Mepact 4 mg poudre pour suspension pour perfusion


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1. Nom du médicament

MEPACT 4 mg poudre pour concentré pour dispersion pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Un flacon contient 4 mg de mifamurtide *.

Après reconstitution, chaque ml de suspension dans le flacon contient 0,08 mg de mifamurtide.

* analogue entièrement synthétique d’un composant de Mycobacterium sp. paroi cellulaire.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour concentré pour dispersion pour perfusion.

Gâteau ou poudre homogène blanc à blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

MEPACT est indiqué chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes pour le traitement de l’ostéosarcome non métastatique de haut grade résécable après résection chirurgicale macroscopiquement complète. Il est utilisé en association avec une chimiothérapie multi-agents post-opératoire. L’innocuité et l’efficacité ont été évaluées dans des études portant sur des patients âgés de 2 à 30 ans lors du diagnostic initial (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par le mifamurtide doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’ostéosarcome.

Posologie

La dose recommandée de mifamurtide pour tous les patients est de 2 mg / m2 de surface corporelle. Il doit être administré en traitement adjuvant après la résection: deux fois par semaine, à au moins 3 jours d’intervalle pendant 12 semaines, suivis de traitements hebdomadaires pendant 24 semaines supplémentaires pour un total de 48 perfusions en 36 semaines .

Adultes> 30 ans

Aucun des patients traités dans les études sur l’ostéosarcome n’était âgé de 65 ans ou plus et, dans l’étude randomisée de phase III, seuls les patients âgés de moins de 30 ans ont été inclus. Par conséquent, il n’y a pas suffisamment de données pour recommander l’utilisation de MEPACT chez les patients de plus de 30 ans.

Insuffisance rénale ou hépatique

Il n’y a pas d’effets cliniquement significatifs d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 30 ml / min) ou d’insuffisance hépatique (classe A ou B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du mifamurtide; par conséquent, les ajustements de dose ne sont pas nécessaires pour ces patients. Cependant, comme la variabilité pharmacocinétique du mifamurtide est plus importante chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique 5.2) et que les données de sécurité chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, il est recommandé d’administrer le mifamurtide aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Comme aucune donnée pharmacocinétique sur le mifamurtide n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère, la prudence est recommandée lors de l’administration de mifamurtide à ces patients. Une surveillance continue de la fonction rénale et hépatique est recommandée si le mifamurtide est utilisé au-delà de l’achèvement de la chimiothérapie jusqu’à ce que tout le traitement soit terminé.

Population pédiatrique <2 ans

L’innocuité et l’efficacité du mifamurtide chez les enfants âgés de 0 à 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

MEPACT doit être reconstitué, filtré à l’aide du filtre fourni et dilué avant d’être administré. La suspension reconstituée, filtrée et diluée pour perfusion est une suspension homogène, blanche à blanc cassé, opaque, liposomale, exempte de particules visibles et exempte de morceaux de mousse et de lipides.

Après reconstitution, filtration à l’aide du filtre fourni et dilution supplémentaire, MEPACT est administré par perfusion intraveineuse sur une période de 1 heure.

MEPACT ne doit pas être administré en injection bolus.

Pour d’autres instructions sur la reconstitution, la filtration à l’aide du filtre fourni et la dilution avant l’administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation concomitante avec la ciclosporine ou d’autres inhibiteurs de la calcineurine (voir rubrique 4.5).

Utilisation concomitante avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens à forte dose (AINS, inhibiteurs de la cyclo-oxygénase) (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Détresse respiratoire

Chez les patients ayant des antécédents d’asthme ou d’autres maladies pulmonaires obstructives chroniques, il faut envisager l’administration de bronchodilatateurs à titre prophylactique. Deux patients présentant un asthme préexistant ont développé une détresse respiratoire légère à modérée associée au traitement (voir rubrique 4.8). En cas de réaction respiratoire sévère, l’administration de mifamurtide doit être interrompue et un traitement approprié doit être initié.

