Masidemen 75mg / 200microgram comprimés à libération modifiée


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1. Nom du médicament

Masidemen 75mg / 200microgram comprimés à libération modifiée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à libération modifiée de 75 mg / 200 microgrammes de Masidemen contient 75 mg de diclofénac sodique et 200 microgrammes de misoprostol.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé à libération modifiée de 75 mg / 200 microgrammes de Masidemen contient 30 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette à libération modifiée.

Comprimés blancs, circulaires, biconvexes non revêtus, de 11,5 mm de diamètre et de 6,4 mm d’épaisseur, lisses sur une face et portant l’inscription «DM1» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le composant diclofénac de Masidemen est indiqué pour le traitement symptomatique de l’arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde. Le composant misoprostol de Masidemen est indiqué chez les patients ayant un besoin spécial de prophylaxie de l’ulcération gastrique et duodénale induite par les AINS.

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes

Un comprimé à prendre avec de la nourriture, deux fois par jour. Les comprimés doivent être avalés entiers et non mâchés.

Personnes âgées et patients présentant une insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale légère à modérée, car les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés de façon cliniquement significative. Néanmoins, les patients âgés et les patients présentant une insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.8).

Enfants (moins de 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité du diclofénac / misoprostol chez les enfants n’ont pas été établies.

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire pour contrôler les symptômes (voir rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Insuffisance cardiaque congestive établie (NYHA II-IV), cardiopathie ischémique, artériopathie périphérique et / ou maladie cérébrovasculaire.

– Les patients présentant un ulcère peptique actif / une hémorragie ou une perforation ou qui ont des saignements gastro-intestinaux (GI) actifs ou d’autres saignements actifs, par exemple des saignements cérébro-vasculaires.

– Patients ayant déjà souffert de saignements gastro-intestinaux dus aux AINS.

– Les femmes enceintes et les femmes qui planifient une grossesse.

– Femmes allaitantes

– Patients présentant une hypersensibilité connue à l’aspirine, à d’autres AINS ou à d’autres prostaglandines.

– Les patients chez lesquels des crises d’asthme, d’urticaire ou de rhinite aiguë sont précipitées par l’aspirine ou d’autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens.

– Traitement de la douleur péri-opératoire dans le cadre d’un pontage aorto-coronarien.

– Patients présentant une insuffisance rénale et hépatique sévère.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements

L’utilisation de diclofénac / misoprostol avec des AINS concomitants, y compris des inhibiteurs de la COX-2, doit être évitée.

Utilisation chez les femmes préménopausées (voir aussi section 4.3)

Le diclofénac / misoprostol ne doit pas être utilisé chez les femmes en pré-ménopause, sauf si elles utilisent une contraception efficace et si elles ont été informées des risques de la prise du produit si elles sont enceintes (voir rubrique 4.6). L’étiquette indiquera: «Ne pas utiliser par les femmes pré-ménopausées à moins d’utiliser une contraception efficace».

Précautions

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire pour contrôler les symptômes (voir rubrique 4.2, et les risques GI et cardiovasculaires ci-dessous).

Insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique et chez les personnes âgées, la prudence s’impose car l’utilisation des AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. Dans les conditions suivantes, le diclofénac / misoprostol ne doit être utilisé que dans des circonstances exceptionnelles et avec une surveillance clinique étroite: insuffisance cardiaque avancée, insuffisance rénale avancée, maladie hépatique avancée, déshydratation sévère.

Dans un vaste essai où les patients ont reçu du diclofénac pendant une période moyenne de 18 mois, des élévations des taux d’ALAT / ASAT ont été observées chez 3,1% des patients. Altitudes ALT / AST se produisent généralement dans les 1-6 mois. Dans les essais cliniques, une hépatite a été observée chez des patients ayant reçu du diclofénac, et d’autres réactions hépatiques ont été rapportées après la commercialisation, notamment un ictère et une insuffisance hépatique. Pendant le traitement par le diclofénac / misoprostol, la fonction hépatique doit être surveillée périodiquement. Si le diclofénac / misoprostol est utilisé en présence d’une altération de la fonction hépatique, une surveillance étroite est nécessaire. Si des tests hépatiques anormaux persistent ou s’aggravent, si des signes cliniques et des symptômes compatibles avec une maladie hépatique apparaissent, ou si des manifestations systémiques se produisent, le traitement par diclofénac doit être interrompu.

Les métabolites du diclofénac sont éliminés principalement par les reins (voir rubrique 5.2). La mesure dans laquelle les métabolites peuvent s’accumuler chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’a pas été étudiée. Comme avec les autres AINS, dont les métabolites sont excrétés par les reins, les patients présentant une insuffisance rénale significative doivent être surveillés de plus près.

Dans de rares cas, les AINS, y compris le diclofénac / misoprostol, peuvent causer la néphrite interstitielle, la glomérulite, la nécrose papillaire et le syndrome néphrotique. Les AINS inhibent la synthèse de la prostaglandine rénale qui joue un rôle de soutien dans le maintien de la perfusion rénale chez les patients dont le débit sanguin rénal et le volume sanguin sont diminués. Chez ces patients, l’administration d’un AINS peut précipiter la décompensation rénale manifeste, qui est généralement suivie par le rétablissement à l’état de prétraitement après l’arrêt du traitement par AINS. Les patients les plus à risque d’une telle réaction sont ceux atteints d’insuffisance cardiaque congestive, de cirrhose du foie, de syndrome néphrotique et de maladie rénale manifeste. Ces patients doivent être surveillés attentivement pendant le traitement par AINS.

Une surveillance et des conseils appropriés sont requis chez les patients ayant des antécédents d’hypertension, car une rétention d’eau et un œdème ont été signalés en association avec un traitement par AINS.

Comme avec tous les AINS, le diclofénac / misoprostol peut entraîner l’apparition d’une nouvelle hypertension ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, ce qui peut contribuer à l’augmentation de l’incidence des événements cardiovasculaires. Les AINS, y compris le diclofénac / misoprostol, doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant d’hypertension. La pression artérielle doit être étroitement surveillée pendant l’instauration du traitement par diclofénac / misoprostol et tout au long du traitement.

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités avec du diclofénac qu’après un examen attentif. Comme les risques cardiovasculaires de diclofénac peuvent augmenter avec la dose et la durée de l’exposition, la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible doivent être utilisées. Le besoin de soulagement symptomatique et de réponse au traitement du patient doit être réévalué périodiquement.

Les essais cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation du diclofénac, en particulier à forte dose (150 mg par jour) et à long terme, peut être associée à un faible risque accru d’événements thrombotiques artériels graves (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral).

Les médecins et les patients doivent rester attentifs au développement de tels événements, même en l’absence de symptômes cardiovasculaires antérieurs. Les patients doivent être informés des signes et / ou symptômes de toxicité cardiovasculaire grave et des mesures à prendre s’ils se produisent (voir rubrique 4.3).

Système sanguin / gastro-intestinal

Les AINS, y compris le diclofénac / misoprostol, peuvent causer de graves effets indésirables gastro-intestinaux (GI), notamment une inflammation, un saignement, une ulcération et une perforation de l’estomac, de l’intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être mortels. En cas d’hémorragie gastro-intestinale ou d’ulcération chez les patients recevant du diclofénac / misoprostol, le traitement doit être interrompu. Ces événements peuvent se produire à tout moment pendant le traitement, avec ou sans symptômes d’avertissement ou chez les patients ayant des antécédents d’événements gastro-intestinaux graves.

Les patients les plus à risque de développer ces types de complications gastro-intestinales avec AINS sont ceux traités à des doses plus élevées, les personnes âgées, les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire, les patients utilisant l’aspirine concomitante ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, telle qu’une ulcération. , Saignements GI ou des conditions inflammatoires.

Par conséquent, le diclofénac / misoprostol doit être utilisé avec prudence chez ces patients et commencer le traitement à la dose la plus faible disponible (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier lorsqu’ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier un saignement gastro-intestinal), en particulier dans les stades initiaux du traitement. Des précautions doivent être prises chez les patients recevant des médicaments concomitants pouvant augmenter le risque d’ulcération ou de saignement, tels que les corticoïdes oraux, les anticoagulants tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ou les antiplaquettaires tels que l’aspirine (voir rubrique 4.5).

Le diclofénac / misoprostol, comme d’autres AINS, peut diminuer l’agrégation plaquettaire et prolonger le temps de saignement. Une surveillance supplémentaire est recommandée dans les troubles hématopoïétiques ou dans les cas de coagulation défectueuse ou chez les patients ayant des antécédents de saignement cérébrovasculaire.

La prudence est requise chez les patients souffrant de colite ulcéreuse ou de maladie de Crohn car ces conditions peuvent être exacerbées (voir rubrique 4.8).

Des précautions doivent être prises chez les patients âgés et chez les patients traités par des corticostéroïdes, d’autres AINS ou des anticoagulants (voir rubrique 4.5).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, y compris une dermatite exfoliatrice, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées très rarement en association avec des AINS, y compris le diclofénac / misoprostol (voir rubrique 4.8). Les patients semblent être les plus à risque de ces événements au début du traitement, le début de l’événement étant survenu dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Le diclofénac / misoprostol doit être interrompu dès la première apparition d’une éruption cutanée, de lésions de la muqueuse ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Hypersensibilité

Les AINS peuvent déclencher un bronchospasme chez les patients souffrant ou ayant des antécédents d’asthme bronchique ou de maladie allergique.

Traitement à long terme

Tous les patients qui reçoivent un traitement à long terme avec des AINS doivent être surveillés par mesure de précaution (p. Ex., Rénale, hépatique et numération sanguine). Au cours d’un traitement prolongé à forte dose avec des analgésiques / anti-inflammatoires, des céphalées peuvent survenir et ne doivent pas être traitées avec des doses plus élevées du médicament.

Le diclofénac / misoprostol peut masquer la fièvre et donc une infection sous-jacente.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les AINS peuvent atténuer l’efficacité natriurétique des diurétiques en raison de l’inhibition de la synthèse intrarénale de prostaglandines. Un traitement concomitant avec des diurétiques épargneurs de potassium peut être associé à une augmentation des taux sériques de potassium, d’où la surveillance du potassium sérique.

En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les inhibiteurs de cyclo-oxygénase tels que le diclofénac peuvent augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine. Il existe un risque accru de néphrotoxicité lorsque les AINS sont administrés avec du tacrolimus.

Les concentrations plasmatiques et de digoxine à l’état d’équilibre peuvent être augmentées et les taux de kétoconazole peuvent être diminués.

Les études pharmacodynamiques avec le diclofénac n’ont montré aucune potentialisation des médicaments hypoglycémiants et anticoagulants oraux. Cependant, comme des interactions ont été rapportées avec d’autres AINS, des précautions et une surveillance adéquate sont néanmoins conseillées (voir la déclaration sur l’agrégation plaquettaire dans les précautions).

En raison de la diminution de l’agrégation plaquettaire, la prudence est également recommandée lors de l’utilisation de diclofénac / misoprostol avec des anticoagulants. Les AINS peuvent augmenter les effets des anticoagulants tels que la warfarine, les antiagrégants plaquettaires tels que l’aspirine et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS), augmentant ainsi le risque de saignement gastro-intestinal (voir rubrique 4.4).

Des cas d’hypo et d’hyperglycémie ont été rapportés lorsque le diclofénac était associé à des agents antidiabétiques.

La prudence est recommandée lorsque le méthotrexate est administré en même temps que les AINS en raison d’une possible augmentation de sa toxicité par les AINS en raison de l’augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate.

L’utilisation concomitante avec d’autres AINS ou avec des corticostéroïdes peut augmenter la fréquence des ulcérations gastro-intestinales ou des saignements et des effets secondaires en général.

Anti-hypertenseurs, y compris les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les antagonistes de l’angiotensine II (AIAA): les AINS peuvent réduire l’efficacité des diurétiques et d’autres antihypertenseurs.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (patients déshydratés ou patients âgés dont la fonction rénale est altérée), la co-administration d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un AIA avec un inhibiteur de la cyclo-oxygénase peut augmenter la détérioration de la fonction rénale. l’insuffisance rénale, qui est habituellement réversible. La survenue de ces interactions doit être envisagée chez les patients prenant du diclofénac / misoprostol avec un inhibiteur de l’ECA ou un AIIA.

Les antiacides peuvent retarder l’absorption du diclofénac. Il a été démontré que les antiacides contenant du magnésium exacerbent la diarrhée associée au misoprostol.

Les données chez l’animal indiquent que les AINS peuvent augmenter le risque de convulsions associées aux antibiotiques quinolones. Les patients prenant des AINS et des quinolones peuvent avoir un risque accru de développer des convulsions.

Les AINS ne doivent pas être utilisés pendant 8 à 12 jours après l’administration de mifépristone, car les AINS peuvent réduire l’effet de la mifépristone.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le diclofénac / misoprostol est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes qui planifient une grossesse parce que le misoprostol induit des contractions utérines et est associé à l’avortement, à la naissance prématurée et à la mort fœtale. L’utilisation du misoprostol a été associée à des malformations congénitales. Le diclofénac peut également provoquer une fermeture prématurée du canal artériel.

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer à prendre du diclofénac / misoprostol tant que la grossesse n’est pas exclue, et doivent être pleinement informées de l’importance d’une contraception adéquate pendant le traitement. Si une grossesse est suspectée, l’utilisation du produit doit être interrompue.

Allaitement maternel

Le misoprostol est rapidement métabolisé chez la mère en acide misoprostolique, biologiquement actif et excrété dans le lait maternel. Le diclofénac est excrété dans le lait maternel en très petites quantités. En général, les effets potentiels sur le nourrisson de toute exposition au misoprostol et à ses métabolites par l’allaitement maternel sont inconnus. Cependant, la diarrhée est un effet secondaire reconnu du misoprostol et pourrait survenir chez les nourrissons de mères allaitantes. Le diclofénac / misoprostol ne doit donc pas être administré aux femmes qui allaitent.

La fertilité

Aucune donnée de fertilité disponible

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients qui souffrent d’étourdissements ou d’autres troubles du système nerveux central lorsqu’ils prennent des AINS doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, l’incidence des effets indésirables rapportés dans les études cliniques contrôlées où le diclofénac sodique / misoprostol a été administré à plus de 2 000 patients est indiquée. De plus, les effets indésirables signalés au cours de la surveillance post-commercialisation sont ceux dont la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles, telles que les déclarations spontanées, dont la fréquence est inconnue. Les événements indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale.

Système d’organes

Très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

Fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Méningite aseptique 1

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombo-cytopénie

Anémie aplasique, agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Troubles psychiatriques

Insomnie

Réaction psychotique, désorientation, dépression, anxiété, cauchemars, changement d’humeur, irritabilité

Troubles du système nerveux

Maux de tête, vertiges

Convulsions, troubles de la mémoire, somnolence, tremblements, troubles du goût, paresthésie

Troubles des yeux

Troubles visuels, vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

Troubles cardiaques

Insuffisance cardiaque, palpitations

Troubles vasculaires

Choc, hypertension, hypotension, vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Asthme, pneumonie, dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale, diarrhée 2 , nausée, dyspepsie

Gastrite, vomissement, flatulence, éructation, constipation, ulcère peptique

Stomatite

Perforation gastro-intestinale 3 , saignement gastro-intestinal 3 , méléna, hématémèse, colite, maladie de Crohn, trouble œsophagien, ulcération de la bouche, glossite, langue maternelle, bouche sèche

Troubles hépato-biliaires

Alanine amino-transférase augmentée

Hépatite, jaunisse

Défaillance hépatique

Hépatite fulminante, aspartate aminotransférase augmentée, bilirubine sanguine augmentée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Erythème polymorphe, éruption cutanée, prurit

Purpura, urticaire

Angioedème

Nécrolyse épidermique toxique 4 , syndrome de Stevens-Johnson 4 , dermatite exfoliative 4 , dermatite bulleuse, purpura de Henoch Schonlein, éruption cutanéo-muqueuse, éruption cutanée vésiculaire, réaction de photosensibilité, alopécie, urticaire

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, nécrose papillaire rénale, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, protéinurie, hématurie

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Mort intra-utérine, rupture utérine, avortement incomplet, prématurité, syndrome anaphylactoïde de la grossesse, rétention du placenta ou des membranes, contractions utérines anormales

Système reproducteur et troubles mammaires

Ménorragie, métrorragie, hémorragie vaginale, hémorragie post-ménopause

Hémorragie utérine

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques

Malformations congénitales

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Oedème 5 , douleur thoracique, œdème du visage, fatigue, pyrexie, frissons, inflammation

Enquêtes

La phosphatase alcaline sanguine a augmenté

Diminution de l’hémoglobine

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Perforation utérine

1 Des symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, maux de tête, nausées, vomissements, fièvre ou altération de la conscience) ont été rapportés pendant le traitement par AINS. Les patients souffrant d’une maladie auto-immune (par exemple lupus érythémateux, troubles mixtes du tissu conjonctif) semblent être plus sensibles.

2 La diarrhée est habituellement légère à modérée et transitoire et peut être minimisée en prenant Masidemen avec de la nourriture et en évitant l’utilisation d’antiacides à prédominance magnésienne.

La perforation ou le saignement gastro-intestinal peuvent parfois être mortels, en particulier chez les personnes âgées (voir rubrique 4.4).

4 Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, ont été très rarement rapportées (voir rubrique 4.4).

5 Particulièrement chez les patients souffrant d’hypertension ou d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Étant donné l’absence de chiffres précis et / ou fiables sur le dénominateur et le numérateur, le système de déclaration spontanée des événements indésirables au moyen duquel les données sur l’innocuité postcommercialisation sont recueillies ne permet pas une fréquence médicalement significative d’ effets indésirables.

En ce qui concerne la fréquence relative de déclaration des effets indésirables au cours de la surveillance post-commercialisation, les effets indésirables au niveau gastro-intestinal sont les plus fréquemment rapportés par le TAMM (environ 45% des cas dans la base de données de sécurité). -type de réactions, ce qui est en accord avec le profil d’effets secondaires connu de la classe de médicaments AINS.

Les essais cliniques et les données épidémiologiques indiquent systématiquement un risque accru d’événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) associés à l’utilisation du diclofénac, en particulier à forte dose (150 mg par jour) et à long terme. (voir rubriques 4.3 et 4.4 pour les contre-indications et les mises en garde spéciales et les précautions particulières d’emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune, site Web: www.mhra.gov .uk / yellowcard.

4.9 Surdosage

La dose toxique de diclofénac / misoprostol n’a pas été déterminée et il n’y a pas d’expérience de surdosage. Une intensification des effets pharmacologiques peut survenir en cas de surdosage. La prise en charge de l’intoxication aiguë par les AINS consiste essentiellement en des mesures de soutien et des mesures symptomatiques. Il est raisonnable de prendre des mesures pour réduire l’absorption de tout médicament récemment consommé par des vomissements forcés, un lavage gastrique ou du charbon actif.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: code ATC: M01BX

Masidemen est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien qui est efficace pour traiter les signes et les symptômes des affections arthritiques.

Cette activité est due à la présence de diclofénac dont les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques ont été démontrées.

Masidemen contient également le composant protecteur de la muqueuse gastroduodénale misoprostol qui est un analogue de la prostaglandine E 1 synthétique qui améliore plusieurs des facteurs qui maintiennent l’intégrité de la muqueuse gastroduodénale.

Diclofénac sodique / misoprostol 75 mg / 200 microgrammes administré deux fois par jour fournit 200 microgrammes de moins de misoprostol que le diclofénac sodique / misoprostol 50 mg / 200 microgrammes trois fois par jour, tout en fournissant la même dose quotidienne (150 mg) de diclofénac sodique rapport pour certains patients.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les profils pharmacocinétiques suivant l’administration orale d’une dose unique ou de doses multiples de diclofénac sodique et de misoprostol administré sous forme de diclofénac sodique / misoprostol 50 mg / 200 microgrammes et de diclofénac sodique / misoprostol 75 mg / 200 microgrammes sont similaires aux profils lorsque les deux médicaments sont administrés sous forme de comprimés séparés et qu’il n’y a pas d’interactions pharmacocinétiques entre les deux composants, à l’exception d’une légère diminution de la Cmax du diclofénac sodique en cas d’administration concomitante avec le misoprostol.

Le diclofénac sodique est complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (GI) après administration orale à jeun. Seulement 50% de la dose absorbée est disponible par voie systémique en raison du métabolisme de premier passage. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2 heures (de 1 à 4 heures) lorsqu’elles sont administrées en une seule dose à jeun. En cas d’alimentation, le diclofénac Tmax est porté à 4 heures. La surface sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) est proportionnelle à la dose dans l’intervalle de 25 mg à 150 mg. L’absorption à l’état d’équilibre du diclofénac est réduite après l’administration de diclofénac sodique / misoprostol 75 mg / 200 microgrammes avec de la nourriture, la Cmax et l’ASC sont réduites respectivement d’environ 40% et 20%.

La demi-vie terminale est d’environ 2 heures. La clairance et le volume de distribution sont d’environ 350 ml / min et 550 ml / kg, respectivement. Plus de 99% du diclofénac sodique est lié de manière réversible à l’albumine plasmatique humaine, et il a été démontré que cela ne dépend pas de l’âge.

Le diclofénac sodique est éliminé par le métabolisme et l’excrétion urinaire et biliaire subséquente du glucuronide et des conjugués sulfatés des métabolites. Environ 65% de la dose est excrétée dans l’urine et 35% dans la bile. Moins de 1% de la molécule mère est excrétée sous forme inchangée.

Le misoprostol est rapidement et largement absorbé et il subit un métabolisme rapide en son métabolite actif, l’acide misoprostol, qui est éliminé avec une élimination d’environ 30 minutes. Aucune accumulation d’acide misoprostol n’a été trouvée dans des études à doses multiples et l’état d’équilibre plasmatique a été atteint dans les 2 jours. La liaison aux protéines sériques de l’acide misoprostolique est inférieure à 90%. Environ 70% de la dose administrée est excrétée dans l’urine, principalement sous forme de métabolites biologiquement inactifs.

Des études de doses uniques et multiples ont été menées en comparant la pharmacocinétique du diclofénac sodique / misoprostol 75 mg / 200 microgrammes avec les composants diclofénac 75 mg et misoprostol 200 microgrammes administrés séparément. La bioéquivalence entre les deux méthodes de fourniture de diclofénac était démontrable pour l’ASC et le taux d’absorption (C max / AUC). Dans les comparaisons à l’état d’équilibre à jeun, la bioéquivalence était démontrable en termes d’AUC. Les aliments ont réduit le taux et l’ampleur de l’absorption du diclofénac à la fois pour le diclofénac sodique / misoprostol à 75 mg / 200 microgrammes et pour le diclofénac co-administré. Malgré les AUC moyennes pratiquement identiques à l’état d’équilibre, la bioéquivalence statistique n’a pas été établie. Ceci est toutefois dû aux larges coefficients de variation de ces études en raison de la grande variabilité interindividuelle du temps d’absorption et du métabolisme de premier passage important qui se produit avec le diclofénac.

La bioéquivalence en termes d’ASC (0-24 h) a été démontrée en comparant la pharmacocinétique à l’état d’équilibre du diclofénac sodique / misoprostol 75 mg / 200 microgrammes administré deux fois par jour avec du diclofénac sodique / misoprostol 50 mg / 200 microgrammes trois fois par jour, les deux dose quotidienne totale de 150 mg de diclofénac.

En ce qui concerne l’administration de misoprostol, la bioéquivalence a été démontrée après l’administration d’une dose unique de diclofénac / misoprostol à 75 mg / 200 microgrammes ou de misoprostol administré seul. À l’état d’équilibre, la nourriture diminue le C max du misoprostol après l’administration de 75 mg / 200 microgrammes de diclofénac / misoprostol et retarde légèrement l’absorption, mais l’ASC est équivalente.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de coadministration chez les animaux, l’ajout de misoprostol n’a pas augmenté les effets toxiques du diclofénac. La combinaison s’est également avérée ne pas être tératogène ou mutagène. Les composants individuels ne montrent aucune preuve de potentiel cancérigène.

Le misoprostol administré à des doses thérapeutiques multiples chez les animaux a provoqué une hyperplasie de la muqueuse gastrique. Cette réponse caractéristique aux prostaglandines de la série E revient à la normale à l’arrêt du composé.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Coeur:

Cellulose microcristalline (E460)

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Povidone K30

Stéarate de magnésium (E470b)

Talc purifié (E553b)

Manteau / Manteau:

Hydroxypropylméthylcellulose type 2910 (E464)

Copolymère acide méthacrylique-acrylate d’éthyle (1: 1)

Talc purifié (E553b)

Citrate de triéthyle (E1505)

Cellulose microcristalline (E460)

Glycolate d’amidon sodique

L’huile de ricin hydrogénée

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister – Film laminé 3Ply Alu-Alu et une feuille thermoformée en plaquette thermoformée, thermofixable sur PVC avec 10, 20, 30, 60, 90 et 100 comprimés à libération modifiée.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0390

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

13/02/2014

10. Date de révision du texte

13/02/2014