Medrone comprimés 4 mg


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1. Nom du médicament

Medrone comprimés 4 mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 4 mg de méthylprednisolone.

Excipients à effet connu :

lactose, saccharose

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Tablette

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Medrone est indiqué pour les affections nécessitant une activité glucocorticoïde telles que:

1. Troubles endocriniens

Insuffisance surrénalienne primaire et secondaire

Hyperplasie surrénale congénitale

2. Les troubles rhumatismaux

La polyarthrite rhumatoïde

Arthrite chronique juvénile

Spondylarthrite ankylosante

3. Maladies du collagène / artérite

Le lupus érythémateux disséminé

Dermatomyosite systémique (polymyosite)

Fièvre rhumatismale avec cardite sévère

Artérite à cellules géantes / polymyalgie rhumatismale

4. Maladies dermatologiques

Pemphigus vulgaire

5. États allergiques

Rhinite allergique saisonnière et pérenne sévère

Réactions d’hypersensibilité médicamenteuse

Maladie sérique

Dermatite de contact allergique

L’asthme bronchique

6. Maladies ophtalmiques

Uvéite antérieure (iritis, iridocyclite)

Uvéite postérieure

Névrite optique

7. Maladies respiratoires

Sarcoïde pulmonaire

Tuberculose fulminante ou disséminée (avec une chimiothérapie antituberculeuse appropriée)

Aspiration du contenu gastrique

8. Troubles hématologiques

Purpura thrombocytopénique idiopathique

Anémie hémolytique (auto-immune)

9. Maladies néoplasiques

Leucémie (aiguë et lymphatique)

Lymphome malin

10. Maladies gastro-intestinales

Colite ulcéreuse

la maladie de Crohn

11. Divers

Méningite tuberculeuse (avec chimiothérapie antituberculeuse appropriée)

Transplantation

4.2 Posologie et mode d’administration

Les recommandations posologiques présentées dans le tableau ci-dessous sont des doses quotidiennes initiales suggérées et sont destinées à servir de guides. La dose quotidienne totale moyenne recommandée peut être administrée en une seule dose ou en doses fractionnées (sauf en alternance, lorsque la dose quotidienne minimale efficace est doublée et administrée tous les deux jours à 8 h).

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la période minimale (voir rubrique 4.4).

Le niveau initial de la dose suppressive peut varier en fonction de l’affection traitée. Ceci est poursuivi jusqu’à obtention d’une réponse clinique satisfaisante, généralement de trois à sept jours dans le cas de maladies rhumatismales (à l’exception de la cardite rhumatismale aiguë), d’affections allergiques cutanées ou respiratoires et de maladies ophtalmiques. Si une réponse satisfaisante n’est pas obtenue dans les sept jours, une réévaluation du cas pour confirmer le diagnostic initial doit être faite. Dès qu’une réponse clinique satisfaisante est obtenue, la dose quotidienne doit être réduite progressivement, soit jusqu’à la fin du traitement en cas d’affections aiguës (par exemple, asthme saisonnier, dermatite exfoliatrice, inflammations oculaires aiguës) ou à la dose d’entretien minimale le cas d’affections chroniques (p. ex. polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, asthme bronchique, dermatite atopique). Dans les affections chroniques, et en particulier dans la polyarthrite rhumatoïde, il est important que la réduction de la posologie initiale par rapport à la dose d’entretien soit réalisée de manière cliniquement appropriée. Des diminutions de pas plus de 2 mgs aux intervalles de 7 – 10 jours sont suggérées. Dans la polyarthrite rhumatoïde, la thérapie de stéroïde de maintien devrait être au niveau le plus bas possible.

Dans la thérapie d’un jour sur deux, la dose quotidienne minimale de corticoïdes est doublée et administrée en une seule dose tous les deux jours à 8 heures. Les exigences de dosage dépendent de la condition à traiter et de la réponse du patient.

Patients âgés: Le traitement des patients âgés, particulièrement à long terme, doit être planifié en tenant compte des conséquences plus graves des effets secondaires fréquents des corticostéroïdes au cours de la vieillesse, en particulier l’ostéoporose, le diabète, l’hypertension, la sensibilité aux infections et l’amincissement de la peau. (voir section 4.4).

Population pédiatrique: En général, la posologie pour les enfants doit être basée sur la réponse clinique et est à la discrétion du médecin. Le traitement doit être limité à la dose minimale pendant la plus courte période de temps. Si possible, le traitement doit être administré en une seule dose tous les deux jours (voir rubrique 4.4).

Recommandations posologiques

Les indications

Dosage quotidien initial recommandé

La polyarthrite rhumatoïde

sévère

12 – 16 mg

modérément sévère

8 – 12 mg

modérer

4 – 8 mg

les enfants

4 – 8 mg

Dermatomyosite systémique

48 mg

Le lupus érythémateux disséminé

20 – 100 mg

Fièvre rhumatismale aiguë

48 mg jusqu’à ESR normal pendant une semaine.

Maladies allergiques

12 – 40 mg

L’asthme bronchique

jusqu’à 64 mg une dose unique / un jour de remplacement jusqu’à 100 mg maximum.

Maladies ophtalmiques

12 – 40 mg

Troubles hématologiques et leucémies

16 – 100 mg

Lymphome malin

16 – 100 mg

Colite ulcéreuse

16 – 60 mg

la maladie de Crohn

jusqu’à 48 mg par jour dans les épisodes aigus.

Transplantation d’organe

jusqu’à 3,6 mg / kg / jour

Sarcoïde pulmonaire

32 – 48 mg tous les deux jours.

Artérite à cellules géantes / polymyalgie rhumatismale

64 mg

Pemphigus vulgaire

80 – 360 mg

4.3 Contre-indications

Les comprimés de méthylprednisolone sont contre-indiqués:

• chez les patients qui ont des infections fongiques systémiques

• chez les patients qui ont des infections systémiques, sauf si un traitement anti-infectieux spécifique est employé

• chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués est contre-indiquée chez les patients recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets immunosuppresseurs / Susceptibilité accrue aux infections

Les corticostéroïdes peuvent augmenter la susceptibilité à l’infection, masquer certains signes d’infection et de nouvelles infections peuvent apparaître au cours de leur utilisation. La suppression de la réponse inflammatoire et de la fonction immunitaire augmente la susceptibilité aux infections fongiques, virales et bactériennes et leur gravité. La présentation clinique peut souvent être atypique et peut atteindre un stade avancé avant d’être reconnue.

Les personnes qui prennent des médicaments qui suppriment le système immunitaire sont plus sensibles aux infections que les personnes en bonne santé. La varicelle et la rougeole, par exemple, peuvent avoir un cours plus grave ou même mortel chez les enfants non immunisés ou les adultes sous corticostéroïdes.

La varicelle est très préoccupante, car cette maladie normalement bénigne peut être mortelle chez les patients immunodéprimés. Les patients (ou les parents d’enfants) qui n’ont pas d’antécédents de varicelle doivent éviter d’être en contact étroit avec la varicelle ou le zona et, en cas d’exposition, ils doivent consulter un médecin de toute urgence. L’immunisation passive par immunoglobulines contre la varicelle et le zona (VZIG) est nécessaire chez les patients non immunisés exposés qui reçoivent des corticostéroïdes systémiques ou qui les ont utilisés au cours des 3 mois précédents; ceci devrait être donné dans les 10 jours suivant l’exposition à la varicelle. Si un diagnostic de varicelle est confirmé, la maladie justifie des soins spécialisés et un traitement urgent. Les corticostéroïdes ne doivent pas être arrêtés et la dose peut devoir être augmentée.

L’exposition à la rougeole doit être évitée. Un avis médical doit être demandé immédiatement si une exposition se produit. Une prophylaxie avec une immunoglobuline intramusculaire normale peut être nécessaire.

De même, les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant des infections parasitaires connues ou soupçonnées telles que l’infestation par Strongyloides, pouvant conduire à une hyperinfection et une dissémination de Strongyloides avec migration larvaire étendue, souvent accompagnée d’entérocolite sévère et de septicémie gram-négative potentiellement fatale.

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués est contre-indiquée chez les patients recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes. La réponse des anticorps à d’autres vaccins peut être diminuée.

L’utilisation de corticostéroïdes dans la tuberculose active devrait être limitée aux cas de tuberculose fulminante ou disséminée dans lesquels le corticostéroïde est utilisé pour la prise en charge de la maladie en association avec un régime antituberculeux approprié. Si les corticostéroïdes sont indiqués chez les patients présentant une tuberculose latente ou une réactivité tuberculinique, une surveillance étroite est nécessaire car une réactivation de la maladie peut survenir. Au cours d’une corticothérapie prolongée, ces patients doivent recevoir une chimioprophylaxie.

Le sarcome de Kaposi a été signalé chez des patients recevant un traitement aux corticostéroïdes. L’arrêt des corticostéroïdes peut entraîner une rémission clinique.

Le rôle des corticostéroïdes dans le choc septique a été controversé, les premières études rapportant à la fois des effets bénéfiques et préjudiciables. Plus récemment, il a été suggéré que des corticostéroïdes supplémentaires seraient bénéfiques chez les patients présentant un choc septique avéré et présentant une insuffisance surrénalienne. Cependant, leur utilisation systématique en cas de choc septique n’est pas recommandée. Une revue systématique des corticostéroïdes à forte dose de courte durée n’a pas confirmé leur utilisation. Cependant, des méta-analyses et une revue ont suggéré que des cycles plus longs (5-11 jours) de corticostéroïdes à faible dose pourraient réduire la mortalité.

Système immunitaire

Étant donné que de rares cas de réactions cutanées et de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes sont survenus chez des patients recevant un corticostéroïde, des mesures de précaution appropriées doivent être prises avant l’administration, en particulier lorsque le patient a des antécédents d’allergie à un médicament.

Effets endocriniens

Chez les patients traités par corticoïdes soumis à un stress inhabituel, une augmentation de la dose de corticostéroïdes à action rapide avant, pendant et après la situation stressante est indiquée.

L’atrophie corticale surrénalienne se développe pendant un traitement prolongé et peut persister pendant des mois après l’arrêt du traitement. Chez les patients ayant reçu plus que des doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques (environ 6 mg de méthylprednisolone) pendant plus de 3 semaines, le sevrage ne doit pas être brutal. La manière dont la réduction de dose doit être effectuée dépend en grande partie de la probabilité de rechute de la maladie lorsque la dose de corticostéroïdes systémiques est réduite. L’évaluation clinique de l’activité de la maladie peut être nécessaire pendant le sevrage. S’il est peu probable que la maladie récidive à la suite du retrait des corticostéroïdes systémiques, mais que la suppression de l’HPA soit incertaine, la dose de corticostéroïdes systémiques peut être rapidement réduite à des doses physiologiques. Une fois qu’une dose quotidienne de 6 mg de méthylprednisolone est atteinte, la réduction de la dose doit être plus lente pour permettre à l’axe HPA de se rétablir.

L’interruption brutale du traitement par corticostéroïdes systémiques, qui dure jusqu’à trois semaines, est appropriée si l’on considère qu’il est peu probable que la maladie rechute. L’arrêt brutal de doses de méthylprednisolone jusqu’à 32 mg par jour pendant 3 semaines est peu susceptible de conduire à une suppression cliniquement significative de l’axe HPA chez la majorité des patients. Dans les groupes de patients suivants, l’arrêt progressif de la corticothérapie systémique doit être envisagé, même après un traitement de 3 semaines ou moins:

• Les patients qui ont eu des cycles répétés de corticostéroïdes systémiques, en particulier s’ils sont pris pendant plus de 3 semaines.

• Lorsqu’un cours de courte durée a été prescrit dans l’année suivant l’arrêt du traitement à long terme (mois ou années).

• Les patients pouvant avoir des raisons d’insuffisance corticosurrénale autres que les corticostéroïdes exogènes. De plus, une insuffisance surrénale aiguë menant à une issue fatale peut survenir si les glucocorticoïdes sont retirés brutalement.

• Les patients recevant des doses de corticostéroïdes systémiques supérieures à 32 mg par jour de méthylprednisolone.

• Les patients prennent des doses répétées le soir.

Un «syndrome de sevrage» stéroïdien, apparemment sans rapport avec une insuffisance corticosurrénale, peut également survenir après l’interruption brusque des glucocorticoïdes. Ce syndrome comprend des symptômes tels que: anorexie, nausées, vomissements, léthargie, maux de tête, fièvre, douleurs articulaires, desquamation, myalgie, perte de poids et / ou hypotension. On pense que ces effets sont dus à un changement soudain de la concentration en glucocorticoïdes plutôt qu’à de faibles taux de corticostéroïdes.

Les glucocorticoïdes peuvent produire ou aggraver le syndrome de Cushing. Par conséquent, les glucocorticoïdes doivent être évités chez les patients atteints de la maladie de Cushing.

Une attention particulière est requise lorsque l’on envisage l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez les patients atteints d’hypothyroïdie et une surveillance fréquente des patients est nécessaire.

Métabolisme et troubles nutritionnels

Les corticostéroïdes, y compris la méthylprednisolone, peuvent augmenter la glycémie, aggraver le diabète préexistant et prédisposer ceux qui suivent une corticothérapie à long terme au diabète sucré.

Une attention particulière est requise lorsque l’on envisage l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez des patients atteints de diabète sucré (ou des antécédents familiaux de diabète) et une surveillance fréquente des patients est nécessaire.

Effets psychiatriques

Les patients et / ou les soignants doivent être avertis que des effets indésirables psychiatriques potentiellement graves peuvent survenir avec les stéroïdes systémiques (voir rubrique 4.8). Les symptômes apparaissent généralement dans quelques jours ou semaines de traitement. Les risques peuvent être plus élevés avec des doses élevées / exposition systémique (voir également rubrique 4.5), bien que les niveaux de dose ne permettent pas de prédire l’apparition, le type, la gravité ou la durée des réactions. La plupart des réactions se rétablissent après la réduction ou le retrait de la dose, bien qu’un traitement spécifique puisse être nécessaire.

Les patients / soignants devraient être encouragés à consulter un médecin si des symptômes psychologiques inquiétants se développent, en particulier si une humeur dépressive ou des idées suicidaires sont suspectées. Les patients / soignants doivent être attentifs aux éventuelles perturbations psychiatriques qui peuvent survenir pendant ou immédiatement après la réduction progressive de la dose / l’arrêt des stéroïdes systémiques, bien que de telles réactions aient été rarement rapportées.

Une attention particulière est requise lorsque l’on envisage l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez des patients présentant des antécédents de troubles affectifs graves, qu’ils soient ou non apparentés au premier degré. Ceux-ci incluraient une maladie dépressive ou maniaco-dépressive et une psychose stéroïdienne antérieure.

Effets du système nerveux

Une attention particulière est requise lorsque l’on envisage l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez les patients souffrant de troubles épileptiques et de myasthénie grave (voir la section sur les myopathies dans la section sur les effets sur l’appareil locomoteur) et qu’une surveillance fréquente des patients est nécessaire.

Des cas de lipomatose épidurale ont été rapportés chez des patients prenant des corticostéroïdes, généralement avec une utilisation à long terme à des doses élevées.

Effets oculaires

Une attention particulière est requise lorsque l’on envisage l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez les patients atteints de glaucome (ou d’antécédents familiaux de glaucome) et d’herpès oculaire oculaire, car il existe une crainte de perforation cornéenne, et une surveillance fréquente du patient est nécessaire.

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes peut produire des cataractes sous-capsulaires postérieures et des cataractes nucléaires (en particulier chez les enfants), une exophtalmie ou une augmentation de la pression intraoculaire, ce qui peut entraîner un glaucome avec des lésions possibles des nerfs optiques.

Les infections fongiques et virales secondaires de l’œil peuvent également être augmentées chez les patients recevant des glucocorticoïdes.

La corticothérapie a été associée à la choriorétinopathie, qui peut entraîner un décollement de la rétine.

Événements cardiaques

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur le système cardiovasculaire, tels que la dyslipidémie et l’hypertension, peuvent prédisposer les patients traités aux facteurs de risque cardiovasculaire existants à des effets cardiovasculaires supplémentaires, si des doses élevées et des cycles prolongés sont utilisés. En conséquence, les corticostéroïdes doivent être utilisés judicieusement chez ces patients et une attention doit être accordée à la modification des risques et à une surveillance cardiaque supplémentaire si nécessaire. Une thérapie à faible dose et un autre jour peuvent réduire l’incidence des complications de la corticothérapie.

Les corticostéroïdes systémiques doivent être utilisés avec prudence, et seulement si cela est strictement nécessaire, en cas d’insuffisance cardiaque congestive.

Une attention particulière est requise lorsque l’on envisage l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez des patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde (une rupture myocardique a été rapportée) et une surveillance fréquente du patient est nécessaire.

Des précautions doivent être prises pour les patients recevant des médicaments cardioactifs tels que la digoxine en raison de la perturbation électrolytique induite par les stéroïdes / perte de potassium (voir rubrique 4.8).

Effets vasculaires

Une attention particulière est requise lorsque l’on considère l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez les patients présentant les conditions suivantes et une surveillance fréquente du patient est nécessaire.

Hypertension

Prédisposition à la thrombophlébite

Une thrombose, y compris une thromboembolie veineuse, a été rapportée avec des corticostéroïdes. Par conséquent, les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients prédisposés aux troubles thromboemboliques.

Effets gastro-intestinaux

Des doses élevées de corticostéroïdes peuvent provoquer une pancréatite aiguë.

Une attention particulière est requise lorsque l’on considère l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez les patients présentant les conditions suivantes et une surveillance fréquente du patient est nécessaire.

Ulcération peptique.

Anastomoses intestinales fraîches.

Abcès ou autres infections pyogènes.

Colite ulcéreuse.

Diverticulite.

La thérapie par les glucocorticoïdes peut masquer une péritonite ou d’autres signes ou symptômes associés à des troubles gastro-intestinaux tels que perforation, obstruction ou pancréatite. En association avec les AINS, le risque de développer des ulcères gastro-intestinaux est augmenté.

Effets hépatobiliaires

Une attention particulière est requise lorsque l’on envisage l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou une cirrhose et une surveillance fréquente du patient est nécessaire.

Rarement, des troubles hépatobiliaires ont été rapportés, dans la majorité de ces cas, ils étaient réversibles après l’arrêt du traitement. Par conséquent, une surveillance appropriée est requise.

Effets musculo-squelettiques

Une myopathie aiguë a été rapportée avec l’administration de fortes doses de corticostéroïdes, le plus souvent chez des patients présentant des troubles de la transmission neuromusculaire (par exemple myasthénie) ou chez des patients recevant un traitement anticholinergique concomitant, tels que des inhibiteurs neuromusculaires (par exemple pancuronium). Cette myopathie aiguë est généralisée, peut impliquer les muscles oculaires et respiratoires, et peut entraîner une quadriparésie. Des élévations de la créatine kinase peuvent survenir. L’amélioration clinique ou la récupération après l’arrêt des corticostéroïdes peuvent nécessiter des semaines ou des années.

Une attention particulière est requise lorsque l’on envisage l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez les patients atteints d’ostéoporose (les femmes ménopausées sont particulièrement à risque) et une surveillance fréquente des patients est nécessaire.

Rénal et urinaire

Une attention particulière est requise lorsque l’on envisage l’utilisation de corticostéroïdes systémiques chez les patients atteints d’insuffisance rénale et une surveillance fréquente du patient est nécessaire.

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Les corticostéroïdes systémiques ne sont pas indiqués, et ne devraient donc pas être utilisés pour traiter les lésions cérébrales traumatiques. Une étude multicentrique a révélé une augmentation de la mortalité à 2 semaines et 6 mois après la lésion chez les patients sous méthylprednisolone succinate de sodium comparé au placebo. Une association causale avec le traitement au succinate de sodium par la méthylprednisolone n’a pas été établie.

Autre

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pour la période minimale et en administrant l’exigence quotidienne en une seule dose matinale ou, si possible, en une seule dose le matin, les jours alternatifs. Une revue fréquente des patients est nécessaire pour titrer de manière appropriée la dose contre l’activité de la maladie (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent porter des fiches «Traitement stéroïdien» qui donnent des indications claires sur les précautions à prendre pour minimiser les risques et qui fournissent des précisions sur le prescripteur, le médicament, la posologie et la durée du traitement.

Un co-traitement avec les inhibiteurs du CYP3A, y compris les produits contenant du cobicistat, devrait augmenter le risque d’effets secondaires systémiques. L’association doit être évitée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque accru d’effets indésirables systémiques liés aux corticostéroïdes, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets secondaires systémiques des corticostéroïdes (voir rubrique 4.5).

L’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être utilisés avec précaution en association avec des corticostéroïdes.

Une crise de phéochromocytome, qui peut être mortelle, a été rapportée après l’administration de corticostéroïdes systémiques. Les corticostéroïdes ne doivent être administrés aux patients présentant un phéochromocytome suspecté ou identifié qu’après une évaluation appropriée du rapport bénéfice / risque.

Population pédiatrique: Les corticostéroïdes entraînent un retard de croissance durant la petite enfance, l’enfance et l’adolescence. La croissance et le développement des nourrissons et des enfants sous corticothérapie prolongée doivent être soigneusement observés. Le traitement doit être limité à la dose minimale pour le temps le plus court possible. Afin de minimiser la suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le retard de croissance, le traitement doit être administré si possible en une seule dose tous les deux jours (voir rubrique 4.2).

Les nourrissons et les enfants soumis à un traitement prolongé aux corticostéroïdes courent un risque particulier d’hypertension intracrânienne.

De fortes doses de corticostéroïdes peuvent provoquer une pancréatite chez les enfants.

Utilisation chez les personnes âgées: Les effets indésirables fréquents des corticostéroïdes systémiques peuvent être associés à des conséquences plus graves chez les personnes âgées, en particulier l’ostéoporose, l’hypertension, l’hypokaliémie, le diabète, la sensibilité aux infections et l’amincissement de la peau. Une surveillance clinique étroite est requise pour éviter les réactions potentiellement mortelles.

Avertissement d’ingrédient

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La méthylprednisolone est un substrat de l’enzyme cytochrome P450 (CYP) et est principalement métabolisé par l’enzyme CYP3A4. Le CYP3A4 est l’enzyme dominante de la sous-famille des CYP la plus abondante dans le foie des humains adultes. Il catalyse la 6β-hydroxylation des stéroïdes, étape essentielle de la phase I pour les corticostéroïdes endogènes et synthétiques. De nombreux autres composés sont également des substrats du CYP3A4, dont certains (ainsi que d’autres médicaments) ont montré qu’ils modifient le métabolisme des glucocorticoïdes par induction (régulation à la hausse) ou inhibition de l’enzyme CYP3A4.

Classe de médicament ou type

– DROGUE ou SUBSTANCE

Interaction

Effet

Antibiotique, antituberculeux

– RIFAMPIN

– RIFABUTIN

CYP3A4 Inducteur

INDICATEURS DU CYP3A4 – Les médicaments qui induisent l’activité du CYP3A4 augmentent généralement la clairance hépatique, entraînant une diminution de la concentration plasmatique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4. La co-administration peut nécessiter une augmentation du dosage de méthylprednisolone pour obtenir le résultat souhaité.

Anticonvulsivants

– PHÉNOBARBITAL

– PHÉNYTOINE

– PRIMIDONE

Anticonvulsivant

– CARBAMAZEPINE

Inducteur CYP3A4 (et substrat)

INDUCATEURS CYP3A4 – voir l’encadré ci-dessus

SUBSTRATS DU CYP3A4 – En présence d’un autre substrat du CYP3A4, la clairance hépatique de la méthylprednisolone peut être affectée, avec les ajustements posologiques correspondants requis. Il est possible que les événements indésirables associés à l’utilisation de l’un ou l’autre médicament soient plus susceptibles de survenir en cas d’administration concomitante.

Macrolide Antibactérien

– TROLEANDOMYCIN

Inhibiteur du CYP3A4

INHIBITEURS DU CYP3A4 – Les médicaments qui inhibent l’activité du CYP3A4 diminuent généralement la clairance hépatique et augmentent la concentration plasmatique des médicaments du substrat du CYP3A4, comme la méthylprednisolone. En présence d’un inhibiteur du CYP3A4, il peut être nécessaire de titrer la dose de méthylprednisolone pour éviter la toxicité des stéroïdes.

– JUS DE PAMPLEMOUSSE

Antagoniste de calcium

– MIBEFRADIL

Antagoniste du récepteur de l’histamine H 2

– CIMETIDINE

Antibactérien

– ISONIAZIDE

En outre, il existe un effet potentiel de méthylprednisolone pour augmenter le taux d’acétylation et la clairance de l’isoniazide.

Antiémétique

– APREPITANT

– FOSAPREPITANT

Inhibiteur du CYP3A4 (et substrat)

INHIBITEURS DU CYP3A4 – voir encadré ci-dessus

SUBSTRATS DU CYP3A4 – En présence d’un autre substrat du CYP3A4, la clairance hépatique de la méthylprednisolone peut être affectée, avec les ajustements posologiques correspondants requis. Il est possible que les événements indésirables associés à l’utilisation de l’un ou l’autre médicament soient plus susceptibles de survenir en cas d’administration concomitante.

(1) L’inhibition mutuelle du métabolisme se produit avec l’utilisation concomitante de ciclosporine et de méthylprednisolone, ce qui peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’un ou des deux médicaments. Par conséquent, il est possible que les effets indésirables associés à l’utilisation de l’un ou l’autre médicament soient plus susceptibles de se produire lors de l’administration concomitante.

(2) Les inhibiteurs de la protéase, tels que l’indinavir et le ritonavir, peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de corticostéroïdes.

(3) Les corticostéroïdes peuvent induire le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH, entraînant une réduction des concentrations plasmatiques.

Antifongique

– ITRACONAZOLE

– KÉTOCONAZOLE

Bloqueur de canaux calciques

– DILTIAZEM

Contraceptifs (oral)

– ÉTHYYLESTRADIOL / NORÉTHINDRONE

Immunosuppresseur

– CICLOSPORIN (1)

Macrolide Antibactérien

– CLARITHROMYCINE

– ERYTHROMYCINE

Antiviraux

– INHIBITEURS DU VIH-PROTEASE (2) (3)

Améliorateurs pharmacocinétiques

-COBICISTAT

Immunosuppresseur

– CYCLOPHOSPHAMIDE

– TACROLIMUS

Substrat du CYP3A4

SUBSTRATS DU CYP3A4 – En présence d’un autre substrat du CYP3A4, la clairance hépatique de la méthylprednisolone peut être affectée, avec les ajustements posologiques correspondants requis. Il est possible que les événements indésirables associés à l’utilisation de l’un ou l’autre médicament soient plus susceptibles de survenir en cas d’administration concomitante.

AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) (4)

– ASPIRINE à haute dose (5)

(l’acide acétylsalicylique)

Effets non médiés par le CYP3A4

(4) Il peut y avoir une incidence accrue de saignements gastro-intestinaux et d’ulcération lorsque des corticostéroïdes sont administrés avec des AINS.

(5) La méthylprednisolone peut augmenter la clairance de l’aspirine à forte dose, ce qui peut entraîner une diminution des taux sériques de salicylate. L’arrêt du traitement par la méthylprednisolone peut entraîner une augmentation des taux sériques de salicylate, ce qui pourrait entraîner une augmentation du risque de toxicité du salicylate.

Anticholinergiques (6)

– BLOQUEURS NEUROMUSCULAIRES (7)

(6) Une myopathie aiguë a été rapportée avec l’utilisation concomitante de fortes doses de corticostéroïdes et d’anticholinergiques, tels que les médicaments bloquants neuromusculaires. (Voir la section 4.4, Appareil locomoteur, pour de plus amples renseignements.)

(7) L’antagonisme des effets de blocage neuromusculaire du pancuronium et du vécuronium a été rapporté chez des patients prenant des corticostéroïdes. Cette interaction peut être attendue avec tous les bloqueurs neuromusculaires compétitifs.

Anticholinestérases

Les stéroïdes peuvent réduire les effets des anticholinestérases dans la myasthénie.

Antidiabétiques

Parce que les corticostéroïdes peuvent augmenter les concentrations de glucose dans le sang, des ajustements posologiques des agents antidiabétiques peuvent être nécessaires.

Anticoagulants (oral)

L’efficacité des anticoagulants coumariniques peut être améliorée par une corticothérapie concomitante et une surveillance étroite de l’INR ou du temps de prothrombine est nécessaire pour éviter les saignements spontanés.

Agents appauvrissant le potassium

Lorsque les corticostéroïdes sont administrés en concomitance avec des agents qui appauvrissent la fonction potassique (c’est-à-dire les diurétiques), les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement d’une hypokaliémie. Il existe également un risque accru d’hypokaliémie avec l’utilisation simultanée de corticostéroïdes avec l’amphotéricine B, les xanthènes ou les agonistes bêta2.

Inhibiteurs de l’aromatase

-AMINOGLUTETHIMIDE

La suppression surrénalienne induite par l’aminoglutéthimide peut exacerber les changements endocriniens causés par un traitement prolongé aux glucocorticoïdes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

Il a été démontré que les corticostéroïdes altèrent la fertilité dans les études animales (voir rubrique 5.3).

Grossesse

La capacité des corticostéroïdes à traverser le placenta varie d’un médicament à l’autre, mais la méthylprednisolone traverse le placenta. Chez l’humain, le risque d’insuffisance pondérale à la naissance semble lié à la dose et peut être minimisé en administrant des doses plus faibles de corticostéroïdes.

L’administration de corticostéroïdes à des animaux gravides peut causer des anomalies du développement du fœtus, y compris une fente palatine, un retard de croissance intra-utérin et des effets sur la croissance et le développement du cerveau. Rien n’indique que les corticostéroïdes entraînent une incidence accrue d’anomalies congénitales, comme une fente palatine chez l’homme. Cependant, lorsqu’ils sont administrés pendant de longues périodes ou à plusieurs reprises pendant la grossesse, les corticostéroïdes peuvent augmenter le risque de retard de croissance intra-utérin. Les nourrissons nés de mères, qui ont reçu des doses importantes de corticostéroïdes pendant la grossesse doivent être soigneusement observés et évalués pour les signes d’insuffisance surrénalienne. L’hypoadrénalisme peut, en théorie, se produire chez le nouveau-né à la suite d’une exposition prénatale aux corticostéroïdes, mais il se résout habituellement spontanément après la naissance et est rarement cliniquement important.

Etant donné que des études adéquates sur la reproduction humaine n’ont pas été réalisées avec la méthylprednisolone, ce médicament, comme tous les médicaments, ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque de la mère, de l’embryon, du fœtus ou de l’enfant. Cependant, lorsque les corticostéroïdes sont essentiels, les patientes ayant des grossesses normales peuvent être traitées comme si elles étaient à l’état non gravide.

Des cataractes ont été observées chez des nourrissons nés de mères subissant un traitement à long terme avec des corticostéroïdes pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Les corticostéroïdes sont excrétés en petites quantités dans le lait maternel, cependant, des doses allant jusqu’à 40 mg par jour de méthylprednisolone sont peu susceptibles de provoquer des effets systémiques chez le nourrisson. Les nourrissons de mères prenant des doses plus élevées peuvent présenter un certain degré de suppression surrénalienne. Ce médicament ne doit être utilisé pendant l’allaitement qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque de la mère et du nourrisson.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’effet des corticostéroïdes sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’a pas été systématiquement évalué. Des effets indésirables tels que vertiges, vertiges, troubles visuels et fatigue sont possibles après un traitement par corticoïdes. Si elles sont affectées, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines.