Neutropénie

L’administration de mifamurtide était fréquemment associée à une neutropénie transitoire, habituellement en association avec une chimiothérapie. Les épisodes de fièvre neutropénique doivent être surveillés et gérés de manière appropriée. Le mifamurtide peut être administré pendant les périodes de neutropénie, mais la fièvre subséquente attribuée au traitement doit être étroitement surveillée. La fièvre ou les frissons persistant pendant plus de 8 heures après l’administration de mifamurtide doivent être évalués pour une éventuelle septicémie.

Réaction inflammatoire

Association de mifamurtide avec des signes de réponse inflammatoire prononcée, y compris la péricardite et la pleurite, était rare. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladies auto-immunes, inflammatoires ou d’autres collagènes. Pendant l’administration de mifamurtide, les patients devraient être surveillés pour des signes ou des symptômes peu communs, tels que l’arthrite ou la synovite, suggérant des réactions inflammatoires incontrôlées.

Troubles cardiovasculaires

Les patients ayant des antécédents de thrombose veineuse, de vascularite ou de troubles cardiovasculaires instables doivent être étroitement surveillés pendant l’administration du mifamurtide. Si les symptômes persistent et s’aggravent, l’administration doit être retardée ou interrompue. Une hémorragie a été observée chez les animaux à des doses très élevées. Ceux-ci ne sont pas attendus à la dose recommandée, cependant la surveillance des paramètres de coagulation après la première dose et encore une fois après plusieurs doses est recommandée.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques occasionnelles ont été associées au traitement par le mifamurtide, notamment des éruptions cutanées, un essoufflement et une hypertension de grade 4 (voir rubrique 4.8). Il peut être difficile de distinguer les réactions allergiques des réactions inflammatoires exagérées, mais les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe de réaction allergique.

Toxicité gastro-intestinale

Les nausées, les vomissements et la perte d’appétit sont des réactions indésirables très fréquentes au mifamurtide (voir rubrique 4.8). La toxicité gastro-intestinale peut être exacerbée lorsque le mifamurtide est utilisé en association avec une chimiothérapie multi-agents à forte dose et est associé à une utilisation accrue de la nutrition parentérale.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des études limitées de l’interaction du mifamurtide avec la chimiothérapie ont été menées. Bien que ces études ne soient pas concluantes, il n’y a aucune preuve d’interférence du mifamurtide avec les effets anti-tumoraux de la chimiothérapie et vice versa.

Il est recommandé de séparer les temps d’administration du mifamurtide et de la doxorubicine ou d’autres médicaments lipophiles s’ils sont utilisés dans la même chimiothérapie.

L’utilisation concomitante de mifamurtide et de ciclosporine ou d’autres inhibiteurs de la calcineurine est contre-indiquée en raison de leur effet hypothétique sur les macrophages spléniques et la fonction phagocytaire mononucléaire (voir rubrique 4.3).

En outre, il a été démontré in vitro que des AINS à forte dose (inhibiteurs de la cyclo-oxygénase) peuvent bloquer l’effet d’activation des macrophages du mifamurtide liposomique. Par conséquent, l’utilisation d’AINS à forte dose est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Parce que le mifamurtide agit par la stimulation du système immunitaire, l’utilisation chronique ou systématique de corticostéroïdes doit être évitée pendant le traitement par le mifamurtide.

Des études d’interaction in vitro ont montré que le mifamurtide liposomale et non liposomique n’inhibe pas l’activité métabolique du cytochrome P450 dans les microsomes hépatiques humains regroupés. Le mifamurtide liposomal et non liposomal n’induit pas l’activité métabolique ou la transcription du cytochrome P450 dans des cultures primaires d’hépatocytes humains fraîchement isolés. Le mifamurtide ne devrait donc pas interagir avec le métabolisme de substances qui sont des substrats hépatiques du cytochrome P450.

Dans une vaste étude randomisée contrôlée, le mifamurtide utilisé à la dose et au schéma recommandés avec d’autres médicaments connus pour leurs toxicités rénales (cisplatine, ifosfamide) ou hépatiques (fortes doses de méthotrexate, ifosfamide) n’a pas exacerbé ces toxicités et il n’a pas été nécessaire ajuster la dose de mifamurtide.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du mifamurtide chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le mifamurtide n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le mifamurtide est excrété dans le lait maternel. L’excrétion du mifamurtide dans le lait n’a pas été étudiée chez les animaux. La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre / arrêter le traitement doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par le mifamurtide pour la femme.

