou recevant un traitement au méthotrexate: hémogramme complet; hématocrite; analyse d’urine; tests de la fonction rénale; tests de la fonction hépatique et radiographie thoracique.

Le but est de déterminer tout dysfonctionnement organique ou dysfonctionnement du système. Les tests doivent être effectués avant le traitement, à des périodes appropriées pendant le traitement et après la fin du traitement.

Une biopsie du foie peut être envisagée après l’administration de doses cumulatives supérieures à 1,5 g en cas de suspicion d’insuffisance hépatique.

Le méthotrexate est en partie lié à la sérumalbumine après absorption et la toxicité peut être augmentée en raison du déplacement de certains médicaments tels que les salicylates, les sulfamides, la phénytoïne et certains antibactériens tels que la tétracycline, le chloramphénicol et l’acide para-aminobenzoïque. Ces médicaments, en particulier les salicylates et les sulfamides, qu’ils soient antibactériens, hypoglycémiants ou diurétiques, ne doivent pas être administrés simultanément tant que la signification de ces résultats n’est pas établie.

Les préparations de vitamines contenant de l’acide folique ou ses dérivés peuvent modifier la réponse au méthotrexate.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en cas d’infection, d’ulcère gastro-duodénal, de colite ulcéreuse, de débilité, et dans les cas extrêmes de jeunesse et de vieillesse. Si une leucopénie profonde se produit pendant le traitement, une infection bactérienne peut survenir ou devenir une menace. La cessation du médicament et l’antibiothérapie appropriée sont habituellement indiquées. Dans la dépression grave de la moelle osseuse, des transfusions de sang ou de plaquettes peuvent être nécessaires.

Comme il est rapporté que le méthotrexate peut avoir une action immunosuppressive, ce facteur doit être pris en compte dans l’évaluation de l’utilisation du médicament lorsque les réponses immunitaires chez un patient peuvent être importantes ou essentielles.

Dans tous les cas où l’utilisation du méthotrexate est envisagée pour la chimiothérapie, le médecin doit évaluer le besoin et l’utilité du médicament par rapport aux risques d’effets toxiques ou de réactions indésirables. La plupart de ces effets indésirables sont réversibles s’ils sont détectés tôt. Lorsque de tels effets ou réactions surviennent, le médicament doit être réduit en dose ou arrêté et des mesures correctives appropriées doivent être prises selon le jugement clinique du médecin. Le rétablissement du traitement par le méthotrexate doit être effectué avec prudence, en tenant suffisamment compte des besoins supplémentaires du médicament et de la vigilance quant à la possible récurrence de la toxicité.

Le méthotrexate administré en concomitance avec la radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d’ostéonécrose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le méthotrexate est fortement lié aux protéines et peut être déplacé par certains médicaments comme les salicylés, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfonamides, les diphénylhydantoïnes, les tétracyclines, le chloramphénicol et l’acide p-aminobenzoïque, ainsi que les anti-inflammatoires acides. simultanément.

L’utilisation concomitante d’autres médicaments ayant un potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique (y compris l’alcool) doit être évitée.

Les préparations de vitamines contenant de l’acide folique ou ses dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

Des précautions doivent être prises lorsque les AINS et les salicylés sont administrés en concomitance avec le méthotrexate. Il a été rapporté que ces médicaments réduisent la sécrétion tubulaire du méthotrexate et peuvent ainsi augmenter sa toxicité. L’utilisation concomitante d’AINS et de salicylates a été associée à une toxicité mortelle au méthotrexate.

Cependant, des patients utilisant des schémas thérapeutiques à dosage constant d’AINS ont reçu des doses concomitantes de méthotrexate sans problème.

Le traitement avec plus d’un DMARD dans divers schémas thérapeutiques est en cours mais il y a peu de preuves disponibles pour évaluer le bénéfice. Une méta-analyse de 5 combinaisons différentes d’ARMM a démontré que, bien que l’efficacité puisse être supérieure à celle des DMARD uniques, la toxicité a également augmenté .

Le transport tubulaire rénal est également diminué par le probénécide et les pénicillines; l’utilisation de ces médicaments avec le méthotrexate doit être surveillée attentivement.

Une interaction potentielle peut exister entre le méthotrexate et les inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple oméprazole, pantoprazole). L’oméprazole peut inhiber la clairance du méthotrexate et entraîner des concentrations potentiellement toxiques de méthotrexate.

Une dépression sévère de la moelle osseuse a été rapportée suite à l’utilisation concomitante de méthotrexate et de co-trimoxazole ou de triméthoprime. L’utilisation simultanée devrait probablement être évitée.

L’utilisation de l’anesthésie au protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, entraînant une toxicité accrue, telle qu’une myélosuppression, une stomatite et une neurotoxicité imprévisibles sévères. Une neurotoxicité sévère a été particulièrement signalée lors de l’administration intrathécale de méthotrexate après une anesthésie à l’oxyde nitreux.

Un risque accru d’hépatite a été signalé suite à l’utilisation du méthotrexate et du métabolite de l’acitrétine, l’étrétinate. Par conséquent, l’utilisation concomitante de méthotrexate et d’acitrétine doit être évitée.

Le méthotrexate peut augmenter la biodisponibilité de la mercaptopurine par interférence avec le métabolisme de premier passage.

L’application concomitante de méthotrexate et de théophylline peut réduire la clairance de la théophylline.

4.6 Grossesse et allaitement

L’avortement, la mort fœtale et / ou des anomalies congénitales sont survenus chez des femmes enceintes recevant du méthotrexate, en particulier pendant le premier trimestre de la grossesse. Le méthotrexate est contre-indiqué dans la prise en charge du psoriasis ou de la polyarthrite rhumatoïde chez les femmes enceintes. Les femmes en âge de procréer ne devraient pas recevoir de méthotrexate tant que la grossesse n’est pas exclue. Pour le traitement du psoriasis ou de la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par méthotrexate chez la femme doit être instauré immédiatement après la menstruation et les mesures appropriées doivent être prises chez l’homme ou la femme pour éviter la conception pendant et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement par méthotrexate.

Les hommes et les femmes recevant du méthotrexate doivent être informés du risque potentiel d’effets indésirables sur la reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées du risque potentiel pour le fœtus si elles tombent enceintes pendant un traitement par méthotrexate. En chimiothérapie anticancéreuse, le méthotrexate ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou en âge de procréer susceptibles de devenir enceintes à moins que les bienfaits potentiels pour la mère ne l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Une ovogenèse ou spermatogenèse défectueuse, une oligospermie transitoire, un dysfonctionnement menstruel et une infertilité ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate.

Le méthotrexate est distribué dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables graves au méthotrexate chez les nourrissons allaités, il convient de décider s’il convient d’arrêter l’allaitement ou le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la femme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

N’est pas applicable

4.8 Effets indésirables

Les réactions défavorables les plus communes incluent la stomatite ulcérative, la leucopénie, la nausée et la détresse abdominale. Bien que très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate sont survenues. D’autres ont signalé un malaise, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections. En général, l’incidence et la gravité des effets secondaires sont considérées comme liées à la dose. Les effets indésirables rapportés pour les différents systèmes sont les suivants:

Peau: réactions dermatologiques sévères, parfois fatales, y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose cutanée, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique. Eruptions érythémateuses, prurit, urticaire, dermatite, photosensibilité, changements pigmentaires, alopécie, ecchymose, télangiectasie, acné, furonculose. Les lésions du psoriasis peuvent être aggravées par une exposition concomitante au rayonnement ultraviolet. Une ulcération cutanée chez les patients psoriasiques et une érosion rarement douloureuse des plaques psoriasiques ont été rapportées. Le phénomène de rappel a été signalé à la fois dans la peau irradiée et dans la peau endommagée par le soleil.

Sang: Dépression de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, hypogammaglobulinémie, hémorragie de divers sites, septicémie.

Système digestif : Gingivite, pharyngite, stomatite, mucite, anorexie, vomissement, diarrhée, hématémèse, méléna, ulcération gastro-intestinale et hémorragie, pancréatite, entérite, toxicité hépatique entraînant une atrophie hépatique active, nécrose, métamorphose graisseuse, fibrose périportale ou cirrhose hépatique. Dans de rares cas, l’effet du méthotrexate sur la muqueuse intestinale a entraîné une malabsorption ou un mégacôlon toxique.

Hépatique: Une toxicité hépatique entraînant une élévation significative des enzymes hépatiques, une atrophie hépatique aiguë, une nécrose, une métamorphose graisseuse, une hépatite, une fibrose périportale ou une cirrhose ou la mort peut survenir, généralement après une administration chronique.

Système urogénital: Insuffisance rénale, azotémie, cystite, hématurie, ovogenèse ou spermatogenèse défectueuse, oligospermie transitoire, dysfonction menstruelle, infertilité, avortement, malformations fœtales, néphropathie sévère. Une vaginite, des ulcères vaginaux, une cystite, une hématurie et une néphropathie ont également été signalés.

Système pulmonaire: Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi). Un œdème pulmonaire aigu a également été rapporté après l’administration orale et intrathécale. La fibrose pulmonaire est rare. Un syndrome consistant en une douleur pleurétique et un épaississement pleural a été rapporté après des doses élevées.

Système nerveux central: Des maux de tête, de la somnolence, une vision floue, une aphasie, des troubles cognitifs, une hémiparésie et des convulsions sont survenus, possiblement liés à une hémorragie ou à des complications du cathétérisme intra-artériel.

D’autres réactions liées ou attribuées à l’utilisation du méthotrexate, telles qu’une pneumonite, des modifications métaboliques, la précipitation du diabète, des effets ostéoporotiques, des modifications anormales des cellules tissulaires et même une mort subite ont été rapportées.

Des cas de leucoencéphalopathie ont été signalés à la suite de l’administration de méthotrexate par voie intraveineuse à de fortes doses ou de faibles doses à la suite d’une irradiation crânio-spinale.

Troubles cardiaques : péricardite, épanchement péricardique

Troubles de l’oreille : acouphènes

Troubles oculaires : Conjonctivite

Infections et infestations : Des infections opportunistes (parfois fatales, par exemple une septicémie fatale) ont également été rapportées chez des patients recevant un traitement par méthotrexate pour des maladies néoplasiques et non néoplasiques, la pneumonie à Pneumocystis carinii étant la plus fréquente. Les autres infections signalées comprennent la pneumonie, la nocardiose, l’histoplasmose, la cryptococcose, l’herpès zoster, l’herpès simplex, l’hépatite et l’infection par le cytomégalovirus, y compris la pneumonie à cytomégalovirus.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : Arthralgie / myalgie

Troubles psychiatriques : humeur changée

Trouble vasculaire : Vascularite, hypotension, événements thromboemboliques (par ex. Thrombophlébite, embolie pulmonaire, artériel, cérébral, veine profonde ou thrombose veineuse rétinienne).

Des réactions supplémentaires liées ou attribuées à l’utilisation du méthotrexate telles que l’ostéoporose, la morphologie des globules rouges anormaux (généralement «mégaloblastiques»), la précipitation du diabète, d’autres changements métaboliques et la mort subite ont été rapportées.

4.9 Surdosage

Le folinate de calcium (leucovorine calcique) est un agent puissant pour neutraliser les effets toxiques immédiats du méthotrexate sur le système hématopoïétique. Lorsque de fortes doses ou des surdosages sont administrés, le folinate de calcium peut être administré par perfusion intraveineuse à des doses allant jusqu’à 75 mg dans les 12 heures suivies de 12 mg par voie intramusculaire toutes les 6 heures pour 4 doses. Lorsque des doses moyennes de méthotrexate semblent avoir un effet indésirable, 6-12 mg de folinate de calcium peuvent être administrés par voie intramusculaire toutes les 6 heures pour 4 doses. En général, lorsqu’un surdosage est suspecté, la dose de folinate de calcium doit être égale ou supérieure à la dose incriminée de méthotrexate et doit être administrée dès que possible; de préférence dans la première heure et certainement dans les 4 heures après quoi il peut ne pas être efficace.

D’autres thérapies de soutien comme la transfusion sanguine et la dialyse rénale peuvent être nécessaires. Une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse aiguë intermittente utilisant un dialyseur à haut flux.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Le méthotrexate est un antimétabolite qui agit principalement en inhibant de manière compétitive l’enzyme, la dihydrofolate réductase. Dans le processus de synthèse de l’ADN et de réplication cellulaire, l’acide folique doit être réduit en acide tétrahydrofolique par cette enzyme, et l’inhibition par le méthotrexate interfère avec la reproduction des cellules tissulaires. Les tissus à prolifération active tels que les cellules malignes sont généralement plus sensibles à cet effet du méthotrexate. Il inhibe également la synthèse d’anticorps.

Le méthotrexate a également une activité immunosuppressive, en partie du fait de l’inhibition de la multiplication lymphocytaire. Le (s) mécanisme (s) d’action dans la gestion de la polyarthrite rhumatoïde du médicament n’est pas connu, bien que les mécanismes suggérés comprennent un effet immunosuppresseur et / ou anti-inflammatoire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

À la dose de 0,1 mg (de méthotrexate) par kg, le méthotrexate est complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal; des doses orales plus grandes peuvent être incomplètement absorbées. Les concentrations sériques maximales sont atteintes dans les 0,5 à 2 heures suivant l’administration intraveineuse, intramusculaire ou intra-artérielle. Les concentrations sériques après l’administration orale de méthotrexate peuvent être légèrement inférieures à celles qui suivent l’injection intraveineuse.

Le méthotrexate est activement transporté à travers les membranes cellulaires. Le médicament est largement distribué dans les tissus du corps avec les plus fortes concentrations dans les reins, la vésicule biliaire, la rate, le foie et la peau. Le méthotrexate est conservé pendant plusieurs semaines dans les reins et pendant des mois dans le foie. Des concentrations sériques soutenues et l’accumulation tissulaire peuvent résulter de doses quotidiennes répétées. Le méthotrexate traverse la barrière placentaire et est distribué dans le lait maternel. Environ 50% du médicament dans le sang est lié aux protéines sériques.

Dans une étude, le méthotrexate présentait une demi-vie sérique de 2 à 4 heures après l’administration intramusculaire. Après administration orale de 0,06 mg / kg ou plus, la demi-vie sérique du médicament était de 2 à 4 heures, mais la demi-vie sérique était augmentée à 8-10 heures lorsque des doses orales de 0,037 mg / kg étaient administrées. donné.

Le méthotrexate ne semble pas être métabolisé de manière appréciable. Le médicament est principalement excrété par les reins par filtration glomérulaire et transport actif. De petites quantités sont excrétées dans les fèces, probablement par la bile. Le méthotrexate a un profil d’excrétion biphasique. Si l’excrétion du méthotrexate est altérée, l’accumulation se produira plus rapidement chez les patients présentant une insuffisance rénale. De plus, l’administration simultanée d’autres acides organiques faibles tels que les salicylates peut supprimer la clairance du méthotrexate.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucun déclaré.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hydroxyde de sodium et eau pour injections

6.2 Incompatibilités

Une précipitation ou une turbidité immédiates sont associées à certaines concentrations de dropéridol, d’héparine sodique, de chlorhydrate de métoclopramide et de chlorhydrate de ranitidine dans une seringue.

6.3 Durée de conservation

Comme emballé pour la vente – 30 mois

Après dilution – La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée dans du dextrose à 5% et des solutions pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% pendant 30 jours à 4 ° C dans des récipients en PVC protégés de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Tel que conditionné pour la vente – Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Ne pas congeler. Conserver le récipient dans l’emballage extérieur.

Après dilution – voir 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

1 g / 10 ml – Flacon en verre conventionnel ou Onco-Tain ® Type I avec bouchon en caoutchouc, joint en aluminium et bouchon en plastique «flip-off» ou flacons en verre Onco-Vial ® Type I avec bouchon en caoutchouc. Packs contenant 1 flacon.

5 g / 50 ml – Flacon en verre conventionnel ou Onco-Tain ® de type I avec bouchon en caoutchouc, joint en aluminium et bouchon en plastique «flip-off» ou flacons en verre Onco-Vial ® Type I avec bouchon en caoutchouc. Packs contenant 1 flacon.

Toutes les présentations et toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Usage unique. Jetez tout contenu inutilisé.

Onco-Vials ® doit être utilisé avec un dispositif d’administration Faulding approprié.

7. Titulaire de l’autorisation

Hospira UK Limitée

Horizon

Honey Lane

Hurley

Virginité

SL6 6RJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04515/0038

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

7 juin 1994

10. Date de révision du texte

05/2017

Réf gxME 2_1 Royaume-Uni