Mabthera 1400 mg solution pour injection sous-cutanée


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1. Nom du médicament

MabThera 1400 mg solution pour injection sous-cutanée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque mL contient 120 mg de rituximab.

Chaque flacon contient 1400 mg / 11,7 ml de rituximab.

Le rituximab est un anticorps monoclonal murin / humain chimérique génétiquement modifié représentant une immunoglobuline glycosylée avec des régions constantes d’IgG1 humaines et des séquences de régions variables de chaînes légères et de chaînes lourdes murines. L’anticorps est produit par culture en suspension de cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois) et purifié par chromatographie d’affinité et échange d’ions, y compris des procédures spécifiques d’inactivation virale et d’élimination.

Excipients avec des effets connus:

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Clair à opalescent, liquide incolore à jaunâtre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

MabThera est indiqué chez les adultes pour le lymphome non hodgkinien (LNH):

MabThera est indiqué pour le traitement de patients atteints d’un lymphome folliculaire de stade III-IV non préalablement traités en association avec une chimiothérapie.

Le traitement d’entretien MabThera est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphomes folliculaires répondant à un traitement d’induction.

MabThera est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien à grandes cellules B diffuses CD20 positives en association avec une chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone).

4.2 Posologie et mode d’administration

MabThera doit être administré sous la surveillance étroite d’un professionnel de la santé expérimenté et dans un environnement où des installations complètes de réanimation sont immédiatement disponibles (voir rubrique 4.4).

Une prémédication consistant en un antipyrétique et un antihistaminique, par exemple du paracétamol et de la diphénhydramine, doit toujours être administrée avant chaque administration de MabThera.

Une prémédication avec des glucocorticoïdes doit être envisagée si MabThera n’est pas associé à une chimiothérapie contenant des glucocorticoïdes.

Posologie

La dose recommandée de MabThera sous-cutanée chez les patients adultes est une injection sous-cutanée à une dose fixe de 1 400 mg, quelle que soit la surface corporelle du patient.

Avant de commencer les injections sous-cutanées de MabThera, tous les patients doivent toujours recevoir au préalable une dose complète de MabThera par perfusion intraveineuse, en utilisant la formulation intraveineuse MabThera (voir rubrique 4.4).

Si les patients n’étaient pas en mesure de recevoir une dose de perfusion intraveineuse complète de MabThera avant le changement, ils devraient poursuivre les cycles subséquents avec la formulation intraveineuse MabThera jusqu’à ce qu’une dose intraveineuse complète soit administrée avec succès.

Par conséquent, le passage à la formulation sous-cutanée de MabThera ne peut survenir qu’au deuxième ou aux suivants cycles de traitement.

Il est important de vérifier les étiquettes des médicaments afin de s’assurer que la formulation appropriée (formulation intraveineuse ou sous-cutanée) et la force est donnée au patient, tel que prescrit.

La formulation sous-cutanée de MabThera n’est pas destinée à l’administration intraveineuse et doit être administrée par injection sous-cutanée seulement. La concentration de 1400 mg est destinée à l’utilisation sous-cutanée dans le lymphome non hodgkinien (LNH) seulement.

Lymphome non hodgkinien folliculaire

Thérapie de combinaison

La dose recommandée de MabThera en association avec une chimiothérapie pour le traitement d’induction de lymphomes folliculaires non traités ou récidivants / réfractaires est la suivante: premier cycle avec une préparation intraveineuse MabThera de 375 mg / m 2 , suivie de cycles subséquents avec une formulation sous-cutanée MabThera injectée à une dose fixe de 1400 mg par cycle jusqu’à 8 cycles.

MabThera doit être administré au jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, après l’administration du composant glucocorticoïde de la chimiothérapie, le cas échéant.

Thérapie d’entretien

• Lymphome folliculaire antérieurement non traité

La dose recommandée de MabThera sous-cutanée utilisée comme traitement d’entretien chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire non traité antérieurement et ayant répondu au traitement d’induction est la suivante:

1 400 mg une fois tous les 2 mois (en commençant 2 mois après la dernière dose du traitement d’induction) jusqu’à la progression de la maladie ou pendant une période maximale de deux ans (12 administrations au total).

• Lymphome folliculaire récidivant / réfractaire

La dose recommandée de MabThera sous-cutanée utilisée comme traitement d’entretien chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire ayant répondu à un traitement d’induction est la suivante:

1400 mg une fois tous les 3 mois (en commençant 3 mois après la dernière dose du traitement d’induction) jusqu’à la progression de la maladie ou pendant une période maximale de deux ans (8 administrations au total).

Lymphome diffus à grandes cellules B non hodgkiniennes

MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie CHOP. La dose recommandée est: première injection de MabThera par voie intraveineuse: 375 mg / m2 de surface corporelle, suivie de cycles subséquents avec une formulation sous-cutanée MabThera injectée à une dose fixe de 1400 mg par cycle. Au total: 8 cycles.

MabThera est administré au jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie après perfusion intraveineuse du composant glucocorticoïde de CHOP.

L’innocuité et l’efficacité de MabThera n’ont pas été établies en association avec d’autres chimiothérapies dans le lymphome diffus à grandes cellules B non hodgkiniennes.

Ajustements de dose pendant le traitement

Aucune réduction de dose de MabThera n’est recommandée. Lorsque MabThera est administré en association avec une chimiothérapie, les réductions de dose standard pour les médicaments chimiothérapeutiques doivent être appliquées (voir rubrique 4.8).

Populations spéciales

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de MabThera chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients âgés (âgés de plus de 65 ans).

Méthode d’administration

Injections sous-cutanées:

La formulation sous-cutanée de MabThera 1400 mg doit être administrée par injection sous-cutanée seulement, en environ 5 minutes. L’aiguille d’injection hypodermique doit uniquement être fixée à la seringue immédiatement avant l’administration pour éviter le colmatage potentiel de l’aiguille.

MabThera sous-cutanée doit être injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale et jamais dans les zones où la peau est rouge, meurtri, tendre, dur ou des zones où il y a des grains de beauté ou des cicatrices.

Aucune donnée n’est disponible sur la réalisation de l’injection dans d’autres sites du corps, par conséquent, les injections doivent être limitées à la paroi abdominale.

Au cours du traitement avec la formulation sous-cutanée de MabThera, d’autres médicaments destinés à l’administration sous-cutanée doivent de préférence être administrés à différents sites.

Si une injection est interrompue, elle peut être reprise sur le même site ou un autre site peut être utilisé, le cas échéant.

Administration par perfusion intraveineuse:

Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de MabThera100 mg et 500 mg de solution à diluer pour perfusion doit être mentionné pour des informations sur les instructions posologiques et la méthode d’administration.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou aux protéines murines, à l’hyaluronidase ou à l’un des autres excipients énumérés à la rubrique 6.1.

Infections sévères actives (voir rubrique 4.4).

Les patients dans un état sévèrement immunodéprimé.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou déclarés) dans le dossier du patient.

L’information fournie à la section 4.4 porte sur l’utilisation de la formulation sous-cutanée de MabThera dans les indications approuvées. Traitement des lymphomes non hodgkiniens (concentration de 1 400 mg) et traitement de la leucémie lymphoïde chronique (concentration de 1 600 mg). Pour plus d’informations sur les autres indications, se référer à la formulation intraveineuse de Smab of MabThera.

L’utilisation de la formulation sous-cutanée de MabThera en monothérapie chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire de stade III-IV chimiorésistant ou en rechute après une chimiothérapie ne peut être recommandée, car l’innocuité de l’administration sous-cutanée hebdomadaire n’a pas été établie.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

L’utilisation de MabThera peut être associée à un risque accru de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers pour détecter toute nouvelle manifestation ou aggravation de symptômes ou de signes neurologiques pouvant suggérer une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, l’administration d’autres doses doit être suspendue jusqu’à ce que la LEMP ait été exclue. Le clinicien doit évaluer le patient afin de déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, le cas échéant, si ces symptômes peuvent suggérer une LEMP. La consultation d’un neurologue doit être considérée comme cliniquement indiquée.

En cas de doute, une évaluation plus approfondie, y compris une IRM de préférence avec contraste, un test du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour l’ADN viral JC et des évaluations neurologiques répétées, devrait être envisagée.

Le médecin doit être particulièrement attentif aux symptômes évocateurs de LEMP que le patient peut ne pas remarquer (p. Ex. Symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Les patients devraient également être avisés d’informer leur partenaire ou les soignants de leur traitement, car ils peuvent remarquer des symptômes dont le patient n’est pas au courant.

Si un patient développe une LEMP, l’administration de MabThera doit être interrompue de façon permanente.

Après la reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés atteints de LEMP, une stabilisation ou un meilleur résultat ont été observés. On ignore si la détection précoce de la LEMP et la suspension du traitement par MabThera peuvent conduire à une stabilisation similaire ou à un résultat amélioré.

Réactions liées à la perfusion / administration

MabThera est associé à des réactions liées à la perfusion / administration, qui peuvent être liées à la libération de cytokines et / ou d’autres médiateurs chimiques. Le syndrome de libération de cytokine peut être cliniquement indiscernable des réactions d’hypersensibilité aiguë.