4.8 Effets indésirables

MedDRA

System Organ Class

La fréquence†

Effets indésirables

Infections et infestations

Commun

Infection (y compris augmentation de la sensibilité et de la sévérité des infections avec suppression des symptômes cliniques et des signes)

Pas connu

Infection opportuniste; récurrence de la tuberculose dormante, péritonite †

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Leucocytose

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Hypersensibilité médicamenteuse

Réaction anaphylactique

Réaction anaphylactoïde

Troubles endocriniens

Commun

Cushingoid

Pas connu

Hypopituitarisme

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Pas connu

le sarcome de Kaposi

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Rétention de sodium; La rétention d’eau

Pas connu

Acidose métabolique; Alcalose hypokaliémique; Dyslipidémie; Tolérance au glucose altérée; augmentation des besoins en insuline (ou hypoglycémiants oraux chez les diabétiques); Lipomatose; Augmentation de l’appétit (ce qui peut entraîner une augmentation du poids) Lipomatose épidurale

Troubles psychiatriques

Commun

Trouble affectif (y compris humeur dépressive et humeur euphorique)

Pas connu

Trouble psychotique (y compris manie, illusion, hallucination et schizophrénie, comportement psychotique, trouble affectif (y compris labilité affectée, dépendance psychologique, idées suicidaires), troubles mentaux, changement de personnalité, état confus, anxiété, sautes d’humeur, comportement anormal, insomnie, irritabilité.

Troubles du système nerveux

Pas connu

La pression intracrânienne a augmenté (avec papilloedema [hypertension intracrânienne bénigne]); Saisie; Amnésie; Trouble cognitif; Vertiges; Mal de tête

Troubles oculaires

Commun

Cataracte

Pas connu

Glaucome; Exophtalmie; L’amincissement de la cornée; Éclaircissement scléral; Choriorétinopathie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Pas connu

vertige

Troubles cardiaques

Pas connu

Insuffisance cardiaque congestive (chez les patients sensibles); Rupture myocardique à la suite d’un infarctus du myocarde

Troubles vasculaires

Commun

Hypertension

Pas connu

Hypotension; Embolie artérielle; Les événements thrombotiques

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu

Embolie pulmonaire, hoquet

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Ulcère peptique (avec perforation possible de l’ulcère peptique et hémorragie de l’ulcère peptique)

Pas connu

Perforation intestinale; Hémorragie gastrique; Pancréatite; Oesophagite ulcéreuse; Oesophagite; distension abdominale; Douleur abdominale; La diarrhée; Dyspepsie; La nausée

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Augmentation des enzymes hépatiques (augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Atrophie de la peau; Acné

Pas connu

Angioedème; Hirsutisme; Petechiae; Ecchymose; Érythème; Hyperhidrose; Stries cutanées; Prurit éruption cutanée; Urticaire; Télangiectasie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Faiblesse musculaire Retard de croissance

Pas connu

Myalgie Myopathie Atrophie musculaire; L’ostéoporose Ostéonécrose Fracture pathologique; Arthropathie neuropathique; Arthralgie;

Système reproducteur et troubles mammaires

Pas connu

Menstruation irrégulière

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Guérison avec facultés affaiblies

Pas connu

Oedème périphérique; Fatigue; Malaise; Symptômes de sevrage – une réduction trop rapide du dosage de corticostéroïdes après un traitement prolongé peut entraîner une insuffisance surrénalienne aiguë, de l’hypotension et la mort (voir rubrique 4.4)

Enquêtes

Commun

Potassium sanguin diminué

Pas connu

La pression intraoculaire a augmenté; La tolérance aux glucides a diminué; Calcium urinaire augmenté Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine; Urée sanguine augmentée; Suppression des réactions aux tests cutanés *

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Pas connu

Rupture du tendon (en particulier du tendon d’Achille); Fracture de compression vertébrale

* Pas un MedDRA PT

La péritonite peut être le principal signe ou symptôme d’un trouble gastro-intestinal, comme une perforation, une obstruction ou une pancréatite (voir rubrique 4.4).

Commun (≥1 / 100 à <1/10); Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)

L’incidence des effets secondaires indésirables prévisibles associés à l’utilisation de corticostéroïdes, y compris la suppression hypothalamo-hypophyso-surrénalienne, est en corrélation avec la puissance relative du médicament, la posologie, le moment de l’administration et la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

L’administration de méthylprednisolone ne doit pas être interrompue brusquement, mais doit être interrompue sur une période de temps. Des mesures appropriées doivent être prises pour soulager les symptômes produits par tout effet secondaire qui peut apparaître. Il peut être nécessaire de soutenir le patient avec des corticostéroïdes pendant toute autre période de traumatisme survenant dans les deux ans suivant un surdosage.

Il n’y a pas de syndrome clinique de surdosage aigu avec méthylprednisolone. Les cas de toxicité aiguë et / ou de décès consécutifs à un surdosage de glucocorticoïdes sont rares. En cas de surdosage, aucun antidote spécifique n’est disponible; le traitement est favorable et symptomatique. La méthylprednisolone est hémodialysable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Glucocorticostéroïdes, code ATC H02AB04

La méthylprednisolone est un glucocorticoïde synthétique et un dérivé méthylique de la prednisolone. La méthylprednisolone est un puissant agent anti-inflammatoire ayant la capacité d’inhiber profondément le système immunitaire.

Les glucocorticoïdes agissent principalement en se liant aux récepteurs intracellulaires des glucocorticoïdes et en les activant. Les récepteurs de glucocorticoïdes activés se lient aux régions promotrices de l’ADN (qui peuvent activer ou supprimer la transcription) et activent les facteurs de transcription entraînant l’inactivation des gènes par dés-acétylation des histones.

Après l’administration de corticostéroïdes, il y a un délai de plusieurs heures pour voir les effets cliniques résultant des changements dans l’expression des gènes.

D’autres effets non liés à l’expression des gènes peuvent être plus immédiats.

Les corticostéroïdes influencent l’équilibre des reins et des liquides et des électrolytes, le métabolisme des lipides, des protéines et des glucides, les muscles squelettiques, le système cardiovasculaire, le système immunitaire, le système nerveux et le système endocrinien. Les corticostéroïdes sont également essentiels au maintien de la fonction pendant le stress.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la méthylprednisolone est linéaire, indépendamment de la voie d’administration.

Absorption:

La méthylprednisolone est rapidement absorbée et la concentration plasmatique maximale de méthylprednisolone est atteinte pendant environ 1,5 à 2,3 heures après l’administration par voie orale chez des adultes normaux en bonne santé. La biodisponibilité absolue de la méthylprednisolone chez les sujets sains normaux est généralement élevée (82% à 89%) après l’administration orale.

Distribution:

La méthylprednisolone est largement distribuée dans les tissus, traverse la barrière hémato-encéphalique et est sécrétée dans le lait maternel. Son volume de distribution apparent est d’environ 1,4 L / kg.

La liaison de la méthylprednisolone aux protéines plasmatiques chez l’homme est d’environ 77%.

Métabolisme:

Les corticostéroïdes sont métabolisés principalement dans le foie mais aussi dans les reins et sont excrétés dans l’urine.

Chez l’homme, la méthylprednisolone est métabolisée dans le foie en métabolites inactifs; les principaux sont la 20α-hydroxyméthylprednisolone et la 20β-hydroxyméthylprednisolone.

Le métabolisme dans le foie se produit principalement par l’intermédiaire de l’enzyme CYP3A4. (Pour une liste des interactions médicamenteuses basées sur le métabolisme médié par le CYP3A4, voir la section 4.5.)

La méthylprednisolone, comme de nombreux substrats du CYP3A4, peut également constituer un substrat pour la protéine de transport de la cassette de liaison à l’ATP (ABC), la p-glycoprotéine, influençant la distribution tissulaire et les interactions avec d’autres médicaments.

Élimination:

La demi-vie d’élimination moyenne pour la méthylprednisolone totale est de l’ordre de 1,8 à 5,2 heures. La clairance totale est d’environ 5 à 6 mL / min / kg.

5.3 Données de sécurité précliniques

Sur la base d’études classiques de pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées, aucun danger inattendu n’a été identifié. Les toxicités observées dans les études à doses répétées étaient celles qui se produiraient avec une exposition continue aux corticostéroïdes exogènes corticosurrénales.

Potentiel mutagène:

La méthylprednisolone n’a pas été officiellement évaluée quant à sa génotoxicité. Des études utilisant des analogues structurellement apparentés de la méthylprednisolone n’ont montré aucune preuve d’un potentiel de mutations génétiques et chromosomiques dans des études limitées sur des bactéries et des cellules de mammifères.

Potentiel cancérigène:

La méthylprednisolone n’a pas été officiellement évaluée dans les études de cancérogénicité chez les rongeurs. Des résultats variables ont été obtenus avec d’autres glucocorticoïdes testés pour la cancérogénicité chez la souris et le rat. Cependant, des données publiées indiquent que plusieurs glucocorticoïdes apparentés, y compris le budésonide, la prednisolone et l’acétonide de triamcinolone, peuvent augmenter l’incidence d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires après administration orale dans de l’eau potable à des rats mâles. Ces effets tumorigènes se sont produits à des doses inférieures aux doses cliniques typiques en mg / m 2 . La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Toxicité pour la reproduction:

La méthylprednisolone n’a pas été évaluée dans des études de fertilité animale. Des effets indésirables sur la fertilité chez les rats mâles ayant reçu de la corticostérone ont été observés et étaient réversibles. Des poids diminués et des changements microscopiques dans la prostate et les vésicules séminales ont été observés. Le nombre d’implantations et de fœtus vivants a été réduit et ces effets n’étaient pas présents après l’accouplement à la fin de la période de rétablissement.

Une fréquence accrue de fente palatine a été observée chez la progéniture de souris traitées pendant la grossesse avec de la méthylprednisolone à des doses similaires à celles généralement utilisées pour le traitement oral chez l’homme.

Une fréquence accrue de malformations cardiovasculaires et une diminution du poids corporel ont été observées chez la progéniture de rates gravides traitées à la méthylprednisolone à une dose similaire à celle utilisée pour le traitement oral chez l’homme, mais qui était toxique pour les mères. En revanche, aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats avec des doses <1-18 fois celles généralement utilisées ou un traitement oral chez les humains dans une autre étude. Des fréquences élevées de mort fœtale et une variété d’anomalies du système nerveux central et du squelette ont été rapportées chez la progéniture de lapines gravides traitées à la méthylprednisolone à des doses inférieures à celles utilisées chez l’homme. La pertinence de ces résultats pour le risque de malformations chez les nourrissons nés de mères traitées par la méthylprednisolone pendant la grossesse est inconnue. Les marges de sécurité pour les effets tératogènes signalés sont inconnues.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose

Saccharose

Amidon de maïs

Stéarate de calcium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Bouteilles – 5 ans

Blisters – 3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en polyéthylène haute densité avec capuchons inviolables. Chaque bouteille contient 30 ou 100 comprimés.

Feuille / feuille d’aluminium trempé dur 20-25 microns, plaquette opaque en film de polychlorure de vinyle 250 microns. Le paquet contient 30 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00057/1014

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 1er décembre 1989

Date du dernier renouvellement: 1er février 2005

10. Date de révision du texte

06/2017

Réf: 16_1