La fertilité

Aucune étude spécifique de fertilité n’a été réalisée avec le mifamurtide (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été effectuée. Les effets indésirables très communs ou fréquents du traitement par le mifamurtide (tels que vertiges, vertiges, fatigue et vision floue) peuvent avoir un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le mifamurtide a été étudié en monothérapie chez 248 patients atteints de tumeurs malignes à un stade avancé, au cours des premières études cliniques de phase I et II à un seul bras. Les réactions indésirables les plus fréquentes, survenues chez plus de 50% des patients, étaient les frissons, la pyrexie, la fatigue, les nausées, la tachycardie et les céphalées. On pense que de nombreux effets indésirables très fréquemment rapportés, tels qu’indiqués dans le tableau récapitulatif suivant, sont liés au mécanisme d’action du mifamurtide (voir tableau 1). La majorité de ces événements ont été signalés comme étant légers ou modérés. Ce profil est cohérent, qu’il s’agisse de résumer toutes les premières études (n = 248) ou seulement les études sur l’ostéosarcome (n = 51). Il est probable que ces réactions indésirables sont également survenues dans la grande étude randomisée, mais elles n’ont pas été enregistrées parce que seules des réactions indésirables graves et mettant la vie en danger ont été recueillies dans cette étude.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables sont classifiées selon la classe et la fréquence de système d’organe. Les groupes de fréquences sont définis selon la convention suivante: Très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables associés à MEPACT chez ≥ 1/100 patients

System Organ Class

Réaction indésirable (terme préféré)

Infections et infestations

Commun

Sepsis, Cellulite, Nasopharyngite, Infection au site du cathéter, Infection des voies respiratoires supérieures, Infection des voies urinaires, Pharyngite, Infection à Herpes simplex

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Commun

Douleur du cancer

Troubles du système sanguin et lymphatique

très commun

Anémie

Commun

Leucopénie, thrombocytopénie, granulocytopénie, neutropénie fébrile

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Anorexie

Commun

Déshydratation, Hypokaliémie, Diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Commun

État confus, dépression, insomnie, anxiété

Troubles du système nerveux

Très commun

Maux de tête, Vertiges

Commun

Paresthésie, Hypoesthésie, Tremblements, Somnolence, Léthargie

Troubles oculaires

Commun

Vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

Vertige, Acouphène, Perte auditive

Troubles cardiaques

Très commun

Tachycardie

Commun

Cyanose, palpitations

Troubles vasculaires

Très commun

Hypertension, Hypotension

Commun

Phlébite, rinçage, pâleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

Dyspnée, tachypnée, toux

Commun

Épanchement pleural, dyspnée exacerbée, toux productive, hémoptysie, respiration sifflante, épistaxis, dyspnée d’effort, congestion sinusale, congestion nasale, douleur pharyngo-laryngée

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Vomissements, Diarrhée, Constipation, Douleurs abdominales, Nausées

Commun

Douleur abdominale supérieure, Dyspepsie, Distension abdominale, Douleur abdominale basse

Troubles hépatobiliaires

Commun

Douleur hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Hyperhidrose

Commun

Éruption cutanée, prurit, érythème, alopécie, peau sèche

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Myalgie, arthralgie, mal de dos, douleur aux extrémités

Commun

Spasmes musculaires, douleur au cou, douleur à l’aine, douleur osseuse, douleur à l’épaule, douleur à la paroi thoracique, raideur musculo-squelettique

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Hématurie, dysurie, pollakiurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Dysménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Fièvre, frissons, fatigue, hypothermie, douleur, malaise, asthénie, douleur thoracique

Commun

Œdème périphérique, œdème, inflammation muqueuse, érythème au site de perfusion, réaction au site de perfusion, douleur au site du cathéter, gêne au niveau de la poitrine, sensation de froid

Enquêtes

Commun

Poids diminué

Procédures chirurgicales et médicales

Commun

Douleur post-opératoire

Description des effets indésirables sélectionnés

Troubles du système sanguin et lymphatique

L’anémie a été très fréquemment rapportée lorsque le mifamurtide est utilisé conjointement avec des agents chimiothérapeutiques. Dans une étude contrôlée randomisée, l’incidence de la malignité myéloïde (leucémie myéloïde aiguë / syndrome myélodysplasique) était la même chez les patients recevant MEPACT plus chimiothérapie que chez les patients recevant uniquement une chimiothérapie (2,1%).