Cet ensemble de réactions qui comprend le syndrome de libération de cytokine, le syndrome de lyse tumorale et les réactions anaphylactiques et d’hypersensibilité sont décrits ci-dessous. Ils ne sont pas spécifiquement liés à la voie d’administration de MabThera et peuvent être observés avec les deux formulations.

Des réactions sévères liées à la perfusion avec issue fatale ont été rapportées après la commercialisation de la formulation intraveineuse de MabThera, avec un début dans les 30 minutes à 2 heures après le début de la première perfusion intraveineuse de MabThera. Ils étaient caractérisés par des événements pulmonaires et incluaient dans certains cas une lyse tumorale rapide et des caractéristiques du syndrome de lyse tumorale, en plus de la fièvre, des frissons, de la rigidité, de l’hypotension, de l’urticaire, de l’angioedème et d’autres symptômes (voir rubrique 4.8).

Le syndrome de libération de cytokines graves est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d’hypoxie, en plus de la fièvre, des frissons, de la rigueur, de l’urticaire et de l’angio-œdème. Ce syndrome peut être associé à certaines caractéristiques du syndrome de lyse tumorale telles que hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphaetémie, insuffisance rénale aiguë, élévation de la lactate déshydrogénase (LDH) et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et à la mort. L’insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée d’événements tels qu’une infiltration interstitielle pulmonaire ou un œdème, visibles sur une radiographie thoracique. Le syndrome se manifeste fréquemment dans une ou deux heures après l’initiation de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d’insuffisance pulmonaire ou ayant une infiltration tumorale pulmonaire peuvent présenter un risque plus élevé de mauvais résultats et doivent être traités avec plus de prudence. Les patients qui développent un syndrome de libération de cytokine sévère doivent interrompre immédiatement leur perfusion (voir rubrique 4.2) et doivent recevoir un traitement symptomatique agressif. Puisque l’amélioration initiale des symptômes cliniques peut être suivie d’une détérioration, ces patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce que le syndrome de lyse tumorale et l’infiltration pulmonaire aient été résolus ou éliminés. Un traitement plus poussé des patients après résolution complète des signes et des symptômes a rarement entraîné un syndrome de libération de cytokine grave et répété.

Les patients avec une charge tumorale élevée ou avec un nombre élevé (≥25 x 10 9 / L) de cellules malignes circulantes, qui peuvent présenter un risque plus élevé de syndrome de libération de cytokines particulièrement sévères, doivent être traités avec une extrême prudence. Ces patients doivent être surveillés de très près tout au long de la première perfusion. L’utilisation d’un débit de perfusion réduit pour la première perfusion chez ces patients ou d’un dosage fractionné sur deux jours au cours du premier cycle et de tout cycle subséquent si la numération lymphocytaire est encore> 25 x 10 9 / L doit être envisagée.

Des réactions anaphylactiques et d’autres réactions d’hypersensibilité ont été rapportées après l’administration intraveineuse de protéines aux patients. Contrairement au syndrome de libération des cytokines, les vraies réactions d’hypersensibilité se produisent généralement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Des médicaments pour le traitement des réactions d’hypersensibilité, p. Ex. Épinéphrine (adrénaline), antihistaminiques et glucocorticoïdes, devraient être immédiatement disponibles en cas de réaction allergique pendant l’administration de MabThera. Les manifestations cliniques de l’anaphylaxie peuvent sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de libération des cytokines (décrites ci-dessus). Les réactions attribuées à l’hypersensibilité ont été signalées moins fréquemment que celles attribuées à la libération de cytokines.

Des réactions additionnelles signalées dans certains cas étaient un infarctus du myocarde, une fibrillation auriculaire, un œdème pulmonaire et une thrombocytopénie réversible aiguë.

Étant donné qu’une hypotension peut survenir pendant l’administration de MabThera, il faut envisager de retenir les médicaments antihypertenseurs 12 heures avant de donner MabThera.

Des réactions indésirables de toute nature liées à la perfusion ont été observées chez 77% des patients traités par MabThera par voie intraveineuse (y compris syndrome de libération des cytokines accompagné d’hypotension et de bronchospasme chez 10% des patients) voir rubrique 4.8. Ces symptômes sont habituellement réversibles avec l’interruption de la perfusion de MabThera et l’administration d’un antipyrétique, d’un antihistaminique et, parfois, d’une solution saline ou de bronchodilatateurs intraveineux, et de glucocorticoïdes si nécessaire. Veuillez consulter le syndrome de libération des cytokines ci-dessus pour les réactions sévères.

Des réactions liées à l’administration ont été observées chez jusqu’à 50% des patients traités par MabThera sous-cutanée dans des essais cliniques. Les réactions survenues dans les 24 heures suivant l’injection sous-cutanée étaient principalement des réactions au niveau de l’érythème prurit, des éruptions cutanées et des injections telles que douleur, gonflement et rougeur et étaient généralement de nature légère ou modérée (grade 1 ou 2) et transitoires (voir rubrique 4.8).

Les réactions cutanées locales étaient très fréquentes chez les patients recevant MabThera par voie sous-cutanée dans des essais cliniques. Les symptômes comprenaient une douleur, un gonflement, une induration, une hémorragie, un érythème, un prurit et une éruption cutanée (voir rubrique 4.8). Certaines réactions cutanées locales sont survenues plus de 24 heures après l’administration sous-cutanée de MabThera. La majorité des réactions cutanées locales observées après l’administration de la formulation sous-cutanée de MabThera étaient légères ou modérées et ont été résolues sans traitement spécifique.

Avant de commencer les injections sous-cutanées de MabThera, tous les patients doivent toujours recevoir au préalable une dose complète de MabThera par perfusion intraveineuse, en utilisant la formulation intraveineuse MabThera. Le risque le plus élevé d’éprouver une réaction liée à l’administration est généralement observé au premier cycle. Le début du traitement par perfusion intraveineuse de MabThera permettrait une meilleure prise en charge des réactions d’administration en ralentissant ou en arrêtant la perfusion intraveineuse.

Si les patients n’étaient pas en mesure de recevoir une dose de perfusion intraveineuse complète de MabThera avant le changement, ils devraient poursuivre les cycles subséquents avec la formulation intraveineuse MabThera jusqu’à ce qu’une dose intraveineuse complète soit administrée avec succès. Par conséquent, le passage à la formulation sous-cutanée de MabThera ne peut survenir qu’au deuxième ou aux suivants cycles de traitement.

Comme pour la formulation intraveineuse, la formulation sous-cutanée de MabThera doit être administrée dans un environnement où des installations de réanimation complètes sont immédiatement disponibles et sous la supervision étroite d’un professionnel de la santé expérimenté. Une prémédication consistant en un analgésique / antipyrétique et un antihistaminique doit toujours être administrée avant chaque dose de formulation sous-cutanée de MabThera. Une prémédication avec des glucocorticoïdes devrait également être envisagée.

Les patients doivent être surveillés pendant au moins 15 minutes après l’administration sous-cutanée de MabThera. Une période plus longue peut être appropriée chez les patients présentant un risque accru de réactions d’hypersensibilité.

Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin traitant si des symptômes évocateurs d’une hypersensibilité sévère ou d’un syndrome de libération de cytokine surviennent à tout moment après l’administration du médicament.

Troubles cardiaques

Une angine de poitrine, des arythmies cardiaques telles qu’un flutter et une fibrillation auriculaires, une insuffisance cardiaque et / ou un infarctus du myocarde sont survenus chez des patients traités par MabThera. Par conséquent, les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque et / ou de chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement surveillés.

Toxicité hématologique

Bien que MabThera ne soit pas myélosuppresseur en monothérapie, il faut faire preuve de prudence lorsque l’on considère le traitement des patients avec des neutrophiles <1,5 x 10 9 / L et / ou des plaquettes <75 x 10 9 / L car l’expérience clinique dans cette population est limitée . La formulation intraveineuse de MabThera a été utilisée chez 21 patients qui ont subi une greffe de moelle osseuse autologue et d’autres groupes à risque avec une fonction de moelle osseuse probablement réduite sans induire de myélotoxicité.

Les numérations globulaires complètes, y compris les neutrophiles et les numérations plaquettaires, doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par MabThera.

Infections

Des infections graves, y compris des décès, peuvent survenir pendant le traitement par MabThera (voir rubrique 4.8). MabThera ne doit pas être administré aux patients atteints d’une infection sévère active (par ex. Tuberculose, septicémie et infections opportunistes, voir rubrique 4.3).

Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent d’utiliser MabThera chez des patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques ou présentant des conditions sous-jacentes susceptibles de prédisposer davantage les patients à une infection grave (voir rubrique 4.8).

Des cas de réactivation de l’hépatite B ont été signalés chez des patients recevant la formulation intraveineuse de MabThera, y compris une hépatite fulminante avec issue fatale. La majorité de ces patients ont également été exposés à une chimiothérapie cytotoxique. Le dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement par MabThera. Au minimum, cela devrait inclure le statut HBsAg et le statut HBcAb. Ceux-ci peuvent être complétés avec d’autres marqueurs appropriés selon les directives locales. Les patients atteints d’une hépatite B active ne doivent pas être traités par MabThera. Les patients ayant une sérologie positive pour l’hépatite B (HBsAg ou HBcAb) devraient consulter des experts en hépatologie avant le début du traitement et doivent être surveillés et pris en charge selon les normes médicales locales pour prévenir la réactivation de l’hépatite B.

De très rares cas de LEMP ont été rapportés après la commercialisation de la formulation intraveineuse de MabThera dans le LNH (voir rubrique 4.8). La majorité des patients avaient reçu du rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Immunisation

L’innocuité de l’immunisation avec des vaccins viraux vivants, après le traitement par MabThera, n’a pas été étudiée chez les patients atteints de LNH et la vaccination par des vaccins vivants n’est pas recommandée. Les patients traités par MabThera peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, avec les vaccins non vivants, les taux de réponse peuvent être réduits. Dans une étude non randomisée, les patients atteints de LNH de faible grade ayant reçu la formulation intraveineuse de MabThera en monothérapie comparativement à des témoins sains non traités présentaient un taux de réponse plus faible à la vaccination avec un antigène de rappel du tétanos (16% vs 81%) et Keyhole Hémocyanine de la patelle (KLH) néoantigène (4% contre 69% lorsque l’on a évalué une augmentation> 2 fois du titre d’anticorps).

Les titres d’anticorps préthérapeutiques moyens contre un panel d’antigènes (Streptococcus pneumoniae, grippe A, oreillons, rubéole et varicelle) ont été maintenus pendant au moins 6 mois après le traitement par MabThera.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées sévères, telles que la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson, dont certaines ont été mortelles, ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Dans le cas d’un tel événement, avec une relation soupçonnée avec MabThera, le traitement doit être définitivement arrêté.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Actuellement, il existe des données limitées sur les interactions médicamenteuses possibles avec MabThera.

L’administration concomitante de MabThera ne semble pas avoir eu d’effet sur la pharmacocinétique de la fludarabine ou du cyclophosphamide. De plus, aucun effet apparent de la fludarabine et du cyclophosphamide n’a été observé sur la pharmacocinétique de MabThera.

Les patients ayant un anticorps humain anti-souris ou un anticorps humain anti-chimérique (HAMA / HACA) peuvent présenter des réactions allergiques ou d’hypersensibilité lorsqu’ils sont traités avec d’autres anticorps monoclonaux diagnostiques ou thérapeutiques.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les mâles et les femelles

En raison du long temps de rétention du rituximab chez les patients dont les cellules B sont épuisées, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant et pendant les 12 mois suivant le traitement par MabThera.

Grossesse

Les immunoglobulines IgG sont connues pour traverser la barrière placentaire.

Les taux de cellules B chez les nouveau-nés humains après une exposition maternelle à MabThera n’ont pas été étudiés dans les essais cliniques. Il n’y a pas de données adéquates et bien contrôlées provenant d’études chez les femmes enceintes, cependant une déplétion transitoire des lymphocytes B et une lymphocytopénie ont été rapportées chez certains nourrissons nés de mères exposées à MabThera pendant la grossesse. Des effets similaires ont été observés dans des études animales (voir rubrique 5.3). Pour ces raisons, MabThera ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que le bénéfice possible l’emporte sur le risque potentiel.

Allaitement maternel

On ignore si le rituximab est excrété dans le lait maternel. Cependant, comme les IgG maternelles sont excrétées dans le lait maternel et que le rituximab était détectable dans le lait des singes en lactation, les femmes ne devraient pas allaiter pendant le traitement par MabThera et pendant les 12 mois suivant le traitement par MabThera.

La fertilité

Les études chez l’animal n’ont révélé aucun effet délétère du rituximab ou de l’hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) sur les organes reproducteurs.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets de MabThera sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée, bien que l’activité pharmacologique et les effets indésirables rapportés à ce jour suggèrent que MabThera n’aurait aucune ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les informations fournies dans cette section concernent l’utilisation de MabThera en oncologie.

Pour les informations relatives aux indications auto-immunes, veuillez vous référer à la formulation intraveineuse de Smab of MabThera.

Résumé du profil de sécurité

Au cours du programme de développement, le profil de tolérance de la formulation sous-cutanée de MabThera était comparable à celui de la formulation intraveineuse à l’exception des réactions cutanées locales.

Les réactions cutanées locales, y compris les réactions au site d’injection, étaient très fréquentes chez les patients recevant la formulation sous-cutanée de MabThera. Dans l’étude SABRINA de phase 3 (BO22334), des réactions cutanées locales ont été rapportées chez jusqu’à 20% des patients recevant MabThera par voie sous-cutanée. Les réactions cutanées locales les plus fréquentes dans le bras sous-cutané de Mabthera étaient l’érythème par injection (13%), la douleur d’injection (7%) et l’œdème au point d’injection (4%). une réaction cutanée locale d’intensité de grade 3 (éruption cutanée au point d’injection) après la première administration sous-cutanée de MabThera (cycle 2). Les réactions cutanées locales de tout grade dans le bras sous-cutané de MabThera étaient les plus fréquentes au cours du premier cycle sous-cutané (cycle 2), suivies de la seconde, et l’incidence diminuait avec les injections ultérieures.

Les réactions défavorables ont signalé dans l’utilisation de formulation de MabThera sous-cutanée

Le risque de réactions aiguës liées à l’administration associé à la formulation sous-cutanée de MabThera a été évalué dans deux essais ouverts impliquant des patients atteints de lymphome folliculaire au cours de l’induction et de la maintenance (SABRINA / BO22334) et pendant l’entretien seulement (SparkThera / BP22333). Dans SABRINA, des réactions sévères liées à l’administration (grade ≥ 3) ont été rapportées chez deux patients (2%) après l’administration de la formulation sous-cutanée de MabThera. Ces événements étaient des éruptions sur le site d’injection de grade 3 et une bouche sèche. Dans SparkThera, aucune réaction sévère liée à l’administration n’a été rapportée.

Les réactions défavorables ont signalé dans l’utilisation de formulation de MabThera intraveineuse

Expérience du lymphome non hodgkinien et de la leucémie lymphoïde chronique

Le profil de sécurité global de MabThera dans le lymphome non hodgkinien et la LLC est basé sur les données provenant des patients des essais cliniques et de la surveillance post-commercialisation. Ces patients ont été traités avec MabThera en monothérapie (en traitement d’induction ou en traitement d’entretien après un traitement d’induction) ou en association avec une chimiothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant MabThera étaient des réactions liées à la perfusion survenues chez la majorité des patients au cours de la première perfusion. L’incidence des symptômes liés à la perfusion diminue considérablement avec les perfusions ultérieures et est inférieure à 1% après huit doses de MabThera.

Des événements infectieux (principalement bactériens et viraux) sont survenus chez environ 30 à 55% des patients pendant les essais cliniques chez les patients atteints de LNH et chez 30 à 50% des patients au cours des essais cliniques chez les patients atteints de LLC.

Les effets indésirables graves signalés ou observés les plus fréquents ont été:

• Réactions liées à la perfusion (y compris syndrome de libération de cytokine, syndrome de lyse tumorale), voir rubrique 4.4.

• Infections, voir section 4.4.

• Troubles cardiovasculaires, voir rubrique 4.4.

Les autres effets indésirables graves signalés comprennent la réactivation de l’hépatite B et la LEMP (voir rubrique 4.4.).

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec MabThera seul ou en association avec une chimiothérapie sont résumées dans le tableau 1. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1000) ), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Les effets indésirables identifiés seulement au cours de la surveillance après mise sur le marché et pour lesquels une fréquence n’a pu être estimée sont énumérés sous «Inconnu».

Liste tabulée des effets indésirables

Tableau 1 Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques ou lors de la surveillance post-commercialisation chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien et de leucémie lymphoïde chronique traités par MabThera en monothérapie / maintenance ou en association avec la chimiothérapie

System Organ Class

très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Infections et infestations

infections bactériennes, infections virales, + bronchite

septicémie, + pneumonie, + infection fébrile, + herpès zoster, + infection des voies respiratoires, infections fongiques, infections d’étiologie inconnue, + bronchite aiguë, + sinusite, hépatite B 1

infection virale grave 2

Troubles du système sanguin et lymphatique

neutropénie, leucopénie, + neutropénie fébrile, + thrombocytopénie

anémie, + pancytopénie, + granulocyto-pénia

troubles de la coagulation, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie

augmentation transitoire des taux sériques d’IgM 3

neutropénie tardive 3

Troubles du système immunitaire

réactions liées à la perfusion 4 , angioedème

hypersensibilité

anaphylaxie

syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération de cytokine 4 , maladie sérique

thrombocytopénie aiguë réversible liée à la perfusion 4

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hyperglycémie, perte de poids, œdème périphérique, œdème de la face, augmentation de la LDH, hypocalcémie

