Loron 520mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Loron 520

520 mg, comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

1 comprimé pelliculé contient 649,7 mg de clodronate disodique tétrahydraté, soit 520 mg de clodronate disodique.

Excipients à effet notoire: lactose monohydraté; sodium (3,6 mmol par comprimé pelliculé)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé pour administration orale.

Comprimés pelliculés oblongs, blancs, portant l’inscription «E9» sur une face et une ligne de cassure sur les deux côtés.

Les comprimés pelliculés peuvent être divisés en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Loron est indiqué pour la prise en charge des lésions ostéolytiques, de l’hypercalcémie et des douleurs osseuses associées aux métastases squelettiques chez les patients atteints d’un carcinome du sein ou d’un myélome multiple.

Loron est également indiqué pour le maintien des taux de calcium sérique cliniquement acceptables chez les patients présentant une hypercalcémie maligne initialement traitée par perfusion intraveineuse de clodronate disodique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le clodronate est principalement éliminé par les reins. Par conséquent, un apport hydrique adéquat doit être maintenu pendant le traitement au clodronate.

Après avoir pris Loron, le patient ne doit pas s’allonger, mais rester debout pour éviter les douleurs abdominales supérieures.

Posologie

Adultes

La dose recommandée est de 2 comprimés pelliculés (1040 mg de clodronate disodique) par jour. Si nécessaire, la posologie peut être augmentée mais ne doit pas dépasser un maximum de 4 comprimés pelliculés (2080 mg de clodronate disodique) par jour.

Personnes âgées

Pas de recommandations de dosage spéciales.

Enfants

La sécurité et l’efficacité chez les enfants n’a pas été établie.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml / min, la dose quotidienne doit être réduite à la moitié de la dose recommandée chez l’adulte. La créatinine sérique doit être surveillée pendant le traitement. Le clodronate disodique est contre-indiqué chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml / min.

Méthode d’administration

Les comprimés pelliculés peuvent être pris en une seule dose ou en deux doses égales si nécessaire pour améliorer la tolérance gastro-intestinale.

La dose quotidienne unique et la première dose de deux doivent de préférence être prises le matin à jeun avec un verre d’eau. Le patient devrait alors s’abstenir de manger, de boire (autre que de l’eau ordinaire) et de prendre tout autre médicament par voie orale pendant une heure.

Lorsqu’une dose deux fois par jour est utilisée, la première dose doit être prise comme recommandé ci-dessus. La deuxième dose doit être prise entre les repas, plus de deux heures après et une heure avant de manger, de boire (autre que de l’eau ordinaire) ou de prendre d’autres médicaments par voie orale.

Le clodronate ne doit en aucun cas être pris avec du lait, de la nourriture ou des médicaments contenant du calcium ou d’autres cations divalents, car ils nuisent à l’absorption du clodronate.

La biodisponibilité orale des bisphosphonates est faible. Des études de bioéquivalence ont montré des différences appréciables de biodisponibilité entre différentes formulations orales de clodronate disodique, ainsi qu’une variabilité inter et intra-patient marquée. Un ajustement de la dose peut être nécessaire si la formulation est modifiée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Affections inflammatoires aiguës et sévères du tractus gastro-intestinal.

Grossesse et allaitement.

Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml / min, sauf pour une utilisation à court terme en présence d’une insuffisance rénale purement fonctionnelle causée par des taux sériques élevés de calcium.

L’utilisation concomitante d’autres bisphosphonates.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Aucune information n’est disponible sur la cancérogénicité potentielle du clodronate disodique, mais les patients ont été traités dans des essais cliniques jusqu’à 2 ans. La durée du traitement est donc à la discrétion du médecin, selon l’état de la malignité sous-jacente.

L’apport hydrique adéquat doit être maintenu pendant le traitement.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les comprimés de Loron doivent être administrés avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir ajustement de la dose sous «Posologie et mode d’administration»). L’apport hydrique adéquat doit être maintenu pendant le traitement au clodronate. Ceci est particulièrement important lors de l’administration de clodronate à des patients présentant une hypercalcémie ou une insuffisance rénale.

La fonction rénale avec la créatinine sérique, les taux sériques de calcium et de phosphate doivent être surveillés avant et pendant le traitement.

Dans les essais cliniques, des élévations asymptomatiques réversibles des transaminases sont survenues, sans modification des autres tests de la fonction hépatique. La surveillance des transaminases sériques est recommandée (voir également rubrique 4.8).

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et / ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients atteints d’un cancer recevant des schémas thérapeutiques incluant des bisphosphonates intraveineux et oraux. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d’ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec une dentisterie préventive appropriée doit être envisagé avant le traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants (p. Ex. Cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale).

Pendant le traitement, ces patients devraient éviter les interventions dentaires invasives si possible. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonates, la chirurgie dentaire peut aggraver la condition. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, il n’y a pas de données disponibles pour suggérer si l’arrêt du traitement par bisphosphonate réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider le plan de prise en charge de chaque patient en fonction de l’évaluation des avantages / risques individuels.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec des bisphosphonates, principalement en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque possibles d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et / ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires, y compris des otites chroniques.

Irritation de la muqueuse gastro-intestinale supérieure

Les bisphosphonates contenant de l’azote, principalement administrés par voie orale, peuvent provoquer une irritation locale de la muqueuse gastro-intestinale supérieure. En raison de ces effets irritants possibles et d’un risque d’aggravation de la maladie sous-jacente, le clodronate disodique doit être administré avec prudence aux patients présentant des troubles gastro-intestinaux actifs (p. Ex. Œsophage de Barrett, dysphagie, autres maladies œsophagiennes, gastrites, duodénites ou ulcères). .

Des cas d’œsophagite, d’ulcères oesophagiens et d’érosions œsophagiennes, parfois sévères et nécessitant une hospitalisation, rarement accompagnés de saignement ou suivis d’une sténose ou d’une perforation œsophagienne, ont été rapportés chez des patients traités par bisphosphonates oraux. Le risque d’effets indésirables œsophagiens sévères semble être plus important chez les patients qui ne respectent pas les instructions posologiques et / ou qui continuent à prendre des bisphosphonates par voie orale après avoir développé des symptômes évocateurs d’une irritation œsophagienne. Les patients doivent prêter une attention particulière et être en mesure de respecter le dosage.

Les médecins doivent être attentifs à tout signe ou symptôme signalant une éventuelle réaction œsophagienne et les patients doivent cesser d’utiliser le clodronate disodique et consulter un médecin s’ils développent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale ou une brûlure d’estomac nouvelle ou aggravée.

Bien qu’aucun risque accru n’ait été observé dans les essais cliniques contrôlés, des ulcères gastriques et duodénaux avec utilisation de bisphosphonates par voie orale ont été rapportés après commercialisation, certains étant graves et présentant des complications.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures sous-trochantériennes et fémorales diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement par bisphosphonates, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme contre l’ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent se produire n’importe où le long du fémur à partir juste en dessous du trochanter inférieur à juste au-dessus de la fusée supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou nul et certains patients éprouvent des douleurs à la cuisse ou à l’aine, souvent associées aux caractéristiques d’imagerie des fractures de stress, des semaines ou des mois avant de se présenter avec une fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été rapportée. L’interruption du traitement par bisphosphonate chez les patients chez lesquels on soupçonne une fracture fémorale atypique devrait être envisagée en attendant l’évaluation du patient, en fonction d’une évaluation du risque individuel. Pendant le traitement par les bisphosphonates, il faut conseiller aux patients de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l’aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.

Excipients

En raison de la présence de lactose monohydraté, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Chaque comprimé pelliculé de Loron contient 3,6 mmol (ou 83,4 mg) de sodium. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucun autre médicament bisphosphonate ne doit être administré avec les comprimés pelliculés de Loron.

L’action hypolipémiante du clodronate disodique peut être potentialisée par l’administration concomitante d’aminoglycosides ou d’une à plusieurs semaines d’intervalle. Une hypocalcémie sévère a été observée dans certains cas. L’hypomagnésémie peut également survenir simultanément.

Le clodronate a été associé à une dysfonction rénale lorsqu’il est utilisé simultanément avec des analgésiques anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le plus souvent du diclofénac.

Le clodronate forme des complexes peu solubles avec des ions métalliques divalents. Par conséquent, le clodronate ne doit pas être pris avec des aliments riches en calcium, des suppléments minéraux et des antiacides, car ils peuvent nuire à l’absorption.

Une augmentation de la concentration sérique du phosphate d’estramustine jusqu’à 80% a été rapportée avec l’utilisation concomitante de phosphate d’estramustine et de clodronate.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

Dans les études animales, le clodronate n’a pas causé de dommage au fœtus, mais de fortes doses ont réduit la fertilité masculine. Aucune donnée clinique sur l’effet du clodronate sur la fertilité chez l’homme n’est disponible.

Grossesse

Bien que chez les animaux le clodronate traverse la barrière placentaire, on ne sait pas s’il passe dans le fœtus chez l’homme. De plus, on ne sait pas si le clodronate peut causer des dommages au fœtus ou affecter la reproduction chez les humains. Il y a seulement une quantité limitée de données provenant de l’utilisation du clodronate chez les femmes enceintes. Le clodronate n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.

Lactation

On ne sait pas si le clodronate est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le clodronate.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le clodronate disodique n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

La réaction médicamenteuse la plus fréquemment rapportée est la diarrhée qui est habituellement légère et survient plus fréquemment avec des doses plus élevées.

Classe d’organe de système

Commun

(≥ 1/100 à <1/10)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

Pas connu

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles du système immunitaire

Réaction allergique

Bronchoconstriction

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypocalcémie asymptomatique

Hypocalcémie symptomatique

L’augmentation de l’hormone parathyroïdienne sérique associée au calcium sérique a diminué.

La phosphatase alcaline sérique a augmenté *

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées $ , vomissements $ et diarrhée $

Troubles hépatobiliaires

Les transaminases ont augmenté habituellement dans la gamme normale

Les transaminases ont augmenté de plus du double de la normale sans autre anomalie de la fonction hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Réaction d’hypersensibilité se manifestant par une réaction cutanée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fractures subtrochantériennes et fémorales atypiques (effet indésirable de la classe des bisphosphonates)

Ostéonécrose du conduit auditif externe (réaction indésirable de classe des bisphosphonates)

Ostéonécrose de la mâchoire

Troubles rénaux et urinaires

Fonction rénale altérée

Enquêtes

Diminution du phosphate sérique,

augmentation de la lactate déshydrogénase sérique

* Chez les patients atteints de maladie métastatique, peut également être due à une maladie hépatique et osseuse.

$ Habituellement doux

# Certains graves et avec des complications

Expérience post-marketing

• Les troubles oculaires

Une uvéite a été rapportée avec le clodronate au cours de l’expérience post-commercialisation. Les réactions suivantes ont été rapportées avec d’autres bisphosphonates: la conjonctivite, l’épisclérite et la sclérite. La conjonctivite n’a été rapportée qu’avec du clodronate chez un patient traité simultanément avec un autre bisphosphonate. Jusqu’à présent, l’épisclérite et la sclérite n’ont pas été rapportées avec le clodronate (réaction indésirable de classe des bisphosphonates).

• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Déficience de la fonction respiratoire chez les patients souffrant d’asthme sensible à l’aspirine. Les réactions d’hypersensibilité se manifestant par un trouble respiratoire.

• Troubles rénaux et urinaires

Altération de la fonction rénale (élévation de la créatinine sérique et de la protéinurie), atteinte rénale sévère, en particulier après une perfusion intraveineuse rapide de fortes doses.

Des cas isolés d’insuffisance rénale, dans de rares cas avec issue fatale, ont été rapportés, en particulier lors de l’utilisation concomitante d’AINS, le plus souvent de diclofénac.

• Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Des cas isolés d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients préalablement traités par des amino-bisphosphonates comme le zolédronate et le pamidronate (voir également rubrique 4.4). Des douleurs osseuses, articulaires et / ou musculaires sévères ont été rapportées chez des patients prenant du clodronate. Cependant, de tels rapports ont été peu fréquents et dans les études randomisées contrôlées contre placebo, aucune différence n’est apparente entre les patients traités par placebo et les patients traités par verum. L’apparition des symptômes variait de quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement par le clodronate.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

• Symptômes

Le développement de l’hypocalcémie est possible jusqu’à 2 ou 3 jours après le surdosage. Un surdosage aigu peut être associé à des symptômes gastro-intestinaux tels que des nausées et des vomissements.

Des augmentations de la créatinine sérique et de la dysfonction rénale ont été rapportées avec des doses intraveineuses élevées de clodronate. Un cas d’insuffisance rénale totale et de lésions hépatiques a été signalé après l’ingestion accidentelle de 20 000 mg (50 x 400 mg) de clodronate.

• Traitement

Le traitement du surdosage devrait être symptomatique. Une hydratation adéquate doit être assurée, et la fonction rénale, hépatique et le calcium sérique doivent être surveillés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: bisphosphonates, code ATC: M05BA02.

Les bisphosphonates sont des analogues structuraux du pyrophosphate inorganique mais résistants à la dégradation enzymatique et chimique. Les bisphosphonates partagent une forte affinité de liaison au calcium et sont donc sélectivement adsorbés sur les surfaces minérales de l’os. Au cours du processus de remodelage naturel de l’os, ils sont incorporés par des ostéoclastes de résorption osseuse et provoquent finalement une réduction de la dégradation osseuse. Deux groupes de bisphosphonates existent en fonction de leur chimie et de leurs modes d’action moléculaires distincts, les non-amino-bisphosphonates et les amino-bisphosphonates.

Le clodronate disodique est un non-amino-bisphosphonate. Il remplace un groupe phosphate fonctionnel conduisant à des analogues non hydrolysables de l’adénosine triphosphate (ATP) à l’intérieur des ostéoclastes. Ce processus réduit l’apport d’énergie pour l’ostéoclaste qui conduit à une activité réduite. Cela peut également initier l’apoptose des ostéoclastes. En revanche, les amino-bisphosphonates agissent par inhibition sélective de certaines enzymes pour la modification de la protéine post-traductionnelle. Cela provoque l’apoptose des cellules ostéoclastiques.

C’est principalement la partie de la dose adsorbée sur l’os qui est pharmacologiquement active. L’effet pharmacologique du clodronate disodique est de supprimer la résorption osseuse induite par les ostéoclastes, jugée par l’histologie osseuse et la diminution du calcium sérique, du calcium urinaire et de l’excrétion urinaire de l’hydroxyproline, sans affecter la minéralisation.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La biodisponibilité orale est de l’ordre de 2%.

Le clodronate disodique n’est pas métabolisé. Le volume de distribution est d’environ 0,3 L / kg. L’élimination du sérum est rapide, 75% de la dose est retrouvée inchangée dans l’urine dans les 24 heures.

La cinétique d’élimination correspond le mieux à un modèle à 3 compartiments. Les deux premiers compartiments ont des demi-vies relativement courtes. Le troisième compartiment est probablement le squelette. La demi-vie d’élimination est d’environ 12 à 13 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le clodronate disodique présente relativement peu de toxicité, soit par administration orale unique, soit après administration orale quotidienne pendant une période allant jusqu’à 6 mois. Chez le rat, une dose de 200 mg / kg / jour dans l’essai de toxicité chronique est à la limite de la tolérabilité. Chez les chiens, 40 mg / kg / jour sont chroniquement dans les limites tolérées.

Lors de l’administration quotidienne de 500 mg / kg pendant 6 semaines à des rats, des signes d’insuffisance rénale avec une augmentation nette de l’azote uréique du sang et une réaction initiale du parenchyme hépatique avec des élévations de SGOT, SGPT et AP sont survenus. Aucun changement hématologique significatif n’a été trouvé dans les investigations toxicologiques.

Les recherches sur les propriétés mutagènes n’ont montré aucune indication d’activité mutagène.

Les études de toxicologie de la reproduction n’ont fourni aucune indication sur les troubles péri- et post-natals, les dommages tératogènes ou les troubles de la fertilité.

On ne sait pas si le clodronate disodique passe dans le lait maternel ou dans le placenta.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Tablet Core

Talc

Amidon de maïs

Cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Glycolate d’amidon sodique

Manteau de film

Hypromellose

Dispersion de polyacrylate 30%

Macrogol 10000

Lactose monohydraté

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Polysorbate 80

Citrate de sodium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

5 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC / aluminium contenant 10 ou 60 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

RIEMSER Pharma GmbH

An der Wiek 7

17493 Greifswald – Insel Riems

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 42336/0002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation:

1er juillet 1999

Date du dernier renouvellement:

11 novembre 2003

10. Date de révision du texte

22/12/2016

11 Catégorie juridique

POM

Loron est une marque déposée