Métabolisme et troubles nutritionnels

Une anorexie (21%) a été très fréquemment rapportée dans les études de phase I et II du mifamurtide

Troubles du système nerveux

En accord avec d’autres symptômes généralisés, les troubles les plus fréquents du système nerveux étaient les maux de tête (50%) et les vertiges (17%). Un patient de l’étude de phase III a présenté 2 épisodes de crise de grade 4 pendant un traitement d’étude avec chimiothérapie et mifamurtide. Le deuxième épisode a impliqué plusieurs crises de grand mal au cours des jours. Le traitement par le mifamurtide a été poursuivi pendant le reste de l’étude sans récurrence des crises.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Bien que la perte d’audition puisse être attribuable à la chimiothérapie ototoxique, comme le cisplatine, il n’est pas clair si MEPACT en conjonction avec la chimiothérapie multi-agents peut augmenter la perte auditive.

Un pourcentage plus élevé de perte auditive objective et subjective a été observé chez les patients ayant reçu MEPACT et chimiothérapie (respectivement 12% et 4%) dans l’étude de phase III (voir la section 5.1 pour une description de l’étude) par rapport aux patients seulement la chimiothérapie (7% et 1%). Tous les patients ont reçu une dose totale de cisplatine de 480 mg / m 2 dans le cadre de leur chimiothérapie d’induction (néoadjuvante) et / ou de maintenance (adjuvant).

Troubles cardiaques et vasculaires

Une tachycardie légère à modérée (50%), une hypertension (26%) et une hypotension (29%) ont été très fréquemment rapportées dans des études non contrôlées sur le mifamurtide. Un incident grave de thrombose subaiguë a été rapporté dans les premières études, mais aucun événement cardiaque grave n’a été associé au mifamurtide dans une vaste étude randomisée et contrôlée (voir rubrique 4.4).

Troubles respiratoires

Des troubles respiratoires, y compris dyspnée (21%), toux (18%) et tachypnée (13%) ont été très fréquemment rapportés, et deux patients souffrant d’asthme préexistant ont développé une détresse respiratoire légère à modérée associée au traitement par MEPACT dans une étude de phase II.

Problèmes gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux étaient fréquemment associés à l’administration de mifamurtide, notamment des nausées (57%) et des vomissements (44%) chez environ la moitié des patients, une constipation (17%), une diarrhée (13%) et des douleurs abdominales (voir rubrique 4.4).

Peau et troubles sous-cutanés

L’hyperhidrose (11%) était très fréquente chez les patients recevant du mifamurtide dans des études non contrôlées.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Une douleur de bas grade était très fréquente chez les patients recevant du mifamurtide, y compris la myalgie (31%), le mal de dos (15%), la douleur des extrémités (12%) et l’arthralgie (10%).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

La majorité des patients ont des frissons (89%), de la fièvre (85%) et de la fatigue (53%). Ceux-ci sont typiquement légers à modérés, de nature transitoire et répondent généralement à un traitement palliatif (par exemple, le paracétamol pour la fièvre). Parmi les autres symptômes généralement légers à modérés et très fréquents, mentionnons l’hypothermie (23%), le malaise (13%), la douleur (15%), l’asthénie (13%) et la douleur thoracique (11%). Un œdème, une gêne thoracique, une perfusion locale ou des réactions au site du cathéter et une «sensation de froid» ont été moins fréquemment rapportés chez ces patients, la plupart du temps avec une maladie maligne au stade avancé.

Enquêtes

Un patient ostéosarcome dans une étude de phase II qui avait un taux élevé de créatinine à l’inclusion a montré une augmentation de l’urée sanguine et de la créatinine sanguine qui était associée à l’utilisation du mifamurtide.

Troubles du système immunitaire

Dans une étude de phase I, il y avait un rapport de réaction allergique sévère survenant après la première perfusion de mifamurtide à une dose de 6 mg / m 2 . Le patient a éprouvé des tremblements, des frissons, de la fièvre, des nausées, des vomissements, une toux incontrôlable, un essoufflement, des lèvres cyanosées, des étourdissements, de la faiblesse, de l’hypotension, de la tachycardie, de l’hypertension et de l’hypothermie. Il y avait également un rapport d’une réaction allergique de grade 4 (hypertension) nécessitant une hospitalisation dans l’étude de phase III (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé dans l’indication approuvée. La dose maximale tolérée dans les études de phase I était de 4 à 6 mg / m 2 avec une variabilité élevée des effets indésirables. Les signes et les symptômes associés à des doses plus élevées et / ou limitant la dose n’étaient pas mortels et comprenaient de la fièvre, des frissons, de la fatigue, des nausées, des vomissements, des maux de tête et une hypo- ou hypertension.

Un volontaire adulte en bonne santé a accidentellement reçu une dose unique de 6,96 mg de mifamurtide et a présenté un événement réversible d’hypotension orthostatique lié au traitement.

En cas de surdosage, il est recommandé d’instaurer un traitement de soutien approprié. Les mesures de soutien doivent être basées sur les directives institutionnelles et les symptômes cliniques observés. Les exemples incluent le paracétamol pour la fièvre, les frissons et les maux de tête et les anti-émétiques (autres que les stéroïdes) pour les nausées et les vomissements.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: immunostimulants, autres immunostimulants, code ATC: L03AX15

Mécanisme d’action

Le mifamurtide (muramyl tripeptide phosphatidyl éthanolamine, MTP-PE) est un dérivé entièrement synthétique du muramyl dipeptide (MDP), le plus petit composant immunostimulant naturel des parois cellulaires de Mycobacterium sp . Il a des effets immunostimulateurs similaires à ceux du MDP naturel, avec l’avantage supplémentaire d’une demi-vie plasmatique plus longue. MEPACT est une formulation liposomale spécialement conçue pour le ciblage in vivo des macrophages par perfusion intraveineuse.

MTP-PE est un ligand spécifique de NOD2, un récepteur principalement présent sur les monocytes, les cellules dendritiques et les macrophages. MTP-PE est un activateur puissant des monocytes et des macrophages. L’activation des macrophages humains par le mifamurtide est associée à la production de cytokines, y compris le facteur de nécrose tumorale (TNF-α), l’interleukine-1 (IL-1β), l’IL-6, l’IL-8 et l’IL-12 et les molécules d’adhésion. antigène-1 associé à la fonction (LFA-1) et molécule d’adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1). Les monocytes humains traités in vitro ont tué des cellules tumorales allogéniques et autologues (y compris des mélanomes, des ovaires, du côlon et du carcinome rénal), mais n’ont pas eu de toxicité vis-à-vis des cellules normales.

L’ administration in vivo de mifamurtide a entraîné l’inhibition de la croissance tumorale dans des modèles murin et rat de métastases pulmonaires, de cancer de la peau et du foie et de fibrosarcome. Une amélioration significative de la survie sans maladie a également été démontrée dans le traitement de l’ostéosarcome du chien et de l’hémangiosarcome avec le mifamurtide comme traitement adjuvant. Le mécanisme exact par lequel l’activation des monocytes et des macrophages par le mifamurtide conduit à une activité antitumorale chez les animaux et les humains n’est pas encore connu.

Sécurité clinique et efficacité

L’innocuité du mifamurtide liposomique a été évaluée chez plus de 700 patients atteints de divers types et stades de cancer et chez 21 sujets adultes en bonne santé (voir rubrique 4.8).