Troubles psychiatriques

dépression, nervosité,

Troubles du système nerveux

paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnie, vasodilatation, vertiges, anxiété

dysgueusie

neuropathie périphérique, paralysie du nerf facial 5

neuropathie crânienne, perte des autres sens 5

Troubles oculaires

trouble de larmoiement, conjonctivite

perte de vision sévère 5

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

acouphène, douleur à l’oreille

perte auditive 5

Troubles cardiaques

+ infarctus du myocarde 4 et 6 , arythmie, + fibrillation auriculaire, tachycardie, + trouble cardiaque

+ défaillance ventriculaire gauche, + tachycardie supra-ventriculaire, + tachycardie ventriculaire, + angor, + ischémie myocardique, bradycardie

troubles cardiaques sévères 4 et 6

insuffisance cardiaque 4 et 6

Troubles vasculaires

hypertension, hypotension orthostatique, hypotension

vascularite (principalement cutanée), vascularite leucocytoclasique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bronchospasme 4 , maladie respiratoire, douleur thoracique, dyspnée, augmentation de la toux, rhinite

asthme, bronchiolite oblitérante, trouble pulmonaire, hypoxie

maladie pulmonaire interstitielle 7

insuffisance respiratoire 4 ,

infiltration pulmonaire,

Problèmes gastro-intestinaux

la nausée

vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge

agrandissement abdominal

perforation gastro-intestinale 7

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

prurit, éruption cutanée, + alopécie

urticaire, transpiration, sueurs nocturnes, + trouble de la peau

réactions cutanées bulleuses sévères, syndrome de Stevens-Johnson

nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) 7

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

hypertonie, myalgie, arthralgie, mal de dos, douleur au cou, douleur

Troubles rénaux et urinaires

insuffisance rénale 4

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fièvre, frissons, asthénie, mal de tête

douleur tumorale, bouffées de chaleur, malaise, syndrome du rhume, + fatigue, + frissons, + défaillance multi-organes 4

douleur au site de perfusion

Enquêtes

diminution des taux d’IgG

Pour chaque terme, le compte de fréquence était basé sur des réactions de toutes les catégories (légères à sévères), sauf pour les termes marqués d’un «+» où le compte de fréquence était basé uniquement sur des réactions graves (≥ 3 critères de toxicité courants). Seule la plus haute fréquence observée dans les essais est rapportée

1 comprend la réactivation et les infections primaires; fréquence basée sur le régime R-FC dans la LLC récidivante / réfractaire

2 voir aussi section infection ci-dessous

3 voir également la section effets indésirables hématologiques ci-dessous

4 voir également la section sur les réactions liées à la perfusion ci-dessous. Cas rarement mortels signalés

5 signes et symptômes de la neuropathie crânienne. A eu lieu à plusieurs reprises jusqu’à plusieurs mois après l’achèvement de la thérapie MabThera

6 observés principalement chez les patients ayant une cardiopathie antérieure et / ou une chimiothérapie cardiotoxique et étaient principalement associés à des réactions liées à la perfusion

7 comprend les cas mortels

Les termes suivants ont été rapportés en tant qu’événements indésirables au cours des essais cliniques, cependant, ont été rapportés à une incidence similaire ou moindre dans les bras MabThera par rapport aux bras témoins: hématotoxicité, infection neutropénique, infection des voies urinaires, troubles sensoriels, pyrexie.

Des signes et des symptômes évocateurs d’une réaction liée à la perfusion ont été rapportés chez plus de 50% des patients dans des essais cliniques impliquant une formulation intraveineuse de MabThera et ont été observés principalement pendant la première perfusion, généralement pendant les premières à deux heures. Ces symptômes comprenaient principalement de la fièvre, des frissons et des frissons. Autres symptômes: bouffées vasomotrices, œdème angioneurotique, bronchospasme, vomissement, nausée, urticaire, éruption cutanée, fatigue, céphalée, irritation de la gorge, rhinite, prurit, douleur, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie et caractéristiques du syndrome de lyse tumorale. Des réactions sévères liées à la perfusion (comme un bronchospasme, une hypotension) sont survenues dans jusqu’à 12% des cas. Des réactions additionnelles signalées dans certains cas étaient un infarctus du myocarde, une fibrillation auriculaire, un œdème pulmonaire et une thrombocytopénie réversible aiguë. Exacerbations d’affections cardiaques préexistantes telles que angine de poitrine ou insuffisance cardiaque congestive ou troubles cardiaques sévères (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), œdème pulmonaire, défaillance multiviscérale, syndrome de lyse tumorale, syndrome de libération de cytokine, insuffisance rénale et une insuffisance respiratoire a été signalée à des fréquences inférieures ou inconnues. L’incidence des symptômes liés à la perfusion a diminué considérablement avec les perfusions intraveineuses subséquentes et est <1% des patients au huitième cycle de traitement par MabThera (contenant).

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

MabThera induit une déplétion des lymphocytes B chez environ 70-80% des patients, mais il a été associé à une diminution des immunoglobulines sériques seulement chez une minorité de patients.

Les infections à Candida localisées ainsi que le zona ont été rapportés avec une incidence plus élevée dans le groupe d’études randomisées contenant MabThera. Des infections sévères ont été rapportées chez environ 4% des patients traités par MabThera en monothérapie. Des fréquences plus élevées d’infections dans l’ensemble, y compris les infections de grade 3 ou 4, ont été observées pendant le traitement d’entretien MabThera jusqu’à 2 ans par rapport à l’observation. Il n’y avait pas de toxicité cumulative en termes d’infections rapportées sur une période de traitement de 2 ans. En outre, d’autres infections virales graves, nouvelles, réactivées ou exacerbées, dont certaines mortelles, ont été rapportées avec le traitement par MabThera. La majorité des patients avaient reçu MabThera en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Des exemples de ces infections virales graves sont des infections provoquées par les virus de l’herpès (cytomégalovirus, virus varicelle-zona et virus de l’herpès simplex), virus JC (PML) et virus de l’hépatite C. Des cas de LEMP mortelle survenus après la progression de la maladie et le retraitement ont également été signalés dans des essais cliniques. Des cas de réactivation de l’hépatite B ont été signalés, dont la majorité concernait des patients recevant MabThera en association avec une chimiothérapie cytotoxique. La progression du sarcome de Kaposi a été observée chez des patients exposés à MabThera avec un sarcome de Kaposi préexistant. Ces cas sont survenus dans des indications non approuvées et la majorité des patients étaient séropositifs.

Réactions indésirables hématologiques

Dans les essais cliniques avec MabThera en monothérapie administrés pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques sont survenues chez une minorité de patients et étaient généralement légères et réversibles. Une neutropénie sévère (grade 3/4) a été rapportée chez 4,2% des patients, une anémie chez 1,1% et une thrombocytopénie chez 1,7% des patients. Pendant le traitement d’entretien de MabThera pendant 2 ans, la leucopénie (5% vs 2%, grade 3/4) et la neutropénie (10% vs 4%, grade 3/4) ont été rapportées avec une incidence plus élevée par rapport à l’observation. L’incidence de thrombocytopénie était faible (<1%, grade 3/4) et n’était pas différente entre les bras de traitement. Au cours du traitement dans les études avec MabThera en combinaison avec la chimiothérapie, leucopénie de grade 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%), neutropénie (R-CVP 24% contre CVP 14%, R-CHOP 97% vs CHOP 88%), étaient généralement rapportés avec des fréquences plus élevées par rapport à la chimiothérapie seule. Cependant, l’incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités par MabThera et la chimiothérapie n’était pas associée à une incidence plus élevée d’infections et d’infestations par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule. Aucune différence n’a été rapportée pour l’incidence de l’anémie. Quelques cas de neutropénie tardive survenant plus de quatre semaines après la dernière perfusion de MabThera ont été rapportés.

Dans les études de MabThera chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenstrom, des augmentations transitoires des taux sériques d’IgM ont été observées après le début du traitement, ce qui peut être associé à l’hyperviscosité et aux symptômes associés. L’augmentation transitoire des IgM est généralement revenue au moins au niveau de base dans les 4 mois.

Réactions indésirables cardiovasculaires

Des réactions cardiovasculaires au cours des essais cliniques menés avec MabThera en monothérapie ont été rapportées chez 18,8% des patients, les événements les plus fréquemment rapportés étant l’hypotension et l’hypertension. Des cas d’arythmie de grade 3 ou 4 (y compris une tachycardie ventriculaire et supraventriculaire) et d’angine de poitrine pendant la perfusion ont été signalés. Au cours du traitement d’entretien, l’incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 était comparable entre les patients traités par MabThera et l’observation. Les événements cardiaques ont été signalés comme des événements indésirables graves (y compris la fibrillation auriculaire, l’infarctus du myocarde, l’insuffisance ventriculaire gauche, l’ischémie myocardique) chez 3% des patients traités par MabThera par rapport à <1% lors de l’observation. Dans les études évaluant MabThera en association avec la chimiothérapie, l’incidence des arythmies cardiaques de grade 3 et 4, principalement des arythmies supraventriculaires telles que la tachycardie et le flutter / fibrillation auriculaire, était plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9%) Groupe CHOP (3 patients, 1,5%). Toutes ces arythmies sont survenues dans le contexte d’une perfusion de MabThera ou ont été associées à des conditions prédisposantes telles que la fièvre, une infection, un infarctus aigu du myocarde ou une maladie respiratoire et cardiovasculaire préexistante. Aucune différence entre les groupes R-CHOP et CHOP n’a été observée dans l’incidence d’autres événements cardiaques de grade 3 et 4, y compris l’insuffisance cardiaque, la maladie myocardique et les manifestations de maladie coronarienne.

Système respiratoire

Des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains avec issue fatale, ont été rapportés.

Troubles neurologiques

Pendant la période de traitement ( phase de traitement d’induction comprenant 8 cycles de R-CHOP), quatre patients (2%) traités par R-CHOP, tous avec des facteurs de risque cardiovasculaire, ont subi des accidents thromboemboliques cérébro-vasculaires durant le premier cycle de traitement. Il n’y avait pas de différence entre les groupes de traitement dans l’incidence d’autres événements thromboemboliques. En revanche, trois patients (1,5%) ont eu des événements cérébrovasculaires dans le groupe CHOP, qui se sont tous produits pendant la période de suivi.

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) / syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les signes et les symptômes comprenaient des troubles visuels, des maux de tête, des convulsions et une altération de l’état mental, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES / RPLS nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque reconnus pour le système PRES / RPLS, y compris la maladie sous-jacente des patients, l’hypertension, le traitement immunosuppresseur et / ou la chimiothérapie.

Problèmes gastro-intestinaux

Une perforation gastro-intestinale dans certains cas entraînant la mort a été observée chez des patients recevant MabThera pour le traitement du lymphome non hodgkinien (LNH). Dans la majorité de ces cas, MabThera a été administré avec une chimiothérapie.

Niveaux d’IgG

Dans l’essai clinique évaluant le traitement d’entretien de MabThera dans le lymphome folliculaire récidivant / réfractaire, les taux médians d’IgG étaient inférieurs à la limite inférieure de la normale (<7 g / L) après le traitement d’induction dans les groupes MabThera et observation. Dans le groupe d’observation, le taux d’IgG médian a ensuite augmenté au-dessus du LLN, mais est resté constant dans le groupe MabThera. La proportion de patients ayant des taux d’IgG inférieurs à la LLN était d’environ 60% dans le groupe MabThera pendant la période de traitement de 2 ans, alors qu’elle diminuait dans le groupe d’observation (36% après 2 ans).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

La nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson, dont certains sont mortels, ont été signalés très rarement.

Sous-populations de patients – MabThera en monothérapie

Patients âgés (≥ 65 ans):

L’incidence des effets indésirables de tous les grades et de l’ADR de grade 3 et 4 était similaire chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes (<65 ans).

Maladie encombrante:

Il y avait une incidence plus élevée d’effets indésirables de grade 3/4 chez les patients présentant une maladie volumineuse que chez les patients sans maladie volumineuse (25,6% contre 15,4%). L’incidence des effets indésirables de n’importe quelle qualité était similaire dans ces deux groupes.

Re-traitement:

Le pourcentage de patients déclarant des effets indésirables lors du retraitement avec d’autres traitements de MabThera était similaire au pourcentage de patients signalant des effets indésirables lors de l’exposition initiale (ADR de grade 3 et 4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Une expérience limitée avec des doses supérieures à la dose approuvée de MabThera par voie intraveineuse est disponible lors d’essais cliniques chez l’homme. La dose intraveineuse la plus élevée de MabThera testée chez l’homme à ce jour est de 5000 mg (2250 mg / m 2 ), testée dans une étude d’escalade de dose chez des patients atteints de LLC. Aucun signal de sécurité supplémentaire n’a été identifié.

Les patients qui présentent un surdosage doivent immédiatement interrompre leur perfusion et être étroitement surveillés.

Trois patients de l’essai de formulation sous-cutanée MabThera SABRINA (BO22334) ont été par voie sous-cutanée administrée par inadvertance par voie intraveineuse jusqu’à une dose maximale de 2780 mg de rituximab sans effet fâcheux.

Les patients qui présentent un surdosage ou une erreur de médicament doivent être étroitement surveillés.

Après la commercialisation, cinq cas de surdosage de MabThera ont été signalés. Trois cas n’ont signalé aucun événement indésirable. Les deux événements indésirables signalés étaient des symptômes pseudo-grippaux, avec une dose de 1,8 g de rituximab et une insuffisance respiratoire fatale, avec une dose de 2 g de rituximab.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques , anticorps monoclonaux, code ATC: L01X C02

La formulation sous-cutanée de MabThera contient de l’hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l’absorption des substances administrées par voie sous-cutanée.

Le rituximab se lie spécifiquement à l’antigène transmembranaire, le CD20, une phosphoprotéine non glycosylée, située sur les lymphocytes B pré-B et B matures. L’antigène est exprimé sur> 95% de tous les lymphomes non hodgkiniens à cellules B.

Le CD20 est présent sur les cellules B normales et malignes, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux ou d’autres tissus normaux. Cet antigène ne s’internalise pas lors de la liaison de l’anticorps et n’est pas éliminé de la surface cellulaire. CD20 ne circule pas dans le plasma en tant qu’antigène libre et, par conséquent, n’est pas en compétition pour la liaison d’anticorps.

Le domaine Fab du rituximab se lie à l’antigène CD20 sur les lymphocytes B et le domaine Fc peut recruter des fonctions effectrices immunitaires pour médier la lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire induite par effecteur comprennent la cytotoxicité dépendante du complément (CDC) résultant de la liaison C1q et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) médiée par un ou plusieurs des récepteurs Fcy à la surface des granulocytes, des macrophages et des cellules NK. Il a également été démontré que la liaison du rituximab à l’antigène CD 20 sur les lymphocytes B induit la mort cellulaire par apoptose.

Le nombre de lymphocytes B périphériques a diminué sous la normale après l’achèvement de la première dose de MabThera. Chez les patients traités pour hémopathie maligne, la récupération des lymphocytes B a débuté dans les 6 mois suivant le traitement et est généralement revenue à un niveau normal dans les 12 mois suivant la fin du traitement, mais parfois chez certains patients (jusqu’à 23 mois après le traitement). thérapie d’induction). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une déplétion immédiate des lymphocytes B dans le sang périphérique a été observée après deux perfusions de 1000 mg de MabThera séparées par un intervalle de 14 jours. Le nombre de lymphocytes B dans le sang périphérique commence à augmenter à partir de la semaine 24 et des signes de repeuplement sont observés chez la majorité des patients à la semaine 40, que MabThera soit administré en monothérapie ou en association avec le méthotrexate.

Expérience clinique de la formulation sous-cutanée de MabThera dans le lymphome non hodgkinien

L’expérience clinique de la formulation sous-cutanée de MabThera dans le lymphome non hodgkinien est basée sur les données d’un essai clinique de phase III (SABRINA BO22334) chez des patients atteints de lymphome folliculaire (FL) et d’un essai dose-confirmation / dose-confirmation (SparkThera BP22333) chez les patients atteints de FL. Les résultats de l’essai BP22333 sont présentés à la section 5.2.

Essai BO22334 (SABRINA)

Un essai de phase III, international, multicentrique, randomisé, contrôlé et ouvert a été mené chez des patients ayant un lymphome folliculaire non traité, afin d’étudier la non-infériorité du profil pharmacocinétique, ainsi que l’efficacité et l’innocuité de MabThera sous-cutané. formulation en combinaison avec CHOP ou CVP par rapport à la formulation intraveineuse MabThera en combinaison avec CHOP ou CVP.

L’objectif de la première étape était d’établir la dose sous-cutanée de rituximab ayant permis d’obtenir des taux sériques de C du sérum C de MabThera comparables à ceux de la préparation intraveineuse MabThera, toutes les 3 semaines dans le cadre du traitement d’induction ( voir rubrique 5.2).

Au stade 1, on a inclus des patients n’ayant jamais été traités (n = 127) CD20-positifs, lymphome folliculaire (FL) de grade 1, 2 ou 3a.

L’objectif de l’étape 2 était de fournir des données supplémentaires d’efficacité et de tolérance pour le rituximab sous-cutané par rapport au rituximab intraveineux en utilisant la dose sous-cutanée de 1400 mg établie au stade 1. Les patients précédemment atteints de lymphome folliculaire CD20 +, grade 1, 2 ou 3a (n = 283) ont été inscrits à l’étape 2.

La conception globale de l’essai était identique entre les deux stades et les patients ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants:

• Formulation sous-cutanée de MabThera (n = 205): formulation intraveineuse MabThera de premier cycle plus 7 cycles de formulation sous-cutanée MabThera en association avec jusqu’à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP administrés toutes les 3 semaines.

La formulation intraveineuse de MabThera a été utilisée à la dose standard de 375 mg / m2 de surface corporelle.

La formulation sous-cutanée de MabThera a été administrée à une dose fixe de 1400 mg.

Les patients obtenant une réponse au moins partielle (PR) ont été inscrits au traitement d’entretien sous-cutané de MabThera une fois toutes les 8 semaines pendant 24 mois.

• Formulation intraveineuse MabThera (n = 205): 8 cycles de formulation intraveineuse MabThera en association avec jusqu’à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP administrés toutes les 3 semaines.

La formulation intraveineuse de MabThera a été utilisée à la dose standard de 375 mg / m 2 .

Les patients obtenant au moins PR ont été inscrits au traitement d’entretien de la formulation intraveineuse MabThera une fois toutes les 8 semaines pendant 24 mois.

Les estimations du taux de réponse global pour l’analyse groupée de 410 patients dans les stades SABRINA 1 et 2 sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2 Estimations de point de taux de réponse SABRINA (BO22334) (intention de traiter la population)

Stages groupés 1 et 2

N = 410

Formule intraveineuse rituximab

Formule sous-cutanée de rituximab

ORR

Estimation ponctuelle

84,4% (173/205)

83,4% (171/205)

95% CI

[78,7%, 89,1%]

[77,6%, 88,2%]

CRR

Estimation ponctuelle

31,7% (65/205)

32,7% (67/205)

95% CI

[25,4%, 38,6%]

[26,3%, 39,6%]

ORR – Taux de réponse global

CRR – Taux de réponse complet

Les analyses exploratoires ont montré que les taux de réponse parmi la BSA, la chimiothérapie et les sous-groupes de genre n’étaient pas significativement différents de la population ITT.

Immunogénicité

Les données du programme de développement de la formulation sous-cutanée de MabThera indiquent que la formation d’anticorps anti-rituximab (HACA) après administration sous-cutanée est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Dans l’essai SABRINA (BO22334), l’incidence des anticorps anti-rituximab induits par le traitement / améliorés dans le groupe sous-cutané était faible et similaire à celle observée dans le groupe intraveineux (2% contre 1%, respectivement). L’incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits par le traitement / améliorés était de 6% dans le groupe intraveineux contre 9% dans le groupe sous-cutané, et aucun des patients testés positifs pour les anticorps anti-rHuPH20 n’était positif pour les anticorps neutralisants. Il n’y avait aucun impact apparent de la présence d’anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 sur la sécurité ou l’efficacité.

La proportion globale de patients ayant des anticorps anti-rHuPH20 est restée généralement constante au cours de la période de suivi dans les deux cohortes. La pertinence clinique du développement d’anticorps anti-HHAP ou anti-rHuPH20 après traitement par MabThera sous-cutanée n’est pas connue.

Il n’y avait aucun impact apparent de la présence d’anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 sur la sécurité ou l’efficacité (SABRINA).

Expérience clinique du concentré de MabThera pour solution pour perfusion dans le lymphome non hodgkinien

Lymphome folliculaire

Traitement initial en association avec la chimiothérapie

Dans un essai randomisé en ouvert, un total de 322 patients non préalablement traités avec un lymphome folliculaire ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide 750 mg / m 2 , vincristine 1,4 mg / m 2 jusqu’à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisolone 40 mg / m2 / jour aux jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cycles ou MabThera 375 mg / m2 en association avec CVP (R-CVP). MabThera a été administré le premier jour de chaque cycle de traitement. Un total de 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) ont reçu un traitement et ont été analysés pour leur efficacité. Le suivi médian des patients était de 53 mois. La R-CVP a conduit à un bénéfice significatif par rapport à la CVP pour le critère principal, le délai d’échec du traitement (27 mois contre 6,6 mois, p <0,0001, test de log-rank). La proportion de patients avec une réponse tumorale (CR, CRu, PR) était significativement plus élevée (test de Chi carré <p <0,0001) dans le groupe R-CVP (80,9%) que dans le groupe CVP (57,2%). Le traitement par R-CVP a significativement prolongé le délai de progression de la maladie ou de décès par rapport à la CVP, respectivement 33,6 mois et 14,7 mois (p <0,0001, test de log-rank). La durée médiane de la réponse était de 37,7 mois dans le groupe R-CVP et de 13,5 mois dans le groupe CVP (p <0,0001, test du log-rank).

La différence entre les groupes de traitement par rapport à la survie globale a montré une différence clinique significative (p = 0,029, test log-rank stratifié par centre): les taux de survie à 53 mois étaient de 80,9% pour les patients du groupe R-CVP contre 71,1% pour les patients du groupe CVP.

Les résultats de trois autres essais randomisés utilisant MabThera en association avec une chimiothérapie autre que CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interféron-α) ont également démontré des améliorations significatives des taux de réponse, des paramètres dépendant du temps ainsi que de la survie globale. Les principaux résultats des quatre essais sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 Résumé des principaux résultats de quatre essais randomisés de phase III évaluant le bénéfice de MabThera avec différents régimes de chimiothérapie dans le lymphome folliculaire

Procès

Traitement, N

FU médian, mois

ORR,%

CR,%

Médian

TTF / PFS / EFS

mo

Taux d’OS,%

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

53

57

81

dix

41

TTP médian:

14,7

33,6

P <0,0001

53 mois

71,1

80,9

p = 0,029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP, 223

18

90

96

17

20

TTF médian: 2,6 ans

Non atteint

p <0,001

18 mois

90

95

p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

47

75

92

25

50

PFS médiane: 28,8

Non atteint

p <0,0001

48 mois

74

87

p = 0,0096

FL2000

CHVP-IFN, 183

R-CHVP-IFN, 175

42

85

94

49

76

EFS médian: 36

Non atteint

p <0,0001

42 mois

84

91

p = 0,029

EFS – Survie sans événement

TTP – Délai de progression ou de décès

PFS – Survie sans progression

TTF – Délai d’échec du traitement

Taux d’OS – taux de survie au moment des analyses

Thérapie d’entretien

Lymphome folliculaire antérieurement non traité

Dans une étude internationale de phase III prospective, ouverte, multicentrique, 1193 patients atteints d’un lymphome folliculaire avancé non traité antérieur ont reçu un traitement d’induction par R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM ( n = 44), selon le choix des investigateurs. Un total de 1078 patients ont répondu au traitement d’induction, dont 1018 ont été randomisés pour le traitement d’entretien MabThera (n = 505) ou l’observation (n = 513). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques de base et l’état de la maladie. Le traitement d’entretien MabThera consistait en une perfusion unique de MabThera à raison de 375 mg / m2 de surface corporelle administrée tous les 2 mois jusqu’à la progression de la maladie ou pendant une période maximale de deux ans.

L’analyse primaire pré-spécifiée a été réalisée à un temps d’observation médian de 25 mois après la randomisation, le traitement d’entretien par MabThera a entraîné une amélioration cliniquement significative et statistiquement significative du critère d’évaluation primaire de la survie sans progression évaluée par l’investigateur par rapport à l’observation. chez les patients ayant un lymphome folliculaire non traité auparavant (Tableau 4).

Un bénéfice significatif du traitement d’entretien par MabThera a également été observé pour les paramètres secondaires de survie sans événement (EFS), le temps avant le prochain traitement anti-lymphome (TNLT) pour la chimiothérapie suivante (TNCT) et le taux de réponse global (ORR) dans l’analyse primaire (Tableau 4).

Les données du suivi prolongé des patients de l’étude (suivi médian de 9 ans) ont confirmé les avantages à long terme du traitement d’entretien MabThera en termes de SSP, EFS, TNLT et TNCT (Tableau 4).

Tableau 4 Aperçu des résultats d’efficacité pour le maintien de MabThera par rapport à l’observation à l’analyse primaire définie par le protocole et après 9 ans de suivi médian (analyse finale)

Analyse primaire

(FU médiane: 25 mois)

Analyse finale

(FU médiane: 9,0 ans)

Observation

N = 513

MabThera

N = 505

Observation

N = 513

MabThera

N = 505

Efficacité primaire

Survie sans progression (médiane)

NR

NR

4,06 années

10,49 années

log-rank p valeur

<0.0001

<0.0001

rapport de risque (IC 95%)

réduction de risque

0,50 (0,39, 0,64)

50%

0,61 (0,52, 0,73)

39%

Efficacité secondaire

Survie globale (médiane)

NR

NR

NR

NR

log-rank p valeur

0.7246

0.7948

rapport de risque (IC 95%)

réduction de risque

0,89 (0,45, 1,74)

11%

1,04 (0,77, 1,40)

-6%

Survie sans événement (médiane)

38 mois

NR

4,04 années

9,25 années

log-rank p valeur

<0.0001

<0.0001

rapport de risque (IC 95%)

réduction de risque

0,54 (0,43, 0,69)

46%

0,64 (0,54, 0,76)

36%

TNLT (médiane)

NR

NR

6.11 années

NR

log-rank p valeur

0,0003

<0.0001

rapport de risque (IC 95%)

réduction de risque

0,61 (0,46, 0,80)

39%

0,66 (0,55, 0,78)

34%

TNCT (médiane)

NR

NR

9,32 années

NR

log-rank p valeur

0,0011

0.0004

rapport de risque (IC 95%)

réduction de risque

0,60 (0,44, 0,82)

40%

0,71 (0,59, 0,86)

39%

Taux de réponse global *

55%

74%

61%

79%

valeur du test du chi-carré

<0.0001

<0.0001

odds ratio (IC à 95%)

2,33 (1,73, 3,15)

2,43 (1,84, 3,22)

Taux de réponse complète (CR / CRu) *

48%

67%

53%

67%

valeur du test du chi-carré

<0.0001

<0.0001

odds ratio (IC à 95%)

2,21 (1,65, 2,94)

2,34 (1,80, 3,03)

* à la fin de la maintenance / observation; résultats d’analyse finaux basés sur un suivi médian de 73 mois.

FU: suivi; NR: pas atteint au moment de la coupure clinique, TNCT: délai avant le prochain traitement de chimiothérapie; TNLT: le temps du prochain traitement anti-lymphome.

Le traitement d’entretien MabThera a fourni un bénéfice constant dans tous les sous-groupes testés: sexe (homme, femme), âge (<60 ans,> = 60 ans), score FLIPI (<= 1, 2 ou> = 3), traitement d’induction (R- CHOP, R-CVP ou R-FCM) et quelle que soit la qualité de la réponse au traitement d’induction (CR / CRu ou PR). Des analyses exploratoires du bénéfice du traitement d’entretien ont montré un effet moins prononcé chez les patients âgés (> 70 ans), mais la taille des échantillons était faible.

Lymphome folliculaire récidivant / réfractaire

Dans un essai international prospectif multicentrique de phase III prospective, 465 patients atteints d’un lymphome folliculaire récidivant / réfractaire ont été randomisés dans une première étape du traitement d’induction par CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone, n = 231). ou MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques de base et l’état de la maladie. Un total de 334 patients ayant obtenu une rémission complète ou partielle après un traitement d’induction ont été randomisés dans une seconde étape au traitement d’entretien MabThera (n = 167) ou à l’observation (n = 167). Le traitement d’entretien MabThera consistait en une perfusion unique de MabThera à une surface corporelle de 375 mg / m 2 administrée tous les 3 mois jusqu’à la progression de la maladie ou pendant une période maximale de deux ans.

L’analyse finale de l’efficacité a inclus tous les patients randomisés dans les deux parties de l’étude. Après un temps d’observation médian de 31 mois pour les patients randomisés jusqu’à la phase d’induction, R-CHOP a significativement amélioré les résultats des patients atteints d’un lymphome folliculaire récidivant / réfractaire par rapport à CHOP (voir Tableau 5).

Tableau 5 Phase d’induction: aperçu des résultats d’efficacité pour CHOP vs. R-CHOP (temps d’observation médian de 31 mois)

HACHER

R-CHOP

valeur p

Réduction des risques 1)

Efficacité primaire

ORR 2)

74%

87%

0,0003

N / a

CR 2)

16%

29%

0,0005

N / a

PR 2)

58%

58%

0.9449

N / a

1) Les estimations ont été calculées en fonction des rapports de risque

2) Dernière réponse tumorale évaluée par l’investigateur. Le test statistique «primaire» de la «réponse» était le test de tendance de la RC versus la RP par rapport à la non-réponse (p <0,0001)

Abréviations: NA, non disponible; ORR: taux de réponse global; CR: réponse complète; PR: réponse partielle

Pour les patients randomisés à la phase de maintenance de l’essai, le temps d’observation médian était de 28 mois à partir de la randomisation de maintenance. Le traitement d’entretien par MabThera a conduit à une amélioration cliniquement significative et statistiquement significative du critère principal, PFS (temps de randomisation de maintenance à rechute, progression de la maladie ou décès) comparé à l’observation seule (p <0,0001 log-rank). La SSP médiane était de 42,2 mois dans le groupe d’entretien MabThera par rapport à 14,3 mois dans le groupe d’observation. En utilisant une analyse de régression cox, le risque de maladie progressive ou de décès a été réduit de 61% avec le traitement d’entretien MabThera par rapport à l’observation (IC à 95%: 45% -72%). Kaplan-Meier estime que les taux sans progression à 12 mois étaient de 78% dans le groupe de maintenance MabThera vs 57% dans le groupe d’observation. Une analyse de la survie globale a confirmé l’avantage significatif du maintien de MabThera par rapport à l’observation (p = 0,0039 test de log-rank). Le traitement d’entretien MabThera a réduit le risque de décès de 56% (IC 95%, 22% -75%).

Tableau 6 Phase de maintenance: aperçu des résultats d’efficacité MabThera vs observation (temps d’observation médian de 28 mois)

Paramètre d’efficacité

Estimation de Kaplan-Meier du temps médian à l’événement (mois)

Réduction de risque

Observation

(N = 167)

MabThera

(N = 167)

Log-Rank

valeur p

Survie sans progression (PFS)

14,3

42.2

<0.0001

61%

La survie globale

NR

NR

0,0039

56%

Temps pour le nouveau traitement du lymphome

20,1

38,8

<0.0001

50%

Survie sans maladie a

16.5

53,7

0,0003

67%

Analyse de sous-groupe

PFS

HACHER

R-CHOP

CR

PR

OS

HACHER

R-CHOP

11,6

22,1

14,3

14,3

NR

NR

37,5

51,9

52,8

37,8

NR

NR

<0.0001

0.0071

0,0008

<0.0001

0.0348

0.0482

71%

46%

64%

54%

55%

56%

NR: non atteint; a : applicable uniquement aux patients obtenant une RC

Le bénéfice du traitement d’entretien MabThera a été confirmé dans tous les sous-groupes analysés, quel que soit le régime d’induction (CHOP ou R-CHOP) ou la qualité de la réponse au traitement d’induction (CR ou PR) (tableau 6). Le traitement d’entretien par MabThera a significativement prolongé la SSP médiane chez les patients répondant au traitement d’induction CHOP (médiane PFS 37,5 mois vs 11,6 mois, p <0,0001) ainsi que chez ceux répondant à l’induction R-CHOP (médiane PFS 51,9 mois vs 22,1 mois, p 0,0071). Bien que les sous-groupes étaient petits, le traitement d’entretien MabThera a apporté un bénéfice significatif en termes de survie globale tant chez les patients répondant au CHOP que chez les patients répondant au R-CHOP, bien qu’un suivi plus long soit nécessaire pour confirmer cette observation.

Lymphome diffus à grandes cellules B non hodgkiniennes

Dans un essai ouvert randomisé, un total de 399 patients âgés (âgés de 60 à 80 ans) atteints de lymphome diffus à grandes cellules B ont reçu une chimiothérapie CHOP standard (cyclophosphamide 750 mg / m2, doxorubicine 50 mg / m2, vincristine 1,4 mg / m 2 jusqu’à un maximum de 2 mg le jour 1, et de la prednisolone 40 mg / m 2 / j les jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pendant huit cycles, ou MabThera 375 mg / m 2 plus CHOP (R- HACHER). MabThera a été administré le premier jour du cycle de traitement.

L’analyse d’efficacité finale comprenait tous les patients randomisés (197 CHOP, 202 R-CHOP) et avait une durée de suivi médiane d’environ 31 mois. Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés dans les caractéristiques de la maladie de base et l’état de la maladie. L’analyse finale a confirmé que le traitement par R-CHOP était associé à une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la durée de survie sans événement (principal paramètre d’efficacité, où les événements étaient la mort, la rechute ou la progression d’un lymphome). traitement aux lymphomes) (p = 0,0001). Les estimations de Kaplan Meier de la durée médiane de survie sans événement étaient de 35 mois dans le groupe R-CHOP comparé à 13 mois dans le groupe CHOP, représentant une réduction du risque de 41%. À 24 mois, les estimations de la survie globale étaient de 68,2% dans le groupe R-CHOP comparativement à 57,4% dans le groupe CHOP. Une analyse ultérieure de la durée de survie globale, réalisée avec une durée de suivi médiane de 60 mois, a confirmé le bénéfice du traitement R-CHOP par rapport au CHOP (p = 0,0071), soit une réduction du risque de 32%.

L’analyse de tous les paramètres secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de la réponse) a permis de vérifier l’effet thérapeutique de R-CHOP par rapport à CHOP. Le taux de réponse complet après le cycle 8 était de 76,2% dans le groupe R-CHOP et de 62,4% dans le groupe CHOP (p = 0,0028). Le risque de progression de la maladie a été réduit de 46% et le risque de rechute de 51%.

Dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, IPI ajusté selon l’âge, stade Ann Arbor, ECOG, β2 microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, maladie volumineuse, sites extranodaux, atteinte de la moelle osseuse), la survie (R-CHOP par rapport à CHOP) était inférieure à 0,83 et 0,95 respectivement. R-CHOP a été associé à des améliorations des résultats chez les patients à risque élevé et faible selon l’IPI ajusté en fonction de l’âge.

Résultats de laboratoire clinique

Sur 67 patients évalués pour l’anticorps humain anti-souris (HAMA), aucune réponse n’a été notée. Sur 356 patients évalués pour HACA, 1,1% (4 patients) étaient positifs.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur le rituximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de lymphome folliculaire. Voir la section 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pharmacocinétique du rituximab après l’administration d’une dose unique de MabThera sous-cutanée de 375 mg / m 2 , de 625 mg / m 2 et de 800 mg / m 2 a été comparée à MabThera par voie intraveineuse de 375 mg / m 2 chez des patients FL. Après l’administration sous-cutanée, l’absorption du rituximab est lente, atteignant des concentrations maximales environ 3 jours après l’administration. Sur la base de l’analyse popPK, une biodisponibilité absolue de 71% a été estimée. L’exposition au rituximab a augmenté la dose proportionnellement à la dose administrée par voie sous-cutanée de 375 mg / m 2 à 800 mg / m 2 . Les paramètres pharmacocinétiques tels que la clairance, le volume de distribution et la demi-vie d’élimination étaient comparables pour les deux formulations.

Essai BP22333 (SparkThera)

Un essai de phase Ib en deux étapes pour étudier la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité de la formulation sous-cutanée de MabThera chez des patients atteints de lymphome folliculaire (FL) dans le cadre d’un traitement d’entretien.

Au stade 2, une formulation sous-cutanée de MabThera à une dose fixe de 1400 mg a été administrée par injection sous-cutanée pendant le traitement d’entretien, après au moins un cycle de formulation intraveineuse MabThera chez des patients FL qui avaient précédemment répondu à la formulation intraveineuse MabThera en induction.

La comparaison des données C max médianes prédites pour la formulation sous-cutanée de MabThera et la formulation intraveineuse est résumée dans le tableau 7.

Tableau 7: Essai BP22333 (SparkThera): Absorption – Paramètres pharmacocinétiques de MabThera SC par rapport à MabThera IV

MabThera sous-cutanée

MabThera par voie intraveineuse

C max médiane prédite (q2m) μg / mL

201

209

C max médiane prédite (q3m) μg / mL

189

184

La T max médiane dans la formulation sous-cutanée de MabThera était d’environ 3 jours par rapport à la T max survenant à ou près de la fin de la perfusion pour la formulation intraveineuse.

Essai BO22334 (SABRINA)

Une formulation sous-cutanée de MabThera à une dose fixe de 1400 mg a été administrée pendant 6 cycles par voie sous-cutanée pendant l’induction à des intervalles de 3 semaines, après le premier cycle de formulation intraveineuse MabThera, chez des patients FL non préalablement traités en chimiothérapie. Le rituximab C max du cycle 7 était similaire entre les deux bras de traitement, avec des valeurs moyennes géométriques (CV%) de 250,63 (19,01) μg / mL et de 236,82 (29,41) μg / mL pour les formulations intraveineuse et sous-cutanée respectivement. le rapport moyen géométrique résultant (C max, SC / C max, IV ) de 0,941 (IC à 90%: 0,872, 1,015).

Distribution / Elimination

Moyenne géométrique C creux et moyenne géométrique AUC des essais BP22333 et BO22334 sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8: Distribution / élimination – paramètres pharmacocinétiques de MabThera sous-cutanée par rapport à MabThera intraveineuse

Essai BP22333 (SparkThera)

Moyenne géométrique C creux (q2m) μg / mL

Moyenne géométrique C creux (q3m) μg / mL

Moyenne géométrique AUC

cycle 2 (q2m)

μg.jour / mL

Moyenne géométrique AUC

cycle 2 (q3m)

μg.jour / mL

MabThera sous-cutanée

32,2

12,1

5430

5320

MabThera formulation intraveineuse

25,9

10,9

4012

3947

Essai BO22334 (SABRINA)

Moyenne géométrique

C valeurs minimales au cycle de pré-dose 8

μg / mL

Moyenne géométrique

Valeurs de l’AUC au cycle 7

μg.jour / mL

MabThera sous-cutanée

134,6

3778

MabThera formulation intraveineuse

83,1

2734

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez 403 patients atteints de lymphomes folliculaires ayant reçu MabThera sous-cutanée et / ou intraveineuse, des perfusions uniques ou multiples de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, les estimations de clairance non spécifique (CL 1 ), CL 2 ) probablement attribuable aux lymphocytes B ou à la charge tumorale, et le volume de distribution du compartiment central (V 1 ) était de 0,194 L / jour, de 0,535 L / jour et de 4,37 L / jour, respectivement. La demi-vie d’élimination terminale médiane estimée de la formulation sous-cutanée de MabThera était de 29,7 jours (extrêmes: 9,9 à 91,2 jours). L’ensemble de données d’analyse contenait 6003 échantillons quantifiables de 403 patients traités par SC et / ou IV rituximab dans les essais BP22333 (3736 échantillons de 277 patients) et BO22334 (2267 échantillons de 126 patients). Vingt-neuf (0,48%) observations post-dose (toutes provenant de l’essai BP22333) étaient inférieures à la limite de quantification. Il n’y avait pas de valeurs de covariable manquantes, sauf le nombre de cellules B initiales. La charge tumorale initiale n’était disponible que dans l’essai BO22334.

Populations spéciales

Dans l’essai clinique BO22334, un effet a été observé entre la taille corporelle et les ratios d’exposition rapportés au cycle 7, entre la formulation sous rituximab 1400 mg q3w et la formulation intraveineuse rituximab 375 mg / m2 q3w avec des ratios de creux C de 2,29, 1,31 et 1,41 chez les patients BSA faible, moyenne et élevée, respectivement (BSA faible ≤ 1,70 m 2 , 1,70 m 2 <BSA moyenne <1,90 m 2 , BSA élevée ≥ 1,90 m 2 ). L’AUC correspondante les ratios étaient de 1,66, 1,17 et 1,32.

Il n’y avait aucune preuve de dépendances cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique du rituximab sur l’âge et le sexe.

Les anticorps anti-rituximab ont été détectés chez seulement 13 patients et n’ont entraîné aucune augmentation cliniquement significative de la clairance à l’état d’équilibre.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le rituximab s’est montré hautement spécifique de l’antigène CD20 sur les lymphocytes B. Les études de toxicité chez les singes cynomolgus n’ont montré aucun autre effet que la déplétion pharmacologique attendue des cellules B dans le sang périphérique et dans le tissu lymphoïde.

Des études de toxicité sur le développement ont été réalisées chez des singes cynomolgus à des doses allant jusqu’à 100 mg / kg (traitement les jours de gestation 20-50) et n’ont révélé aucune preuve de toxicité pour le fœtus due au rituximab. Cependant, une déplétion pharmacologique dose-dépendante des lymphocytes B dans les organes lymphoïdes des fœtus a été observée, qui a persisté après la naissance et s’est accompagnée d’une diminution du taux d’IgG chez les animaux nouveau-nés affectés. Le nombre de cellules B est revenu à la normale chez ces animaux dans les 6 mois suivant la naissance et n’a pas compromis la réaction à l’immunisation.

Des tests standard pour étudier la mutagénicité n’ont pas été effectués, car de tels tests ne sont pas pertinents pour cette molécule. Aucune étude à long terme chez l’animal n’a été réalisée pour établir le potentiel cancérogène du rituximab.

Des études spécifiques visant à déterminer les effets du rituximab ou de rHuPH20 sur la fertilité n’ont pas été réalisées. Dans les études générales de toxicité chez les singes cynomolgus, aucun effet délétère sur les organes reproducteurs chez les mâles ou les femelles n’a été observé. De plus, aucun effet sur la qualité du sperme n’a été montré pour rHuPH20.

Dans les études sur le développement embryofœtal chez la souris, rHuPH20 a provoqué une réduction du poids fœtal et une perte d’implantations à des expositions systémiques dépassant de manière suffisante l’exposition thérapeutique humaine.

Il n’y a aucune preuve de dysmorphogenèse (c.-à-d. Tératogenèse) résultant de l’exposition systémique à rHuPH20.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)

L-histidine

Chlorhydrate de L-histidine monohydraté

α, α-tréhalose dihydraté

L-méthionine

Polysorbate 80

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Aucune incompatibilité entre la formulation sous-cutanée de MabThera et le matériel de seringue en polypropylène ou en polycarbonate ou les aiguilles de transfert et d’injection en acier inoxydable et les bouchons coniques en polyéthylène n’ont été observés.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

30 mois

Après la première ouverture

Une fois transférée du flacon dans la seringue, la solution de formulation sous-cutanée de MabThera est physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures à une température de 2 ° C à 8 ° C et ensuite pendant 8 heures à 30 ° C sous une lumière diffuse.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la préparation doit avoir lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Conserver le récipient dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après la première ouverture, voir la section 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc butyle avec joint d’étanchéité en aluminium et disque amovible en plastique rose contenant 1400 mg / 11,7 ml de rituximab.

Chaque boîte contient un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

MabThera est fourni dans des flacons stériles, sans conservateur, non pyrogènes et à usage unique. Un autocollant peel-off est inclus sur les flacons qui spécifie la force, la voie d’administration et l’indication. Cet autocollant doit être retiré du flacon et collé sur la seringue avant utilisation. Les points suivants doivent être strictement respectés en ce qui concerne l’utilisation et l’élimination des seringues et autres objets tranchants médicinaux:

• Les aiguilles et les seringues ne doivent jamais être réutilisées

• Placer toutes les aiguilles et seringues usagées dans un récipient pour objets tranchants (contenant jetable à l’épreuve des perforations).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/98/067/003

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 2 juin 1998

Date du dernier renouvellement: 2 juin 2008

10. Date de révision du texte

26 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu/