Losartan potassium / hydrochlorothiazide 50 / 12.5 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide 50 / 12.5 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de losartan potassique, ce qui équivaut à 45,76 mg de losartan et à 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Excipient: lactose 59,98 mg / comprimé.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Les comprimés sont ovales, modérément biconvexes, pelliculés, avec un score de coupure unilatéral d’un côté, la dimension de la tablette étant de 6 mm x 12 mm (forme ovale) et de 3,8 – 4,7 mm. La ligne de score est seulement pour faciliter la rupture pour faciliter la déglutition et ne pas diviser en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle chez les patients dont la pression artérielle n’a pas été suffisamment contrôlée par le losartan ou l’hydrochlorothiazide seul.

4.2 Posologie et mode d’administration

Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide peut être administré avec d’autres agents antihypertenseurs.

Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau. Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide peut être administré avec ou sans nourriture.

Hypertension

Le losartan et l’hydrochlorothiazide ne doivent pas être utilisés comme traitement initial, mais chez les patients dont la pression artérielle n’est pas contrôlée de façon adéquate par le losartan potassique ou l’hydrochlorothiazide seul.

Le dosage de dose avec les composants individuels (losartan et hydrochlorothiazide) est recommandé.

Lorsque cela est cliniquement approprié, un changement direct de la monothérapie à l’association fixe peut être envisagé chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée.

La dose d’entretien habituelle de Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide est un comprimé de Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide 50 mg / 12,5 mg (losartan 50 mg / HCTZ 12,5 mg) une fois par jour. Pour les patients qui ne répondent pas adéquatement à Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide 50 mg / 12,5 mg, la dose peut être augmentée à un comprimé de Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide 100 mg / 25 mg (losartan 100 mg / HCTZ 25 mg) une fois par jour. La dose maximale est d’un comprimé de Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide 100 mg / 25 mg une fois par jour. En général, l’effet antihypertenseur est atteint dans les trois à quatre semaines après le début du traitement. Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide 100 / 12,5 (losartan 100 mg / HCTZ 12,5 mg) est disponible pour les patients titrés à 100 mg de losartan qui nécessitent un contrôle supplémentaire de la pression artérielle.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale et d’hémodialyse

Aucun ajustement posologique initial n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min). Losartan et les comprimés d’hydrochlorothiazide ne sont pas recommandés pour les patients hémodialysés.

Losartan / HCTZ ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3.).

Utilisation chez les patients présentant une déplétion volémique intravasculaire

L’appauvrissement en volume et / ou en sodium doit être corrigé avant l’administration des comprimés de Losartan / HCTZ.

Utilisation chez les personnes âgées

Ajustement de la posologie n’est généralement pas nécessaire pour les personnes âgées.

Utilisation chez les enfants et les adolescents (<18 ans)

Il n’y a pas d’expérience chez les enfants et les adolescents. Par conséquent, losartan / hydrochlorothiazide ne devrait pas être administré aux enfants et aux adolescents.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité au losartan, aux substances dérivées des sulfamides (sous forme d’hydrochlorothiazide) ou à l’un des excipients.

– Hypokaliémie résistante à la thérapie ou hypercalcémie

– Insuffisance hépatique sévère cholestase et troubles biliaires obstructifs

– Hyponatrémie réfractaire

– Hyperuricémie symtomatique / goutte

– 2 e et 3 e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

– Insuffisance rénale sévère (c.-à-d. Clairance de la créatinine <30 ml / min).

– Anuria

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Losartan

Angiooedème

Les patients ayant des antécédents d’angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et / ou de la langue) doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.8).

Hypotension et déplétion volémique intravasculaire

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir chez les patients dont le volume et / ou l’appauvrissement en sodium sont diminués par un traitement diurétique énergique, une restriction de sel alimentaire, de la diarrhée ou des vomissements.

Ces conditions doivent être corrigées avant l’administration de Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide (voir rubriques 4.2 et 4.3.).

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patients atteints d’insuffisance rénale, avec ou sans diabète, et doivent être pris en compte. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de la clairance du potassium et de la créatinine doivent être surveillées de près; en particulier les patients atteints d’insuffisance cardiaque et une clairance de la créatinine entre 30-50 ml / min doivent être étroitement surveillés.

L’utilisation concomitante de diurétiques d’épargne potassique, de suppléments de potassium et de substituts de sel contenant du potassium avec losartan / hydrochlorothiazide n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Insuffisance de la fonction hépatique

Sur la base des données pharmacocinétiques démontrant une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques, Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience thérapeutique avec le losartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

En raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale, ont été rapportées (en particulier chez les patients dont la fonction rénale dépend du système rénine-angiotensine-aldostérone, tels que ceux sévères). insuffisance cardiaque ou dysfonctionnement rénal préexistant). Comme avec d’autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose artérielle rénale bilatérale ou une sténose de l’artère à un rein solitaire; ces changements dans la fonction rénale peuvent être réversibles à l’arrêt du traitement. Losartan doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou une sténose de l’artère à un rein solitaire.

Transplantation rénale

Il n’y a aucune expérience chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Par conséquent, l’utilisation de Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide n’est pas recommandée.

Cardiopathie coronarienne et maladie cérébrovasculaire:

Comme avec tout antihypertenseur, une diminution de la pression artérielle excessive chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire ischémique et cérébrovasculaire peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Arrêt cardiaque:

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale, il existe – comme d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine – un risque d’hypotension artérielle sévère et (souvent aiguë) d’insuffisance rénale.

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Différences ethniques

Comme observé pour les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le losartan et les autres antagonistes de l’angiotensine sont apparemment moins efficaces pour abaisser la pression artérielle chez les Noirs que chez les Noirs, probablement en raison d’une prévalence plus élevée de rénine basse.

Grossesse

AIIRAs ne devrait pas être lancé pendant la grossesse. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs alternatifs dont le profil de sécurité est établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hydrochlorothiazide

Hypotension et déséquilibre électrolytique / liquide

Comme avec tout traitement antihypertenseur, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe clinique de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par ex. Hypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ou hypokaliémie pouvant survenir lors de diarrhées ou de vomissements intercurrents. La détermination périodique des électrolytes sériques doit être effectuée à des intervalles appropriés chez ces patients. Une hyponatrémie dilutive peut survenir chez les patients œdémateux par temps chaud.

Effets métaboliques et endocriniens

La thérapie thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Un ajustement posologique des antidiabétiques, y compris de l’insuline, peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Le diabète sucré latent peut se manifester pendant le traitement par thiazide.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium et provoquer une élévation intermittente et légère du taux sérique de calcium. Une hypercalcémie marquée peut être la preuve d’une hyperparathyroïdie cachée. Les thiazides doivent être interrompus avant d’effectuer des tests de la fonction parathyroïdienne.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides peuvent être associées au traitement diurétique thiazidique.

Thiazide thérapie peut précipiter l’hyperuricémie et / ou la goutte chez certains patients. Parce que le losartan diminue l’acide urique, le losartan en association avec l’hydrochlorothiazide atténue l’hyperuricémie induite par le diurétique.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathie évolutive, car ils peuvent provoquer une cholestase intrahépatique et des modifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.

Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients recevant des thiazides, des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique. Des exacerbations ou l’activation du lupus érythémateux disséminé ont été signalées après l’utilisation de thiazides.

Excipient

Le produit contient du lactose. Les patients présentant une intolérance congénitale rare au galactose, une insuffisance de Lapp lactase et une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament (voir rubrique 6.1).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Losartan

La rifampicine et le fluconazole ont été signalés à des niveaux inférieurs de métabolites actifs. Les conséquences cliniques de ces interactions n’ont pas été évaluées.

Comme avec d’autres médicaments qui bloquent l’angiotensine II ou ses effets, l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (p. Ex. Spironolactone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de succédanés de sel contenant du potassium peut entraîner une augmentation du potassium sérique. La co-médication n’est pas conseillée.

Comme avec d’autres médicaments qui affectent l’excrétion du sodium, l’excrétion de lithium peut être réduite.

Par conséquent, les concentrations sériques de lithium doivent être surveillées avec soin si des sels de lithium doivent être co-administrés avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires) et des AINS non sélectifs, une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir. L’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II ou de diurétiques et d’AINS peut augmenter le risque d’aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale préexistante insuffisante. L’association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et il faut envisager de surveiller la fonction rénale après l’instauration du traitement concomitant, et périodiquement par la suite.

Chez certains patients dont la fonction rénale est compromise et qui sont traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, la co-administration d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles.

Autres substances induisant une hypotension comme les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l’amifostine: L’utilisation concomitante avec ces médicaments qui abaissent la pression artérielle, comme effet principal ou secondaire, peut augmenter le risque d’hypotension.

Hydrochlorothiazide

Lorsqu’ils sont administrés simultanément, les médicaments suivants peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques:

Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs:

Potentiation de l’hypotension orthostatique peut se produire.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline):

Le traitement avec un thiazide peut influencer la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du médicament antidiabétique peut être nécessaire. La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d’acidose lactique induite par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorothiazide.

D’autres médicaments antihypertenseurs

Effet additif

Cholestyramine et résines de colestipol:

L’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions. Des doses uniques de résines de cholestyramine ou de colestipol fixent l’hydrochlorothiazide et réduisent son absorption du tractus gastro-intestinal jusqu’à 85 et 43%, respectivement.

Corticostéroïdes, ACTH

Déplétion électrolytique intensifiée, en particulier hypokaliémie.

Amines pressives (par exemple, adrénaline)

Possible diminution de la réponse aux amines pressives mais pas suffisante pour exclure leur utilisation.

Relaxants musculaires squelettiques, non dépolarisants (par exemple, tubocurarine)

Possible augmentation de la réactivité au relaxant musculaire.

Lithium

Les agents diurétiques réduisent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risque élevé de toxicité du lithium; l’utilisation concomitante n’est pas recommandée.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut être nécessaire car l’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d’acide urique. L’augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration concomitante d’un thiazide peut augmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Agents anticholinergiques (par exemple atropine, biperiden)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastro-intestinale et le taux de vidange gastrique.

Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate)

Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Salicylates

En cas de fortes doses de salicylates, l’hydrochlorothiazide peut augmenter l’effet toxique des salicylates sur le système nerveux central.

Méthyldopa

Des cas isolés d’anémie hémolytique ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Cyclosporine

Un traitement concomitant par la cyclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications de type goutte.

Digitales glycosides

L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les thiazides peut favoriser l’apparition d’arythmies cardiaques induites par les digitaliques.

Médicaments affectés par des perturbations du potassium sérique

Une surveillance périodique du potassium sérique et de l’ECG est recommandée lorsque le losartan / hydrochlorothiazide est administré avec des médicaments affectés par des perturbations sériques du potassium (par exemple glycosides digitaliques et antiarythmiques) et avec des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires) suivantes (y compris certains antiarythmiques) , l’hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointes (tachycardie ventriculaire):

– Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide).

– antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide).

– Certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).

– Autres (par exemple bepridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium en raison d’une diminution de l’excrétion. Si des suppléments de calcium doivent être prescrits, les taux de calcium sérique doivent être surveillés et la dose de calcium doit être ajustée en conséquence.

Interactions d’essai de laboratoire

En raison de leurs effets sur le métabolisme du calcium, les thiazides peuvent interférer avec les tests de la fonction parathyroïdienne (voir rubrique 4.4).

Carbamazépine

Risque d’hyponatrémie symptomatique. Une surveillance clinique et biologique est requise.

Média de contraste à l’iode

En cas de déshydratation induite par le diurétique, il existe un risque accru d’insuffisance rénale aiguë, en particulier avec des doses élevées d’iode.

Les patients doivent être réhydratés avant l’administration.

Amphotéricine B (parentérale), corticostéroïdes, ACTH ou laxatifs stimulants

L’hydrochlorothiazide peut intensifier le déséquilibre électrolytique, en particulier l’hypokaliémie.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’ARAII n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII), des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que la poursuite du traitement par ARAII ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un autre traitement doit être instauré.

On sait que l’exposition au Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide pendant les deuxième et troisième trimestres induit une foetotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification du crâne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi 5.3 Données de sécurité précliniques) .

En cas d’exposition au Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les nourrissons dont la mère a pris du Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide doivent être étroitement surveillés pour l’hypotension (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

L’expérience avec l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, en particulier pendant le premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse le placenta. Basé sur le mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation pendant les deuxième et troisième trimestres peut compromettre la perfusion foeto-placentaire et peut causer des effets fœtaux et néonataux comme l’ictère, la perturbation de l’équilibre électrolytique et la thrombocytopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour l’hypertension essentielle chez la femme enceinte, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Lactation

Aucune information n’est disponible concernant l’utilisation de Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide pendant l’allaitement. L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l’utilisation de Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide pendant l’allaitement n’est pas recommandée. Des traitements alternatifs avec des profils de sécurité mieux établis pendant l’allaitement sont préférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un prématuré.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les réactions à l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut garder à l’esprit que des étourdissements ou une somnolence peuvent survenir occasionnellement lors d’un traitement antihypertenseur, en particulier au début du traitement ou lorsque la dose est augmentée.

4.8 Effets indésirables

Les réactions indésirables ci-dessous sont classées, le cas échéant, par classe de systèmes d’organes et fréquence selon la convention suivante:

Très commun: ≥1 / 10

Fréquent: ≥ 1/100, <1/10

Peu fréquent: ≥1 / 1,000, ≤1 / 100

Rare: ≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000

Très rare: ≤ 1 / 10,000

Inconnu: ≤ 1 / 10,000

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Lors d’essais cliniques sur le sel de potassium de losartan et l’hydrochlorothiazide, aucune réaction indésirable particulière à cette combinaison de substances n’a été observée.

Les effets indésirables ont été limités à ceux observés auparavant avec le losartan potassique et / ou l’hydrochlorothiazide.

Dans les essais cliniques contrôlés sur l’hypertension essentielle, les étourdissements étaient le seul effet indésirable rapporté avec une incidence supérieure au placebo chez 1% ou plus des patients traités par le losartan et l’hydrochlorothiazide.

À côté de ces effets, d’autres effets indésirables sont signalés après l’introduction du produit sur le marché:

Troubles hépato-biliaires

Rare: hépatite.

Enquêtes

Rare: hyperkaliémie, élévation de l’ALT.

Les réactions défavorables additionnelles qui ont été vues avec un des composants individuels et peuvent être des réactions défavorables potentielles avec Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide sont les suivantes:

Losartan

Troubles du système sanguin et lymphatique

Peu fréquent: anémie, purpura de Henoch-Schönlein, ecchymose, hémolyse.

Troubles du système immunitaire

Rare: Réaction anaphylactique, angio-œdème, urticaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: Anorexie, goutte.

Troubles psychiatriques

Fréquent: insomnie.

Peu fréquent: Anxiété, trouble anxieux, trouble panique, confusion, dépression, rêves anormaux, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la mémoire.

Troubles du système nerveux

Fréquent: Maux de tête, vertiges.

Peu fréquent: Nervosité, paresthésie, neuropathie périphérique, tremblement, migraine, syncope.

Troubles oculaires

Peu fréquent: vision trouble, sensation de brûlure / picotement dans l’œil, conjonctivite, diminution de l’acuité visuelle.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: vertige, acouphène.

Troubles cardiaques

Peu fréquent: hypotension, hypotension orthostatique, sternalgie, angine de poitrine, bloc II-AV, événement cérébrovasculaire, infarctus du myocarde, palpitations, arythmies (fibrillation auriculaire, bradycardie sinusale, tachycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire).

Troubles vasculaires

Peu fréquent: Vascularite.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: toux, infection des voies respiratoires supérieures, congestion nasale, sinusite, trouble des sinus Peu fréquent: malaise pharyngé, pharyngite, laryngite, dyspnée, bronchite, épistaxis, rhinite, congestion respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: Douleur abdominale, nausée, diarrhée, dyspepsie

Peu fréquent: constipation, douleur dentaire, bouche sèche, flatulence, gastrite, vomissements

Troubles hépato-biliaires

Fréquence indéterminée: Anomalies de la fonction hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent: Alopécie, dermatite, peau sèche, érythème, bouffées de chaleur, photosensibilité, prurit, éruption cutanée, urticaire, transpiration

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: crampe musculaire, douleur au dos, douleur dans les jambes, myalgie

Peu fréquent: Douleurs au bras, gonflement des articulations, douleur au genou, douleur musculo-squelettique, douleur à l’épaule, raideur, arthralgie, arthrite, coxalgie, fibromyalgie, faiblesse musculaire

Fréquence indéterminée: Rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent: Nocturie, fréquence urinaire, infection des voies urinaires

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: Diminution de la libido, impuissance

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: Asthénie, fatigue, douleur thoracique.

Peu fréquent: œdème facial, fièvre.

Enquêtes

Fréquent: Hyperkaliémie, légère réduction de l’hématocrite et de l’hémoglobine

Peu fréquent: légère augmentation des taux sériques d’urée et de créatinine

Très rare: augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Hydrochlorothiazide

Troubles du système sanguin et lymphatique

Peu fréquent: Agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Rare: réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: Anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie

Troubles psychiatriques

Peu fréquent: Insomnie

Troubles du système nerveux

Fréquent: Céphalalgie.

Troubles oculaires

Peu fréquent: vision floue transitoire, xanthopsie.

Troubles vasculaires

Peu fréquent: angiite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquent: Troubles respiratoires, y compris pneumopathie et œdème pulmonaire.

Problèmes gastro-intestinaux

Peu fréquent: Sialoadénite, spasmes, irritation de l’estomac, nausées, vomissements, diarrhée, constipation.

Troubles hépato-biliaires

Peu fréquent: Ictère (cholestat intra-hépatique), pancréatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquent: Photosensibilité, urticaire, nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: Crampes musculaires.

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent: glycosurie, néphrite interstitielle, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent: Fièvre, vertiges.

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage par Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide. Le traitement est symptomatique et favorable. Le traitement par Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide doit être arrêté et le patient doit être étroitement surveillé. Les mesures suggérées comprennent l’induction de vomissements si l’ingestion est récente et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique, du coma hépatique et de l’hypotension par des procédures établies.

Losartan

Des données limitées sont disponibles en ce qui concerne le surdosage chez l’homme. La manifestation la plus probable du surdosage serait l’hypotension et la tachycardie; une bradycardie peut survenir à la suite d’une stimulation parasympathique (vagale). En cas d’hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes les plus fréquents sont ceux provoqués par une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation due à une diurèse excessive. Si la digitale a également été administrée, l’hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Le degré d’élimination de l’hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques, code ATC: C09DA01

Losartan-Hydrochlorothiazide

Il a été démontré que les composants de Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide ont un effet additif sur la réduction de la pression artérielle, réduisant davantage la pression artérielle que l’un ou l’autre des composants seuls. Cet effet est considéré comme le résultat des actions complémentaires des deux composants. En outre, en raison de son effet diurétique, l’hydrochlorothiazide augmente l’activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, diminue le potassium sérique et augmente les taux d’angiotensine II. L’administration de losartan bloque toutes les actions physiologiquement pertinentes de l’angiotensine II et par l’inhibition de l’aldostérone pourrait tendre à atténuer la perte de potassium associée au diurétique.

Losartan a été montré pour avoir un effet uricosuric doux et transitoire. Il a été démontré que l’hydrochlorothiazide entraîne une augmentation modeste de l’acide urique; la combinaison de losartan et d’hydrochlorothiazide tend à atténuer l’hyperuricémie induite par le diurétique.

L’effet antihypertenseur de Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide est maintenu pendant 24 heures. Dans les études cliniques d’au moins un an, l’effet antihypertenseur a été maintenu avec la poursuite du traitement. Malgré la diminution significative de la pression artérielle, l’administration de Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque. Dans les essais cliniques, après 12 semaines de traitement par losartan 50 mg / hydrochlorothiazide 12,5 mg, la pression artérielle diastolique résiduelle a été réduite en moyenne jusqu’à 13,2 mmHg.

Losartan Potassium / Hydrochlorothiazide est efficace pour réduire la tension artérielle chez les mâles et les femelles, les noirs et les non-noirs ainsi que chez les plus jeunes (<65 ans) et les plus âgés (65 ans et plus).

Losartan

Le losartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine-II par voie orale (type AT1) produit par synthèse. L’angiotensine II, un puissant vasoconstricteur, est l’hormone primaire active du système rénine-angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l’hypertension. L’angiotensine II se lie au récepteur AT1 présent dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur) et déclenche plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Le losartan bloque sélectivement le récepteur AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif E-3174 bloquent toutes les actions physiologiquement pertinentes de l’angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de sa synthèse.

Le losartan n’a pas d’effet agoniste ni ne bloque d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques importants dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n’inhibe pas l’ACE (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. En conséquence, il n’y a donc pas d’augmentation des effets indésirables à médiation par la bradykinine.

Au cours de l’administration de losartan, l’élimination de la rétroaction négative de l’angiotensine II sur la sécrétion de la rennine entraîne une augmentation de l’activité plasmatique-rénine (ARP). L’augmentation de l’ARP entraîne une augmentation de l’angiotensine II dans le plasma. Malgré ces augmentations, l’activité antihypertensive et la suppression de la concentration plasmatique d’aldostérone sont maintenues, indiquant un blocage efficace des récepteurs de l’angiotensine II. Après l’arrêt du losartan, les valeurs de PRA et d’angiotensine II sont tombées dans les 3 jours aux valeurs de référence.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus grande pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. Le métabolite actif est de 10 à 40 fois plus actif que le losartan sur une base pondérale.

Dans une étude spécifiquement conçue pour évaluer l’incidence de la toux chez les patients traités par losartan par rapport aux patients traités par inhibiteurs de l’ECA, l’incidence de toux rapportée par losartan ou hydrochlorothiazide était similaire et significativement inférieure à celle des patients traités par IEC. . En outre, dans une analyse globale de 16 essais cliniques en double aveugle chez 4131 patients, l’incidence de toux spontanément rapportée chez les patients traités par losartan était similaire (3,1%) à celle des patients sous placebo (2,6%) ou hydrochlorothiazide (4.1 %), alors que l’incidence avec les inhibiteurs de l’ECA était de 8,8%.

Chez les patients hypertendus non diabétiques atteints de protéinurie, l’administration de losartan potassique réduit significativement la protéinurie, l’excrétion fractionnelle d’albumine et d’IgG. Le losartan maintient le taux de filtration glomérulaire et réduit la fraction de filtration. En général, le losartan provoque une diminution de l’acide urique sérique (habituellement <0,4 mg / dL) qui persiste en traitement chronique.

Le losartan n’a aucun effet sur les réflexes autonomes et aucun effet soutenu sur la norépinéphrine plasmatique.

Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, des doses de 25 mg et 50 mg de losartan ont produit des effets hémodynamiques et neurohormonaux positifs caractérisés par une augmentation de l’index cardiaque et une diminution de la pression capillaire pulmonaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle systémique moyenne et de la fréquence cardiaque. dans les niveaux circulants d’aldostérone et de norépinéphrine, respectivement.

La survenue d’une hypotension était liée à la dose chez ces patients atteints d’insuffisance cardiaque.

Études sur l’hypertension

Dans des études cliniques contrôlées, l’administration de Losartan une fois par jour à des patients atteints d’hypertension essentielle légère à modérée a entraîné une réduction statistiquement significative de la tension artérielle systolique et diastolique. Les mesures de la pression artérielle 24 heures après la dose par rapport à 5 à 6 heures après la dose ont démontré une réduction de la pression artérielle pendant 24 heures; le rythme diurne naturel a été retenu. La réduction de la pression artérielle à la fin de l’intervalle de dosage était de 70 à 80% de l’effet observé 5 à 6 heures après l’administration.

L’arrêt de Losartan chez les patients hypertendus n’a pas entraîné une augmentation brusque de la pression artérielle (rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, Losartan n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

Le losartan est également efficace chez les hommes et les femmes, et chez les patients hypertendus plus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

Étude LIFE

L’étude Losartan Intervention For Endpoint de réduction de l’hypertension (LIFE) était une étude randomisée, à triple insu, contrôlée par un agent actif chez 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans présentant une hypertrophie ventriculaire gauche ECG documentée. Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une fois par jour ou 50 mg d’aténolol une fois par jour. Si la pression artérielle cible (<140/90 mmHg) n’a pas été atteinte, l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) a été ajouté en premier et, si nécessaire, la dose de losartan ou d’aténolol a été augmentée à 100 mg une fois par jour. D’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes de l’angiotensine II ou des bêta-bloquants ont été ajoutés si nécessaire pour atteindre la tension artérielle cible.

La durée moyenne du suivi était de 4,8 ans.

Le critère d’évaluation principal était le composite de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires, mesuré par une réduction de l’incidence combinée de la mortalité cardiovasculaire, de l’accident vasculaire cérébral et de l’infarctus du myocarde. La pression artérielle a été significativement abaissée à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitement par le losartan a entraîné une réduction du risque de 13,0% (p = 0,021, intervalle de confiance de 95% 0,77-0,98) par rapport à l’aténolol chez les patients ayant atteint le critère d’évaluation composite principal. Cela était principalement attribuable à une réduction de l’incidence des accidents vasculaires cérébraux. Le traitement par losartan a réduit le risque d’AVC de 25% par rapport à l’aténolol (p = 0,001 intervalle de confiance à 95% 0,63-0,89). Les taux de décès cardiovasculaire et d’infarctus du myocarde n’étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’effet antihypertensif des diurétiques thiazidiques n’est pas entièrement connu. Les thiazides affectent les mécanismes tubulaires rénaux de la réabsorption des électrolytes, augmentant directement l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités approximativement équivalentes. L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l’activité rénine plasmatique et augmente la sécrétion d’aldostérone, entraînant une augmentation de la perte urinaire de potassium et de bicarbonate et une diminution du potassium sérique. Le lien rénine-aldostérone est médié par l’angiotensine II et donc la co-administration d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II tend à inverser la perte de potassium associée aux diurétiques thiazidiques.

Après l’administration orale, la diurèse commence dans les 2 heures, culmine dans environ 4 heures et dure environ 6 à 12 heures. L’effet antihypertenseur persiste jusqu’à 24 heures.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Losartan

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, formant un métabolite acide carboxylique actif et d’autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d’environ 33%. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3-4 heures, respectivement. Il n’y avait pas d’effet cliniquement significatif sur le profil de concentration plasmatique de losartan lorsque le médicament a été administré avec un repas standardisé.

Distribution

Losartan

Le losartan et son métabolite actif sont tous deux liés à plus de 99% aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine. Le volume de distribution de losartan est de 34 litres. Des études chez le rat indiquent que le losartan traverse mal la barrière hémato-encéphalique, voire pas du tout.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique et est excrété dans le lait maternel.

Biotransformation

Losartan

Environ 14% d’une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale est convertie en son métabolite actif. Après administration orale et intraveineuse de losartan potassium marqué au 14C, la radioactivité plasmatique circulante est principalement attribuée au losartan et à son métabolite actif. Une conversion minimale du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ un pour cent des individus étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés, dont deux métabolites majeurs formés par l’hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un métabolite mineur, un N-2 tétrazole glucuronide.

Élimination

Losartan

La clairance plasmatique du losartan et de son métabolite actif est d’environ 600 mL / min et 50 mL / min, respectivement. La clairance rénale du losartan et de son métabolite actif est d’environ 74 mL / min et de 26 mL / min, respectivement. Lorsque losartan est administré par voie orale, environ 4% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine et environ 6% de la dose est excrétée dans l’urine en tant que métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire avec des doses orales de potassium de losartan allant jusqu’à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de façon polyexponentielle avec une demi-vie terminale d’environ 2 heures et 6-9 heures, respectivement. Au cours d’une dose quotidienne unique de 100 mg, ni le losartan ni son métabolite actif ne s’accumulent de manière significative dans le plasma.

L’excrétion biliaire et urinaire contribue à l’élimination du losartan et de ses métabolites.

Après une dose orale de losartan marqué au 14C chez l’homme, environ 35% de la radioactivité est retrouvée dans l’urine et 58% dans les fèces.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par le rein. Lorsque les taux plasmatiques ont été suivis pendant au moins 24 heures, il a été observé que la demi-vie plasmatique varie entre 5,6 et 14,8 heures. Au moins 61% de la dose orale est éliminée inchangée dans les 24 heures.

Caractéristiques chez les patients

Losartan-Hydrochlorothiazide

Les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif et l’absorption de l’hydrochlorothiazide chez les personnes âgées hypertendues ne sont pas significativement différentes de celles des jeunes hypertendus.

Losartan

Après administration orale chez des patients atteints de cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif étaient respectivement 5 fois et 1,7 fois supérieures à celles observées chez les jeunes hommes volontaires.

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie générale, de génotoxicité et de potentiel carcinogène. Le potentiel toxique de l’association losartan / hydrochlorothiazide a été évalué dans des études de toxicité chronique pendant une durée allant jusqu’à six mois chez le rat et le chien après administration orale, et les modifications observées dans ces études avec l’association étaient principalement produites par le losartan. L’administration de l’association losartan / hydrochlorothiazide induit une diminution des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), une augmentation de l’urée -N dans le sérum, une diminution du poids cardiaque (sans corrélat histologique) et des modifications gastro-intestinales ( lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Il n’y avait aucune évidence de tératogénicité chez les rats ou les lapins traités avec l’association losartan / hydrochlorothiazide. La toxicité fœtale chez les rats, mise en évidence par une légère augmentation des côtes surnuméraires chez la génération F1, a été observée chez les femelles traitées avant et pendant toute la gestation. Tel qu’observé dans des études avec le losartan seul, des effets néfastes sur le fœtus et le nouveau-né, y compris la toxicité rénale et la mort fœtale, sont survenus lorsque les taux de grossesse étaient traités avec l’association losartan / hydrochlorothiazide en fin de gestation et / ou en lactation.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Amidon de maïs prégélatinisé

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Film-revêtement:

Hypromellose

Macrogol 4000

Quinoline jaune (E104)

Talc

Dioxyde de titane (E171).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

5 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Conserver dans le blister d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Al / PVC / PVDC transparent blister, carton.

Conditionnements : 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout le produit non utilisé ou les déchets doivent être détruits en accord avec les réglementations locales.

7. Titulaire de l’autorisation

KRKA, jd, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL01656 / 0068

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

5/2009

10. Date de révision du texte

23/08/2012