Le mifamurtide a significativement augmenté la survie globale des patients atteints d’ostéosarcome de haut grade résécable nouvellement diagnostiqué lorsqu’il est utilisé en association avec une chimiothérapie combinée par rapport à la chimiothérapie seule. Dans une étude de phase III randomisée portant sur 678 patients (âgés de 1,4 à 30,6 ans) atteints d’ostéosarcome de haut grade résécable nouvellement diagnostiqué, l’adjonction de mifamurtide adjuvant à la chimiothérapie soit doxorubicine cisplatine et méthotrexate avec ou sans ifosfamide, a entraîné une réduction relative. dans le risque de décès de 28% (p = 0,0313, hazard ratio (HR) = 0,72 [95% intervalle de confiance (IC): 0,53, 0. 97]).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du mifamurtide a été caractérisée chez des sujets adultes en bonne santé après une perfusion intraveineuse de 4 mg et chez des patients pédiatriques et adultes atteints d’ostéosarcome après une perfusion intraveineuse de 2 mg / m2.

Chez 21 sujets adultes en bonne santé, le mifamurtide a été éliminé rapidement du sérum (minutes) avec une demi-vie de 2,05 ± 0,40 heures, résultant en une très faible concentration sérique de mifamurtide total (liposomal et libre). L’ASC moyenne était de 17,0 ± 4,86 hx nM et Cmax de 15,7 ± 3,72 nM.

Chez 28 patients atteints d’ostéosarcome âgés de 6 à 39 ans, les concentrations sériques totales (liposomales et libres) de mifamurtide ont diminué rapidement avec une demi-vie moyenne de 2,04 ± 0,456 heures. La clairance et la demi-vie normalisées par la BSA étaient similaires dans toutes les tranches d’âge et cohérentes avec celles observées chez des sujets adultes en bonne santé, confirmant la dose recommandée de 2 mg / m 2 .

Dans une étude séparée chez 14 patients, les courbes de concentration sérique moyenne du mifamurtide total et libre évaluées après la première perfusion de mifamurtide et après une dernière perfusion 11 ou 12 semaines plus tard, étaient presque superposables et les valeurs moyennes de l’ASC le mifamurtide après la première et la dernière perfusion étaient similaires. Ces données indiquent que ni le mifamurtide total ni le mifamurtide libre ne se sont accumulés pendant la période de traitement.

Six heures après l’injection de liposomes radiomarqués contenant 1 mg de mifamurtide, on a trouvé de la radioactivité dans le foie, la rate, le nasopharynx, la thyroïde et, dans une moindre mesure, dans les poumons. Les liposomes ont été phagocytés par les cellules du système réticulo-endothélial. Chez 2 des 4 patients atteints de métastases pulmonaires, la radioactivité était associée à des métastases pulmonaires.

Le métabolisme de la MTP-PE liposomale n’a pas été étudié chez l’homme.

Après injection de liposomes radiomarqués contenant du mifamurtide, la demi-vie moyenne du matériel radiomarqué était biphasique avec une phase α d’environ 15 minutes et une demi-vie terminale d’environ 18 heures.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique d’une dose unique de 4 mg de mifamurtide après une perfusion intraveineuse d’une heure a été évaluée chez des volontaires adultes présentant une insuffisance rénale légère (n = 9) ou modérée (n = 8) et chez des adultes sains appariés selon l’âge, le sexe et le poids. avec une fonction rénale normale (n = 16). Il n’y avait aucun effet d’insuffisance rénale légère (50 mL / min ≤ CLcr ≤ 80 mL / min) ou modérée (30 mL / min ≤ CLcr <50 mL / min) sur la clairance totale du MTP-PE par rapport à celle observée chez les adultes en bonne santé ayant une fonction rénale normale (CLcr> 80 mL / min). De plus, les expositions systémiques (AUCinf) de MTP-PE libre (non associée aux liposomes) dans l’insuffisance rénale légère ou modérée étaient similaires à celles observées chez des adultes sains avec une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d’une dose unique de 4 mg de mifamurtide après une perfusion intraveineuse d’une heure a été évaluée chez des volontaires adultes atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 9) ou modérée (classe B de Child-Pugh; n = 8). chez les adultes sains appariés selon l’âge, le sexe et le poids avec une fonction hépatique normale (n = 19). Il n’y avait aucun effet de l’insuffisance hépatique légère sur l’exposition systémique (AUCinf) du total MTP-PE. Une insuffisance hépatique modérée entraînait une légère augmentation de l’ASCinf du PTM-EP total, le rapport moyen géométrique des moindres carrés (exprimé en%) pour l’insuffisance hépatique modérée par rapport au groupe de la fonction hépatique normale correspondant étant de 119% (IC à 90%: 94,1 % -151%). La variabilité pharmacocinétique était plus élevée dans le groupe de l’insuffisance hépatique modérée (co-efficacité de la variation de l’exposition systémique [AUCinf] était de 50% contre <30% dans les autres groupes de la fonction hépatique).

Les demi-vies moyennes des MTP-PE totales et libres dans l’insuffisance hépatique légère étaient respectivement de 2,02 heures et de 1,99 heure et étaient comparables à celles observées chez les sujets ayant une fonction hépatique normale (2,15 heures et 2,26 heures, respectivement). Les demi-vies moyennes des MTP-PE totales et libres dans l’insuffisance hépatique modérée étaient de 3,21 heures et de 3,15 heures, respectivement. De plus, l’AUCinf plasmatique moyenne géométrique de la MTP-PE libre (non associée aux liposomes) dans l’insuffisance hépatique légère et modérée était 47% plus élevée que les valeurs correspondantes dans les groupes fonctionnels hépatiques normaux appariés. Ces changements n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs, car la dose maximale tolérée (4-6 mg / m 2 ) de mifamurtide est de 2 à 3 fois la dose recommandée (2 mg / m 2 ).

5.3 Données de sécurité précliniques

Chez les espèces sensibles (lapin et chien), la dose quotidienne la plus élevée de mifamurtide liposomique qui n’a pas provoqué d’effets indésirables était de 0,1 mg / kg, ce qui correspond à 1,2 et 2 mg / m 2 , respectivement. Le niveau sans effet indésirable pour le mifamurtide chez les animaux correspond à peu près à la dose recommandée de 2 mg / m 2 pour les humains.

Les données d’une étude de six mois sur des injections intraveineuses quotidiennes de 0,5 mg / kg (10 mg / m 2 ) de mifamurtide chez le chien fournissent une marge de sécurité cumulative de 8 à 19 fois pour une toxicité manifeste pour la dose clinique prévue chez l’humain. Les principaux effets toxiques associés à ces doses quotidiennes et cumulatives élevées de mifamurtide étaient principalement des effets pharmacologiques exagérés: pyrexie, signes de réponse inflammatoire prononcée se manifestant par une synovite, une bronchopneumonie, une péricardite et une nécrose inflammatoire du foie et de la moelle osseuse. Les événements suivants ont également été observés: hémorragie et prolongation des temps de coagulation, infarctus, modifications morphologiques de la paroi des petites artères, œdème et congestion du système nerveux central, effets cardiaques mineurs et légère hyponatrémie. Le mifamurtide n’était pas mutagène et n’a pas provoqué d’effets tératogènes chez le rat et le lapin. Les effets embryotoxiques ont été observés seulement aux niveaux toxiques maternels.

Il n’y avait pas de résultats d’études de toxicité générale suggérant des effets nocifs sur les organes reproducteurs mâles ou femelles. Des études spécifiques portant sur la fonction de reproduction, la toxicité périnatale et le potentiel carcinogène n’ont pas été réalisées.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

1-Palmitoyl-2-oléoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (POPC)

Sel monosodique de 1,2-dioléoyl-sn-glycéro-3-phospho-L-sérine (OOPS)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon de poudre non ouvert : 30 mois

Suspension reconstituée : La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6 heures jusqu’à 25 ° C.

D’un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution reconstituée, filtrée et diluée en cours de stockage avant l’utilisation du produit reconstitué est sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doit pas dépasser 6 heures à 25 ° C. Ne pas réfrigérer ou congeler la solution.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de 50 ml en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc butyle gris, d’un joint en aluminium et d’un capuchon amovible en plastique contenant 4 mg de mifamurtide.

Chaque boîte contient un flacon et un filtre stérile à usage unique, non pyrogène, pour MEPACT fourni dans un blister de qualité PVC.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

MEPACT doit être reconstitué, filtré à l’aide du filtre fourni et dilué davantage en utilisant une technique aseptique.

Chaque flacon doit être reconstitué avec 50 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%). Après reconstitution, chaque ml de suspension dans le flacon contient 0,08 mg de mifamurtide. Le volume de suspension reconstituée correspondant à la dose calculée est extrait à travers le filtre fourni et ensuite dilué avec 50 ml supplémentaires de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) selon les instructions détaillées ci-dessous.

Instructions pour la préparation de MEPACT pour perfusion intraveineuse

Matériel fourni dans chaque paquet –

• MEPACT poudre pour concentré pour dispersion pour perfusion (flacon)

• Filtre pour MEPACT

Matériel requis mais non fourni

• Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%), sac de 100 ml

• Une seringue stérile à usage unique de 60 ou 100 ml avec luer lock

• Deux aiguilles d’injection stériles de calibre moyen (18)

Il est recommandé que la reconstitution de la suspension liposomale soit effectuée dans une armoire à flux laminaire utilisant des gants stériles en utilisant une technique aseptique.

La poudre lyophilisée doit pouvoir atteindre une température comprise entre 20 ° C et 25 ° C avant la reconstitution, filtrée à l’aide du filtre fourni et diluée. Cela devrait prendre environ 30 minutes.

1. Le bouchon du flacon doit être retiré et le bouchon nettoyé avec un tampon d’alcool.

2. Le filtre doit être retiré de la plaquette thermoformée et le capuchon retiré de la pointe du filtre. L’aiguille doit ensuite être insérée fermement dans le septum de la fiole jusqu’à ce qu’elle soit posée. Le capuchon du connecteur Luer du filtre ne doit pas être retiré pour le moment.

3. La solution de 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour le sac d’injection, l’aiguille et la seringue doit être déballée (non fournie dans l’emballage).

4. Le site de la solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour le sac d’injection où l’aiguille doit être insérée doit être tamponné avec un tampon d’alcool.

5. En utilisant l’aiguille et la seringue, 50 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) doivent être retirés du sac.

6. Après avoir retiré l’aiguille de la seringue, la seringue doit être fixée au filtre en ouvrant le bouchon du connecteur Luer du filtre (Figure 1).

7. La solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) est ajoutée au flacon par une pression lente et ferme du piston de la seringue. Le filtre et la seringue ne doivent pas être retirés du flacon .

8. Le flacon doit être laissé au repos pendant une minute pour assurer une hydratation complète de la substance sèche.

9. Le flacon doit ensuite être secoué vigoureusement pendant une minute tout en maintenant le filtre et la seringue attachés . Pendant ce temps, les liposomes se forment spontanément (figure 2).

10. La dose désirée peut être retirée du flacon en inversant le flacon et en tirant lentement sur le piston de la seringue (Figure 3). Chaque ml de suspension reconstituée contient 0,08 mg de mifamurtide. Le volume de suspension à retirer pour les quantités de dose est calculé comme suit:

Volume à retirer = [12,5 x dose calculée (mg)] ml

Pour plus de commodité, le tableau de concordance suivant est fourni:

Dose

Le volume

1,0 mg

12,5 ml

2,0 mg

25 ml

3,0 mg

37,5 ml

4,0 mg

50 ml

11. La seringue doit ensuite être retirée du filtre et une nouvelle aiguille doit être placée sur la seringue remplie de suspension. Le site d’injection du sac doit être essuyé avec un tampon d’alcool et la suspension dans la seringue doit être injectée dans le sac d’origine contenant les 50 ml restants de solution de chlorure de sodium 9 mg / ml (0,9%) pour injection (Figure 4).

12. Le sac doit être tourbillonné doucement pour mélanger la solution.

13. L’identification du patient, l’heure et la date doivent être ajoutées à l’étiquette sur le sac contenant la suspension liposomale reconstituée, filtrée et diluée.

14. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante (entre environ 20 ° C et 25 ° C).

15. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions d’entreposage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 6 heures à température ambiante.

16. La suspension liposomale est perfusée par voie intraveineuse pendant environ une heure.

Disposition

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Takeda France SAS

Immeuble Pacific

11-13 Cours Valmy

92800 – Puteaux

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/08/502/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 6 mars 2009

Date du dernier renouvellement: 18 décembre 2013

10. Date de révision du texte

18 décembre 2013

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu/