Luveris 75 ui


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1. Nom du médicament

Luveris 75 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2. Composition qualitative et quantitative

Un flacon contient 75 UI de lutropine alfa (hormone lutéinisante humaine recombinante {r-hLH}). La Lutropin alfa est produite dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

Apparence de la poudre: culot lyophilisé blanc

Apparence du solvant: solution limpide incolore

Le pH de la solution reconstituée est de 7,5-8,5.

Les présentations autres que les ampoules doivent être considérées pour l’auto-administration par les patients.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Luveris en association avec une préparation d’hormone folliculostimulante (FSH) est recommandé pour la stimulation du développement folliculaire chez les femmes adultes présentant un déficit sévère en hormone lutéinisante (LH) et en FSH. Dans les essais cliniques, ces patients ont été définis par un taux de LH sérique endogène <1,2 UI / l.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Luveris doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement des problèmes de fertilité.

Posologie

Chez les femmes déficientes en LH et en FSH, l’objectif du traitement par Luveris en association avec la FSH est de développer un seul follicule de Graaf mature à partir duquel l’ovocyte sera libéré après l’administration de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG). Luveris doit être administré en même temps que les injections quotidiennes en même temps que la FSH. Comme ces patients sont aménorrhéiques et ont une faible sécrétion d’œstrogène endogène, le traitement peut commencer à n’importe quel moment.

Luveris doit être administré en concomitance avec la follitropine alfa.

Le traitement doit être adapté à la réponse individuelle du patient telle qu’évaluée en mesurant la taille du follicule par échographie et la réponse aux œstrogènes. Un régime recommandé commence à 75 UI de lutropine alfa (soit une fiole de Luveris) par jour avec 75-150 UI de FSH.

Dans les essais cliniques, il a été démontré que Luveris augmente la sensibilité ovarienne à la follitropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée appropriée, l’adaptation de la dose devrait de préférence se faire après des intervalles de 7 à 14 jours et de préférence de 37,5 à 75 UI. Il peut être acceptable de prolonger la durée de la stimulation dans un cycle quelconque jusqu’à 5 semaines.

Lorsqu’une réponse optimale est obtenue, une seule injection de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 UI à 10 000 UI d’hCG doit être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de Luveris et de FSH. Il est recommandé que le patient ait un coït le jour de l’administration d’hCG et le jour suivant.

Alternativement, l’insémination intra-utérine (IUI) peut être effectuée.

Le soutien de la phase lutéale peut être envisagé, car l’absence de substances ayant une activité lutéotrophique (LH / hCG) après l’ovulation peut entraîner une défaillance prématurée du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement doit être arrêté et hCG retenu. Le traitement devrait recommencer au cycle suivant à une dose de FSH inférieure à celle du cycle précédent.

Populations spéciales

Les personnes plus âgées

Il n’y a pas d’indication pertinente pour l’utilisation de Luveris dans la population âgée. L’innocuité et l’efficacité de Luveris chez les patients âgés n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale et hépatique

L’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique de Luveris chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été établies.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’indication pertinente pour l’utilisation de Luveris dans la population pédiatrique.

Méthode d’administration

Luveris est destiné à une utilisation sous-cutanée. La première injection de Luveris doit être effectuée sous surveillance médicale directe. La poudre doit être reconstituée immédiatement avant l’utilisation avec le solvant fourni. L’auto-administration de ce médicament ne doit être réalisée que par des patients bien motivés, correctement formés et ayant accès à des conseils d’experts.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Luveris est contre-indiqué chez les patients présentant:

• hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• les tumeurs de l’hypothalamus et de l’hypophyse

• hypertrophie ovarienne ou kyste de l’ovaire non lié à une maladie ovarienne polykystique et d’origine inconnue

• hémorragies gynécologiques d’origine inconnue

• carcinome ovarien, utérin ou mammaire

Luveris ne doit pas être utilisé lorsqu’il existe une condition qui rendrait impossible une grossesse normale, par exemple:

• échec ovarien primaire

• malformations des organes sexuels incompatibles avec la grossesse

• tumeurs fibroïdes de l’utérus incompatibles avec la grossesse

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple doit être évaluée de façon appropriée et les contre-indications putatives pour la grossesse doivent être évaluées. En outre, les patients doivent être évalués pour l’hypothyroïdie, la carence corticosurrénale et l’hyperprolactinémie et un traitement spécifique approprié.

Porphyrie

Chez les patients présentant une porphyrie ou des antécédents familiaux de porphyrie, Luveris peut augmenter le risque d’une crise aiguë. Une détérioration ou une première apparition de cette affection peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Il est plus fréquent chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

Contrairement à l’hypertrophie ovarienne non compliquée, l’OHSS est une maladie qui peut se manifester avec une sévérité croissante. Il comprend un hypertrophie ovarienne marquée, des stéroïdes sexuels sériques élevés et une augmentation de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner une accumulation de liquide dans les cavités péritonéale, pleurale et, rarement, dans les cavités péricardiques.

Les manifestations bénignes du SHO peuvent comprendre des douleurs abdominales, une gêne et une distension abdominales, ou des ovaires hypertrophiés. Un SHO modéré peut également se manifester par des nausées, des vomissements, des échographies d’ascite ou une hypertrophie marquée des ovaires.

Le SHO sévère comprend en outre des symptômes tels qu’une hypertrophie ovarienne sévère, une prise de poids, une dyspnée ou une oligurie. L’évaluation clinique peut révéler des signes tels qu’une hypovolémie, une hémoconcentration, des déséquilibres électrolytiques, une ascite, des épanchements pleuraux ou une détresse pulmonaire aiguë. Très rarement, un SHO grave peut être compliqué par une torsion ovarienne ou des événements thromboemboliques, tels qu’une embolie pulmonaire, un accident vasculaire cérébral ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants du développement du SHO comprennent le jeune âge, la masse maigre, le syndrome des ovaires polykystiques, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, des taux sériques absolus ou élevés d’œstradiol et des épisodes antérieurs d’OHSS, un grand nombre de follicules ovariens en développement et un grand nombre d’ovocytes récupérés. dans les cycles ART.

Le respect de la posologie recommandée de Luveris et de FSH et de son mode d’administration peut minimiser le risque d’hyperstimulation ovarienne. La surveillance des cycles de stimulation par échographie ainsi que les mesures de l’œstradiol sont recommandées pour identifier rapidement les facteurs de risque.

Il existe des preuves suggérant que l’hCG joue un rôle clé dans le déclenchement du SHO et que le syndrome peut être plus sévère et plus prolongé en cas de grossesse. Par conséquent, si des signes d’hyperstimulation ovarienne se manifestent, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller au patient de s’abstenir de tout coït ou d’utiliser des méthodes contraceptives de barrière pendant au moins 4 jours. Comme le SHO peut progresser rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours pour devenir un événement médical grave, les patients doivent être suivis pendant au moins deux semaines après l’administration de l’hCG.

OHSS doux ou modéré résout habituellement spontanément. En cas de survenue d’un SHO sévère, il est recommandé d’interrompre le traitement par gonadotrophine si celle-ci est toujours en cours et d’hospitaliser le patient et de commencer le traitement approprié.

Torsion ovarienne

Une torsion ovarienne a été rapportée après traitement avec d’autres gonadotrophines. Cela peut être associé à d’autres facteurs de risque tels que le SHO, la grossesse, la chirurgie abdominale antérieure, les antécédents de torsion ovarienne, le kyste ovarien antérieur ou actuel et le syndrome des ovaires polykystiques. Les dommages à l’ovaire dus à la réduction de l’apport sanguin peuvent être limités par un diagnostic précoce et une détorsion immédiate.

Grossesse multiple

Chez les patients subissant l’induction de l’ovulation, l’incidence de la grossesse multiple et des naissances est augmentée par rapport à la conception naturelle. La majorité des conceptions multiples sont des jumeaux. Les grossesses multiples, surtout celles d’ordre élevé, comportent un risque accru d’effets indésirables sur la maternité et la périnatalité.

Pour minimiser le risque de grossesse multiple d’ordre supérieur, une surveillance attentive de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patients soumis à des techniques de procréation assistée (ART), le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d’embryons remplacés, à leur qualité et à l’âge du patient.

Perte de grossesse

L’incidence de la perte de grossesse par fausse couche ou avortement est plus élevée chez les patients subissant une stimulation de la croissance folliculaire pour l’induction de l’ovulation qu’après la conception naturelle.

Grossesse extra-utérine

Les femmes ayant des antécédents de maladie des trompes sont à risque de grossesse extra-utérine, que la grossesse soit obtenue par une conception spontanée ou par des traitements de fertilité. La prévalence de la grossesse extra-utérine après ART était plus élevée que dans la population générale.

Malformations congénitales

La prévalence des malformations congénitales après ART peut être légèrement plus élevée qu’après des conceptions spontanées. Cela pourrait être dû à des facteurs parentaux (par exemple, l’âge maternel, la génétique), les procédures d’ART et les grossesses multiples.

Événements thromboemboliques

Chez les femmes présentant une maladie thromboembolique récente ou en cours ou chez des femmes présentant des facteurs de risque thromboemboliques généralement reconnus, comme des antécédents personnels ou familiaux, une thrombophilie ou une obésité sévère (indice de masse corporelle> 30 kg / m 2 ), un traitement par gonadotrophines pour l’aggravation ou l’apparition de tels événements. Chez ces femmes, les avantages de l’administration de gonadotrophines doivent être évalués par rapport aux risques. Il convient toutefois de noter que la grossesse elle-même, ainsi que le SHO, comportent également un risque accru d’événements thromboemboliques.

Néoplasmes du système reproducteur

Des cas de néoplasmes de l’ovaire et d’autres organes reproducteurs, bénins ou malins, ont été rapportés chez des femmes ayant subi plusieurs traitements contre l’infertilité. Il n’est pas encore établi si le traitement par les gonadotrophines augmente ou non le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Luveris ne doit pas être administré en mélange avec d’autres médicaments, dans la même injection, sauf la follitropine alfa pour laquelle des études ont montré que l’administration concomitante n’altère pas significativement l’activité, la stabilité, les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques des substances actives.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a aucune indication pour l’utilisation de Luveris pendant la grossesse.

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent aucune réaction indésirable des gonadotrophines sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement postnatal suite à une stimulation ovarienne contrôlée. Aucun effet tératogène de Luveris n’a été observé dans les études animales. En cas d’exposition pendant la grossesse, les données cliniques ne sont pas suffisantes pour exclure un effet tératogène de Luveris.

Allaitement maternel

Luveris n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

La fertilité

Luveris est indiqué pour la stimulation du développement folliculaire, en association avec la FSH (voir rubrique 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Luveris n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Luveris est utilisé pour la stimulation du développement folliculaire en association avec la follitropine alfa. Dans ce contexte, il est difficile d’attribuer des effets indésirables à l’une quelconque des substances utilisées.

Dans un essai clinique, des réactions au site d’injection légères et modérées (ecchymoses, douleur, rougeur, démangeaisons ou gonflement) ont été rapportées chez respectivement 7,4% et 0,9% des injections. Aucune réaction sévère au site d’injection n’a été rapportée.

Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) a été observé chez moins de 6% des patients traités par Luveris. Aucun SHSO grave n’a été signalé (section 4.4).

Dans de rares cas, la torsion de l’annexion (complication de l’hypertrophie de l’ovaire) et l’hémopéritoine ont été associés au traitement de la gonadotrophine ménopausique humaine. Bien que ces effets indésirables n’aient pas été observés, il est possible qu’ils surviennent également avec Luveris.

Une grossesse extra-utérine peut également survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de maladie tubaire.

Liste des effets indésirables

Les définitions suivantes s’appliquent à la terminologie fréquentielle utilisée ci-après: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1 / 10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables suivants peuvent être observés après l’administration de Luveris.

Troubles du système immunitaire

Très rare: Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions anaphylactiques et choc.

Troubles du système nerveux

Fréquent: Maux de tête

Troubles vasculaires

Très rare: Thromboembolie, habituellement associée à un SHO sévère

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: Douleurs abdominales , gêne abdominale , nausées , vomissements, diarrhée.

Système reproducteur et troubles mammaires

Fréquent: SHO léger ou modéré (y compris les symptômes associés), kyste de l’ovaire, douleur mammaire, douleur pelvienne

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Fréquent: Réaction au point d’injection (p. Ex. Douleur, érythème, hématome, gonflement et / ou irritation au point d’injection)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Les effets d’une surdose de Luveris sont inconnus. Néanmoins, il est possible que le SHSO se produise, ce qui est décrit plus en détail à la section 4.4.

Des doses uniques allant jusqu’à 40 000 UI de lutropine alfa ont été administrées à des volontaires sains sans réactions indésirables graves et ont été bien tolérées.

La gestion

Le traitement est dirigé vers les symptômes.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Hormones sexuelles et modulateurs du système génital, gonadotrophines. Code ATC: G03GA07

Lutropin alfa est une hormone lutéinisante humaine recombinante (r-hLH), une glycoprotéine composée de sous-unités α et β liées de manière non covalente. L’hormone lutéinisante (LH) se lie aux cellules de la thèque ovarienne (et de la granulosa) et aux cellules testiculaires de Leydig, à un récepteur partagé avec l’hormone gonadotrophine chorionique humaine (hCG). Ce récepteur transmembranaire LH / CG est un membre de la super-famille des récepteurs couplés aux protéines G; spécifiquement, il a un grand domaine extracellulaire. In vitro, la liaison par affinité de la hLH recombinante au récepteur LH / CG sur les cellules tumorales de Leydig (MA-10) est comprise entre celle de hCG et celle de hLH hypophysaire, mais dans le même ordre de grandeur.

Dans les ovaires, pendant la phase folliculaire, la LH stimule les cellules de la thèque pour qu’elles sécrètent des androgènes, qui seront utilisés comme substrat par l’enzyme aromatase des cellules de la granulosa pour produire de l’estradiol, favorisant le développement folliculaire induit par la FSH. Au milieu du cycle, des niveaux élevés de LH déclenchent la formation du corps jaune et l’ovulation. Après l’ovulation, la LH stimule la production de progestérone dans le corps jaune en augmentant la conversion du cholestérol en pregnenolone.

Dans la stimulation du développement folliculaire chez les femmes anovulatoires déficientes en LH et en FSH, l’effet principal résultant de l’administration de lutropine alfa est une augmentation de la sécrétion d’estradiol par les follicules, dont la croissance est stimulée par la FSH.

Dans les essais cliniques, les patients ont été définis par un taux de LH sérique endogène <1,2 UI / l mesuré dans un laboratoire central. Cependant, il faut tenir compte du fait qu’il existe des variations entre les mesures de LH effectuées dans différents laboratoires.

Dans ces essais, le taux d’ovulation par cycle était de 70-75%.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la lutropine alfa a été étudiée chez des volontaires féminines hypophysaires désensibilisées de 75 UI à 40 000 UI. Le profil pharmacocinétique de la lutropine alfa est similaire à celui de l’hLH d’origine urinaire.

Absorption

Après l’administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 60%.

Distribution

Après administration intraveineuse, la lutropine alfa est rapidement distribuée avec une demi-vie initiale d’environ une heure. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 10-14 l. Le temps de résidence moyen est d’environ 5 heures.

La Lutropin alfa présente une pharmacocinétique linéaire, évaluée par l’aire sous la courbe (AUC) qui est directement proportionnelle à la dose administrée. La pharmacocinétique de la lutropine alfa après une administration unique et répétée de Luveris est comparable et le taux d’accumulation de lutropine alfa est minime. Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la follitropine alfa lorsqu’elle est administrée simultanément.

Élimination

Après l’administration sous-cutanée de Luveris, la lutropine alfa est éliminée du corps avec une demi-vie terminale d’environ 10 à 12 heures. Après l’ administration sous-cutanée , la demi-vie terminale est légèrement prolongée. La clairance corporelle totale est d’environ 2 l / h, moins de 5% de la dose étant excrétée dans l’urine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène. Comme attendu de la nature protéique hétérologue de l’hormone, la lutropine alfa a provoqué une réponse anticorps chez les animaux de laboratoire après une période qui a réduit les taux sériques mesurables de LH mais n’a pas empêché complètement son action biologique. Aucun signe de toxicité dû au développement d’anticorps dirigés contre la lutropine alfa n’a été observé.

À des doses de 10 UI / kg / jour et plus, l’administration répétée de lutropine alfa aux rates et aux lapines gravides a entraîné une altération de la fonction reproductrice, y compris la résorption des fœtus et une diminution du gain pondéral des mères. Cependant, aucune tératogenèse liée au médicament n’a été observée dans les deux modèles animaux.

D’autres études ont montré que la lutropine alfa n’est pas mutagène.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre:

Saccharose

Phosphate disodique dihydraté

Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté

Polysorbate 20

Acide phosphorique, concentré (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

L-méthionine

Azote

Solvant:

Eau pour injection

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être administré en mélange dans la même injection avec d’autres médicaments, à l’exception de la follitropine alfa.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

La poudre est conditionnée dans 3 ml de flacons de verre neutre incolore (type I). Les flacons sont scellés avec des bouchons en bromobutyle protégés par des bagues d’étanchéité en aluminium et des capuchons amovibles. Le solvant est conditionné dans 2 ou 3 ml de flacons en verre neutre incolore (type I) avec un bouchon en caoutchouc recouvert de Téflon ou dans 2 ml d’ampoules en verre neutre incolore (type I).

Paquets de 1, 3 ou 10 flacons avec le nombre correspondant de flacons de solvant ou d’ampoules. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour usage immédiat et unique après première ouverture et reconstitution.

La poudre doit être reconstituée avec le solvant avant utilisation par tourbillonnement doux.

La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou n’est pas claire.

Luveris peut être mélangé avec la follitropine alfa et co-administré en une seule injection.

Dans ce cas, Luveris doit d’abord être reconstitué puis utilisé pour reconstituer la poudre de follitropine alfa.

Afin d’éviter l’injection de volumes importants, une fiole de Luveris peut être reconstituée avec 1 ou 2 ampoule (s) / flacon (s) de follitropine alfa, 37,5 UI, 75 UI ou 150 UI, dans 1 ml de solvant.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Serono Europe Limited

56 Mur des marais

Londres E14 9TP

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/00/155/001 (1 flacon / 1 ampoule)

EU / 1/00/155/002 (3 flacons / 3 ampoules)

EU / 1/00/155/003 (10 flacons / 10 ampoules)

EU / 1/00/155/004 (1 flacon / 1 flacon)

EU / 1/00/155/005 (3 flacons / 3 flacons)

EU / 1/00/155/006 (10 flacons / 10 flacons)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 29 novembre 2000.

Date du dernier renouvellement: 30 novembre 2005.

10. Date de révision du texte

11/2014

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.