Methofill 12,5 mg solution injectable en injecteur pré-rempli


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1. Nom du médicament

Methofill 12,5 mg solution injectable en injecteur pré-rempli

2. Composition qualitative et quantitative

1 injecteur pré-rempli avec 0,25 ml de solution contient 12,5 mg de méthotrexate

Excipient à effet connu:

Chaque injecteur pré-rempli contient <1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable en injecteur pré-rempli.

Solution limpide, jaune à brune.

pH: Entre 7,0 à 9,0

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le méthotrexate est indiqué pour le traitement de

– polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes,

– formes polyarthritiques d’arthrite juvénile idiopathique active et sévère, lorsque la réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est insuffisante,

– un psoriasis invalidant sévère et récalcitrant, qui ne répond pas adéquatement à d’autres formes de thérapie telles que la photothérapie, le PUVA et les rétinoïdes, et le rhumatisme psoriasique sévère chez les patients adultes.

– Maladie de Crohn légère à modérée seule ou en association avec des corticostéroïdes chez des patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par des médecins connaissant bien les différentes caractéristiques du médicament et son mode d’action. Si cela est jugé approprié, le médecin traitant peut, dans certains cas, déléguer l’administration sous-cutanée au patient. Les patients doivent être éduqués à utiliser la technique d’injection appropriée. La première injection de méthotrexate doit être réalisée sous surveillance médicale directe. Le méthotrexate est injecté une fois par semaine

Le patient doit être explicitement informé du fait que le méthotrexate est administré une fois par semaine seulement . Il est conseillé de déterminer un jour fixe approprié pour l’injection.

L’élimination du méthotrexate est réduite chez les patients ayant un troisième espace de distribution (ascite, épanchement pleural). Ces patients nécessitent une surveillance particulièrement attentive de la toxicité, et nécessitent une réduction de la dose ou, dans certains cas, l’arrêt de l’administration de méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Posologie

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine , administrée par voie sous-cutanée. Selon l’activité individuelle de la maladie et la tolérance du patient, la dose initiale peut être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Une dose hebdomadaire de 25 mg ne devrait en général pas être dépassée. Cependant, des doses supérieures à 20 mg / semaine sont associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier de la suppression de la moelle osseuse . La réponse au traitement peut être attendue après environ 4 à 8 semaines. Une fois le résultat souhaité sur le plan thérapeutique atteint, la dose doit être réduite progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans présentant des formes polyarthritiques d’arthrite juvénile idiopathique

Les enfants dont la surface corporelle est inférieure à 0,75 m 2 ne peuvent pas être traités avec ce produit. Si des doses plus faibles que 7,5 mg sont nécessaires, un autre produit médical doit être utilisé.

La dose recommandée est de 10-15 mg / m² de surface corporelle (BSA) / une fois par semaine . Dans les cas réfractaires à la thérapie, la dose hebdomadaire peut être augmentée jusqu’à 20 mg / m2 de surface corporelle / une fois par semaine . Cependant, une fréquence de surveillance accrue est indiquée si la dose est augmentée.

En raison de la disponibilité limitée des données sur l’utilisation intraveineuse chez les enfants et les adolescents, l’administration par voie parentérale est limitée à l’injection sous-cutanée.

Les patients atteints d’AJI doivent toujours être référés à un spécialiste en rhumatologie dans le traitement des enfants / adolescents.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car les données sur l’efficacité et l’innocuité sont insuffisantes pour cette population. (voir la section 4.4)

Posologie chez les patients atteints de psoriasis vulgaire et d’arthrite psoriasique

Il est recommandé qu’une dose test de 5 à 10 mg soit administrée par voie parentérale, une semaine avant le traitement, afin de détecter des réactions indésirables idiosyncratiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine , administrée par voie sous-cutanée. La dose doit être augmentée progressivement, mais en général, elle ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier de la suppression de la moelle osseuse. La réponse au traitement peut généralement être attendue après environ 2 à 6 semaines. Une fois le résultat souhaité sur le plan thérapeutique atteint, la dose doit être réduite progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.

Dose hebdomadaire maximale

La dose doit être augmentée si nécessaire mais ne doit en général pas dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans quelques cas exceptionnels, une dose plus élevée pourrait être cliniquement justifiée, mais ne devrait pas dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate, car la toxicité augmentera nettement.

Posologie chez les patients atteints de la maladie de Crohn

• Traitement d’induction:

25 mg / semaine administrés par voie sous-cutanée.

La réponse au traitement peut être attendue après environ 8 à 12 semaines.

• Traitement d’entretien:

15 mg / semaine administrés par voie sous-cutanée.

Il n’y a pas suffisamment d’expérience dans la population pédiatrique pour recommander le méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn dans cette population.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La dose doit être ajustée comme suit:

Clairance de la créatinine (ml / min)

Dose

> 60

30 – 59

<30

100%

50%

Le méthotrexate ne doit pas être utilisé

Voir la section 4.3

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voire pas du tout, aux patients atteints d’une maladie hépatique courante ou antérieure importante, surtout si elle est due à l’alcool. Si la bilirubine est> 5 mg / dl (85,5 μmol / l), le méthotrexate est contre-indiqué.

Pour une liste complète des contre-indications, voir la section 4.3.

Utilisation chez les patients âgés

La réduction de la dose devrait être envisagée chez les patients âgés en raison de la réduction de la fonction hépatique et rénale, ainsi que de la diminution des réserves de folate qui surviennent avec l’âge.

Utilisation chez le patient avec un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite):

Comme la demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu’à 4 fois la durée normale chez les patients qui possèdent un troisième espace de distribution, une réduction de dose ou, dans certains cas, l’arrêt du traitement par méthotrexate peut être nécessaire (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Durée et méthode d’administration

Le médicament est à usage unique seulement.

Methofill solution injectable ne peut être administré que par voie sous-cutanée

La durée totale du traitement est décidée par le médecin.

Des conseils sur l’utilisation de la solution injectable Methofill sont disponibles dans la section 6.6.

Veuillez noter que tout le contenu doit être utilisé.

Remarque:

Si l’on passe d’une administration par voie orale à une administration par voie parentérale, une réduction de la dose peut être nécessaire en raison de la biodisponibilité variable du méthotrexate après administration orale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon les directives de traitement en vigueur.

4.3 Contre-indications

Le méthotrexate est contre-indiqué dans le cas de

– hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

– insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2),

– l’abus d’alcool,

– insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min, voir rubriques 4.2 et 4.4),

– des dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasie de la moelle osseuse, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie significative,

– les infections graves, aiguës ou chroniques telles que la tuberculose, le VIH ou d’autres syndromes d’immunodéficience,

– les ulcères de la cavité buccale et l’ulcère gastro-intestinal actif connu,

– grossesse, allaitement (voir rubrique 4.6),

– vaccination simultanée avec des vaccins vivants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients doivent être clairement informés que la thérapie doit être administrée une fois par semaine , pas tous les jours.

Les patients sous traitement doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée afin que les signes d’effets toxiques possibles ou de réactions indésirables puissent être détectés et évalués avec un minimum de retard. Par conséquent, le traitement par le méthotrexate ne doit être instauré et supervisé que par des médecins dont les connaissances et l’expérience comprennent l’utilisation d’antimétabolites. En raison de la possibilité de réactions toxiques graves ou même mortelles, le patient doit être informé par le médecin des risques encourus et des mesures de sécurité recommandées.

Examens recommandés et mesures de sécurité

Avant de commencer ou de rétablir le traitement par le méthotrexate après une période de repos

Numération sanguine complète avec numération sanguine différentielle et les plaquettes, les enzymes hépatiques, la bilirubine, la sérum albumine, la radiographie pulmonaire et les tests de la fonction rénale. Si cliniquement indiqué, exclure la tuberculose et l’hépatite.

Pendant la thérapie (au moins une fois par mois pendant les six premiers mois et tous les trois mois par la suite)

Une fréquence de surveillance accrue doit être considérée également lorsque la dose est augmentée.

1. Examen de la bouche et de la gorge pour les changements de muqueuse

2. Compléter la numération globulaire avec la numération sanguine différentielle et les plaquettes. La suppression hématopoïétique causée par le méthotrexate peut se produire brusquement et avec des doses apparemment sans danger. Toute baisse profonde du nombre de globules blancs ou de plaquettes indique un retrait immédiat du médicament et un traitement de soutien approprié. Les patients doivent être avisés de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d’une infection. Les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide) doivent être étroitement surveillés avec la numération globulaire et les plaquettes.

3. Tests de la fonction hépatique: Une attention particulière doit être accordée à l’apparition d’une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu si une anomalie des tests de la fonction hépatique, ou une biopsie du foie, est présente ou se développe pendant le traitement. De telles anomalies devraient revenir à la normale dans les deux semaines après lesquelles le traitement peut être recommencé à la discrétion du médecin. Il n’y a aucune preuve pour soutenir l’utilisation d’une biopsie du foie pour surveiller la toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques.

Pour les patients atteints de psoriasis, la nécessité d’une biopsie du foie avant et pendant le traitement est controversée. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir si les tests de chimie du foie en série ou le propeptide du collagène de type III peuvent détecter suffisamment l’hépatotoxicité. L’évaluation doit être effectuée au cas par cas et différencier les patients sans facteurs de risque et ceux présentant des facteurs de risque tels que consommation excessive d’alcool, augmentation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, diabète sucré, obésité et antécédents d’exposition importante à des médicaments ou produits chimiques hépatotoxiques et à un traitement prolongé au méthotrexate ou à des doses cumulatives de 1,5 g ou plus.

Contrôle des enzymes hépatiques dans le sérum: Des augmentations temporaires des transaminases à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées par les patients à une fréquence de 13 – 20%. Dans le cas d’une augmentation constante des enzymes hépatiques, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement doivent être pris en compte.

En raison de son effet potentiellement toxique sur le foie, des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être pris pendant le traitement par le méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue, et la consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être exercée chez les patients prenant d’autres médicaments hépatotoxiques en concomitance (par exemple le léflunomide). La même chose doit être prise en compte lors de l’administration simultanée de médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide).

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et une analyse urinaire (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Comme le méthotrexate est principalement éliminé par voie rénale, il faut s’attendre à une augmentation des concentrations sériques en cas d’insuffisance rénale, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves.

Lorsque la fonction rénale peut être compromise (par exemple chez les personnes âgées), la surveillance devrait être plus fréquente. Ceci s’applique en particulier lorsque des médicaments sont administrés en concomitance, qui affectent l’élimination du méthotrexate, provoquent des lésions rénales (par exemple, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou peuvent potentiellement entraîner une altération de la formation sanguine. La déshydratation peut également intensifier la toxicité du méthotrexate.

5. Évaluation du système respiratoire: Vigilance pour les symptômes d’altération de la fonction pulmonaire et, si nécessaire, test de la fonction pulmonaire. L’affection pulmonaire nécessite un diagnostic rapide et l’arrêt du méthotrexate. Des symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche et non productive) ou une pneumopathie non spécifique survenant au cours d’un traitement au méthotrexate peuvent indiquer une lésion potentiellement dangereuse et nécessiter une interruption du traitement et une investigation minutieuse. Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés. Bien que cliniquement variable, le patient typique souffrant d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate présente de la fièvre, de la toux, une dyspnée, une hypoxémie et un infiltrat sur la radiographie pulmonaire, l’infection doit être exclue. Cette lésion peut survenir à toutes les doses.

6. Le méthotrexate peut, en raison de son effet sur le système immunitaire , altérer la réponse aux résultats de la vaccination et affecter le résultat des tests immunologiques. Une attention particulière est également nécessaire en présence d’infections chroniques inactives (par exemple, le zona, la tuberculose, l’hépatite B ou C) pour des raisons d’activation éventuelle. La vaccination par des vaccins vivants ne doit pas être effectuée sous méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez des patients recevant de faibles doses de méthotrexate, auquel cas le traitement doit être interrompu. L’échec du lymphome à montrer des signes de régression spontanée nécessite l’initiation d’une thérapie cytotoxique.

L’administration concomitante d’antagonistes des folates tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole a été rapportée comme provoquant une pancytopénie mégaloblastique aiguë dans de rares cas.

La dermatite induite par les radiations et les brûlures solaires peuvent réapparaître sous traitement au méthotrexate (rappel-réaction). Les lésions psoriasiques peuvent exacerber pendant l’irradiation UV et l’administration simultanée de méthotrexate.

L’élimination du méthotrexate est réduite chez les patients ayant un troisième espace de distribution (ascite, épanchement pleural). Ces patients nécessitent une surveillance particulièrement attentive de la toxicité et nécessitent une réduction de la dose ou, dans certains cas, l’arrêt de l’administration de méthotrexate. Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant le début du traitement par le méthotrexate (voir rubrique 5.2).

La diarrhée et la stomatite ulcéreuse peuvent être des effets toxiques et nécessiter l’interruption du traitement, sinon une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale peuvent survenir.

Les préparations de vitamines ou d’autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

Pour le traitement du psoriasis, le méthotrexate doit se limiter au psoriasis sévère, récalcitrant et invalidant, qui ne répond pas adéquatement à d’autres formes de traitement, mais seulement lorsque le diagnostic a été établi par biopsie et / ou après consultation dermatologique.

Une encéphalopathie / leucoencéphalopathie a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par méthotrexate et ne peut pas être exclue pour un traitement par méthotrexate dans des indications non-oncologiques.

L’absence de grossesse doit être confirmée avant l’administration du méthotrexate. Le méthotrexate provoque l’embryotoxicité, l’avortement et les malformations fœtales chez les humains. Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant la période d’administration, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilité. Ces effets semblent être réversibles à l’arrêt du traitement. Une contraception efficace chez les hommes et les femmes doit être effectuée pendant le traitement et pendant au moins six mois par la suite. Les risques possibles d’effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent être conseillés de manière appropriée (voir rubrique 4.6).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Population pédiatrique

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car les données sur l’efficacité et l’innocuité sont insuffisantes pour cette population (voir rubrique 4.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Alcool, médicaments hépatotoxiques, médicaments hématotoxiques

La probabilité de méthotrexate présentant un effet hépatotoxique est augmentée par la consommation régulière d’alcool et lorsque d’autres médicaments hépatotoxiques sont pris en même temps (voir rubrique 4.4). Les patients prenant d’autres médicaments hépatotoxiques en concomitance (par ex. Le léflunomide) doivent faire l’objet d’une surveillance particulière. La même chose doit être prise en compte lors de l’administration simultanée de médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide, l’azathioprine, les rétinoïdes, la sulfasalazine). L’incidence de la pancytopénie et de l’hépatotoxicité peut être augmentée lorsque le léflunomide est associé au méthotrexate.

Le traitement combiné avec le méthotrexate et les rétinoïdes comme l’acitrétine ou l’étrétinate augmente le risque d’hépatotoxicité.

Antibiotiques oraux

Les antibiotiques oraux comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent interférer avec la circulation entéro-hépatique, par l’inhibition de la flore intestinale ou la suppression du métabolisme bactérien.

Antibiotiques

Les antibiotiques comme les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, dans certains cas, réduire la clairance rénale du méthotrexate, de sorte que des concentrations sériques accrues de méthotrexate avec toxicité hématologique et gastro-intestinale simultanée peuvent survenir.

Médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques

Le méthotrexate est lié aux protéines plasmatiques et peut être déplacé par d’autres médicaments liés aux protéines comme les salicylés, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfonamides, les diphénylhydantoïnes, les tétracyclines, le chloramphénicol et l’acide p-aminobenzoïque, et les anti-inflammatoires acides. lorsqu’il est utilisé simultanément.

Probénécide, acides organiques faibles, pyrazoles et anti-inflammatoires non stéroïdiens

Le probénécide, les acides organiques faibles tels que les diurétiques de l’anse et les pyrazoles (phénylbutazone) peuvent réduire l’élimination du méthotrexate et des concentrations sériques plus élevées peuvent être supposées induisant une toxicité hématologique plus élevée. Il existe également une possibilité de toxicité accrue lorsque le méthotrexate à faible dose et les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou salicylés sont combinés.

Médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse

Dans le cas de médicaments contenant des médicaments susceptibles d’avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine); il convient de prêter attention à la possibilité d’une altération prononcée de la formation sanguine.

Médicaments qui provoquent une carence en folate

L’administration concomitante de produits responsables d’une carence en folate (p. Ex. Sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut entraîner une toxicité accrue pour le méthotrexate. Un soin particulier est donc conseillé en présence d’une carence en acide folique existante.

Produits contenant de l’acide folique ou de l’acide folinique

Les préparations de vitamines ou d’autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

Autres médicaments antirhumatismaux

En général, une augmentation des effets toxiques du méthotrexate n’est pas attendue lorsque la solution injectable de Methofill est administrée simultanément avec d’autres médicaments antirhumatismaux (composés de l’or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, cyclosporine).

Sulphasalazine

Bien que la combinaison de méthotrexate et de sulfasalazine puisse augmenter l’efficacité du méthotrexate et par conséquent plus d’effets indésirables dus à l’inhibition de la synthèse de l’acide folique par la sulfasalazine, de tels effets indésirables n’ont été observés que dans de rares cas. .

Mercaptopurine

Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurine. La combinaison de méthotrexate et de mercaptopurine peut donc nécessiter un ajustement de la dose.

Les inhibiteurs de la pompe à protons

Une administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons comme l’oméprazole ou le pantoprazole peut entraîner des interactions: L’administration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole a entraîné une élimination rénale retardée du méthotrexate. En combinaison avec le pantoprazole inhibé l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxymethotrexate avec myalgie et frissons a été signalé dans un cas.

Théophylline

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline; les taux de théophylline doivent être surveillés lorsqu’ils sont utilisés en même temps que le méthotrexate.

Boissons contenant de la caféine ou de la théophylline

Une consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons gazeuses contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Chez les femmes en âge de procréer, toute grossesse existante doit être exclue avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse, avant de débuter le traitement.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il a été démontré que le méthotrexate est tératogène pour les humains. il a été rapporté que cette maladie provoquait la mort fœtale et / ou des malformations fœtales. L’exposition d’un nombre limité de femmes enceintes (42) a entraîné une augmentation de l’incidence (1: 14) des malformations (crânienne, cardiovasculaire et extrémale). Si le méthotrexate est arrêté avant la conception, des grossesses normales ont été rapportées.

Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate. Il a été rapporté que le traitement par le méthotrexate pouvait entraîner un avortement. En cas de grossesse chez les femmes pendant la thérapie, un conseil médical sur le risque de réactions indésirables chez l’enfant associé au traitement par méthotrexate doit être recherché. Par conséquent, les patients d’un âge sexuellement mature (femmes et hommes) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Methofill en solution injectable et au moins 6 mois après (voir rubrique 4.4).

Allaitement maternel

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, le méthotrexate est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu avant et pendant l’administration.

La fertilité

Le méthotrexate pouvant être génotoxique, il est conseillé à toutes les femmes souhaitant devenir enceintes de consulter un centre de conseil génétique, si possible, avant le début du traitement, et les hommes devraient demander conseil sur la possibilité de conserver le sperme avant de commencer le traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des symptômes nerveux centraux tels que la fatigue et les vertiges peuvent survenir pendant le traitement, le méthotrexate ayant une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves du méthotrexate comprennent la suppression de la moelle osseuse, la toxicité pulmonaire, l’hépatotoxicité, la toxicité rénale, la neurotoxicité, les événements thromboemboliques, le choc anaphylactique et le syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (très fréquents) du méthotrexate sont les suivants: stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d’appétit et anomalies de la fonction hépatique, telles qu’ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline. Les autres effets indésirables fréquents (fréquents) sont: leucopénie, anémie, thrombopénie, céphalée, fatigue, somnolence, pneumonie, alvéolite interstitielle / pneumonie souvent associée à l’éosinophilie, ulcères buccaux, diarrhée, exanthème, érythème et prurit.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables les plus pertinents sont la suppression du système hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.

Les titres suivants sont utilisés pour organiser les effets indésirables dans l’ordre de fréquence:

Très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Peu fréquent: pharyngite.

Rares: Infection (y compris réactivation d’une infection chronique inactive), septicémie, conjonctivite.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Très rare: Des cas individuels de lymphome ont disparu dans un certain nombre de cas après l’arrêt du traitement par le méthotrexate. Dans une étude récente, il n’a pas pu être établi que le traitement par le méthotrexate augmente l’incidence des lymphomes.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: leucopénie, anémie, thrombopénie.

Peu fréquent: Pancytopénie.

Très rare: Agranulocytose, troubles sévères de la moelle osseuse.

Inconnu: Éosinophilie

Troubles du système immunitaire

Rares: Réactions allergiques, choc anaphylactique, hypogammaglobulinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: Précipitation du diabète sucré.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent: Dépression, confusion.

Rare: altérations de l’humeur.

Troubles du système nerveux

Fréquent: Maux de tête, fatigue, somnolence.

Peu fréquent: vertiges.

Très rare: Douleurs, asthénie musculaire ou paresthésies aux extrémités, altérations du goût (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite aseptique aiguë, paralysie.

Fréquence indéterminée: encéphalopathie / leucoencéphalopathie.

Troubles oculaires

Rares: troubles visuels.

Très rare: vision altérée, rétinopathie.

Troubles cardiaques

Rares: péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique.

Troubles vasculaires

Rares: Hypotension, événements thromboemboliques.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: pneumonie, alvéolite interstitielle / pneumonie souvent associée à l’éosinophilie. Les symptômes indiquant une lésion pulmonaire potentiellement grave (pneumonie interstitielle) sont: toux sèche, non productive, essoufflement et fièvre.

Rares: fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis carinii , essoufflement et asthme bronchique, épanchement pleural.

Inconnu: Épistaxis.

Problèmes gastro-intestinaux

Très fréquent: Stomatite, dyspepsie, nausée, perte d’appétit, douleurs abdominales.

Fréquent: ulcères buccaux, diarrhée.

Peu fréquent: ulcères gastro-intestinaux et saignements, entérites, vomissements, pancréatite.

Rare: Gingivite.

Très rare: hématémèse, hématorrhée, mégacôlon toxique.

Affections hépatobiliaires (voir rubrique 4.4)

Très fréquent: Tests anormaux de la fonction hépatique (augmentation de l’ALAT, de l’ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine). Peu fréquent: Cirrhose, fibrose et dégénérescence graisseuse du foie, diminution de la sérumalbumine.

Rare: Hépatite aiguë.

Très rare: insuffisance hépatique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: Exanthème, érythème, prurit.

Peu fréquent: photosensibilisation, perte de cheveux, augmentation des nodules rhumatismaux, zona, vascularite, éruptions herpétiformes de la peau, urticaire.

Rares: pigmentation accrue, acné, pétéchies, ecchymoses, vascularites allergiques.

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), augmentation des modifications pigmentaires des ongles, paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: Arthralgie, myalgie, ostéoporose.

Rare: fracture de stress.

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent: Inflammation et ulcération de la vessie, insuffisance rénale, miction perturbée.

Rare: Insuffisance rénale, oligurie, anurie, troubles électrolytiques.

Inconnu: Protéinurie.

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: Inflammation et ulcération du vagin.

Très rare: perte de libido, impuissance, gynécomastie, oligospermie, troubles de la menstruation, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare: Fièvre, altération de la cicatrisation.

Inconnu: Asthénie.

L’aspect et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent du dosage et de la fréquence d’administration. Cependant, comme des effets indésirables graves peuvent survenir même à des doses plus faibles, il est indispensable que les patients soient régulièrement surveillés par le médecin à de courts intervalles.

L’application sous-cutanée de méthotrexate est localement bien tolérée. Seules des réactions cutanées locales légères (telles que sensations de brûlure, érythème, gonflement, décoloration, prurit, démangeaisons sévères, douleur) ont été observées, diminuant pendant le traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du Yellow Card Scheme, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

a) Les symptômes du surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte principalement le système hématopoïétique.

b) Mesures de traitement en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser les effets indésirables toxiques du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose incriminée de méthotrexate doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire en une heure et la posologie doit être maintenue jusqu’à ce que les taux sériques de méthotrexate soient inférieurs à 10 -7 mol / l.

En cas de surdosage massif, l’hydratation et l’alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Il n’a pas été démontré que l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale améliorent l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse aiguë intermittente utilisant un dialyseur à haut flux.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: analogues de l’acide folique

Code ATC: L01BA01

Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies rhumatismales inflammatoires chroniques et des formes polyarthritiques de l’arthrite juvénile idiopathique. Agent immunomodulateur et anti-inflammatoire pour le traitement de la maladie de Crohn.

Mécanisme d’action

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d’antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN. Il n’a pas encore été précisé si l’efficacité du méthotrexate dans la prise en charge du psoriasis, de l’arthrite psoriasique, de la polyarthrite chronique et de la maladie de Crohn est due à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et à une augmentation induite par le méthotrexate. concentration d’adénosine extracellulaire à des sites enflammés contribue à ces effets.

Les lignes directrices cliniques internationales reflètent l’utilisation du méthotrexate comme deuxième choix pour les patients atteints de la maladie de Crohn qui sont intolérants ou n’ont pas répondu aux agents immunomodulateurs de première intention tels que l’azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP).

Les événements indésirables observés dans les études réalisées avec le méthotrexate pour la maladie de Crohn à des doses cumulées n’ont pas montré de profil d’innocuité différent du méthotrexate par rapport au profil déjà connu. Par conséquent, des précautions similaires doivent être prises avec l’utilisation du méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn comme dans d’autres indications rhumatismales et non rhumatismales du méthotrexate (voir rubriques 4.4 et 4.6).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé par le tractus gastro-intestinal. En cas d’administration à faible dose (dosages entre 7,5 mg / m² et 80 mg / m² de surface corporelle), la biodisponibilité moyenne est d’env. 70%, mais des écarts interindividuels et intra-individuels considérables sont possibles (25 – 100%). Les concentrations sériques maximales sont atteintes après 1 à 2 heures. La biodisponibilité de l’injection sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire est comparable et proche de 100%.

Distribution

Environ 50% du méthotrexate est lié aux protéines sériques. Une fois distribués dans les tissus de l’organisme, des concentrations élevées sous forme de polyglutamates sont trouvées dans le foie, les reins et la rate en particulier, qui peuvent être conservés pendant des semaines ou des mois. Lorsqu’il est administré à petites doses, le méthotrexate passe dans le liquide céphalo-rachidien en quantités minimes.

Biotransformation

Environ. 10% de la dose de méthotrexate administrée est métabolisée par voie intrahépatique. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.

Élimination

L’excrétion se produit, principalement sous forme inchangée, principalement rénale via la filtration glomérulaire et la sécrétion active dans le tubulus proximal.

Environ. 5 – 20% de méthotrexate et 1 – 5% de 7-hydroxymethotrexate sont éliminés biliaires. Il y a une circulation entéro-hépatique prononcée. La demi-vie terminale est en moyenne de 6 à 7 heures et présente une variation considérable (3 à 17 heures). La demi-vie peut être prolongée à 4 fois la longueur normale chez les patients qui possèdent un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite).

Populations spéciales

En cas d’insuffisance rénale, l’élimination est retardée de manière significative. L’élimination avec facultés affaiblies en ce qui concerne l’insuffisance hépatique n’est pas connue.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études chez l’animal montrent que le méthotrexate altère la fertilité, est embryotoxique et foetotoxique et tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro . Comme les études de cancérogénicité classiques n’ont pas été réalisées et que les données issues d’études de toxicité chronique chez les rongeurs ne sont pas cohérentes, le méthotrexate est considéré comme non classifiable quant à sa cancérogénicité pour l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

24mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C. Conserver l’injecteur pré-rempli dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Nature du conteneur:

Injecteur prérempli contenant une seringue en verre pré-remplie incolore (type I) avec un bouchon plongeur (caoutchouc chlorobutyle) et une aiguille d’injection intégrée. La seringue est équipée extérieurement du dispositif d’auto-administration (injecteur pré-rempli).

Pack tailles:

• Pour 0,25 mL: boîte de 1, multipacks de 4 (4 paquets de 1) ou 8 (8 paquets de 1) injecteurs préremplis dans un carton

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le mode de manipulation et d’élimination doit correspondre à celui d’autres préparations cytotoxiques conformément aux exigences locales. Le personnel soignant en gestation ne doit pas manipuler et / ou administrer le méthotrexate.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la zone touchée doit être rincée immédiatement avec une grande quantité d’eau.

Pour usage unique seulement et s’il vous plaît noter que tout le contenu devrait être utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Instructions d’utilisation sous-cutanée .

Les meilleurs endroits pour l’injection sont:

Abdomen ou cuisse si un patient s’injecte, avec l’option supplémentaire de l’arrière du bras si un fournisseur de soins de santé ou un soignant les aide.

1. Se laver les mains avec du savon sous l’eau courante chaude.

2. Choisissez le site d’injection

3. Site d’injection propre: utiliser un tampon imbibé d’alcool pour nettoyer le site. Laisser sécher à l’air.

4. Inspecter le liquide dans la fenêtre. Vérifiez la couleur, la nébulosité et les grosses particules.

5. Retirer le capuchon inférieur: Tourner et tirer le capuchon inférieur pour le retirer. Gardez les mains éloignées du protège-aiguille une fois le capuchon retiré. Ne pas récapituler. Jetez le bouchon inférieur immédiatement. Ne pas injecter si l’injecteur pré-rempli est tombé après avoir retiré le bouchon

6. Placez sur la peau: Placez l’appareil directement sur votre peau (environ 90 degrés). Injecter dans les 5 minutes qui suivent le retrait du bouchon inférieur.

7. Poussez la poignée vers le bas: La médecine injecte en poussant. Faites cela à une vitesse qui vous convient. Ne pas soulever l’appareil pendant l’injection.

8. L’injection est terminée: lorsque la poignée descend le plus loin possible, vous entendez un clic et le corps orange n’est plus visible.

9. Lever tout droit: la bande jaune indique que le protège-aiguille est verrouillé.

Pour des instructions illustratives pour l’utilisation sous-cutanée, voir la notice.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319, chemin Pinner,

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0506

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

04/04/2017

10. Date de révision du texte

14/05/2018